Verfahren zur Herstellung neuer 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano [4', 3': 4,5ithieno [2,3-dipyrimidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Halogenatome, wie Bromatome, insbesondere Fluor- oder vor allem Chloratome, oder Trifluoromethylgruppen bedeuten, n für 3 oder vor allem für 2 steht, Rs für Wasserstoff, Athyl oder vor allem Methyl, R4 für Athyl oder vor allem Methyl steht und Rs und Rs für Wasserstoffatome oder Niederalkylreste stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls C-methylierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-,
Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(p-Hydroxyäthyl)- piperazinorest bilden, und ihrer Salze.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- oder Isobutylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 4 X 100 bis 500 mg/kg (verabreicht an vier aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt.
Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z. B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria (zur Therapie oder Prophylaxe) Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z. B. im Tierversuch, z. B. an Hamstem gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Bezüglich ihrer Wirkung gegen Malaria, insbesondere gegen resistente Stämme von Plasmodien, sind die cis-Verbindungen den trans-Verbindungen überlegen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 für Trifluoromethylgruppen, Bromatome oder vorzugsweise Fluoratome oder vor allem Chloratome stehen, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben oder insbesondere der Rest
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<tb> <SEP> R5
<tb> -N <SEP> für
<tb> <SEP> Re
<tb> die Amino-, Methylamino-, 22ithylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, Thiomorpholino-, N'-Methylpiperazino- oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)-pipera- zinogruppe steht und R7 für den y-Dimethylaminopropyl-, ss-Diäthylaminoäthyl- oder vor allem ss-Dimethylaminoäthylrest steht,
insbesondere die entsprechenden cis-Verbindungen.
Besonders zu erwähnen wegen ihrer Wirkung gegen Malaria sind die Verbindungen der Formel
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worin Ri und R die angegebenen Bedeutungen haben oder insbesondere für Fluor- und/oder vor allem für Chloratome stehen und Rs für die Amin, Methylamino-, Athylamino-, Dimethylamino-, diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, Thiomorpholino-, N'-Methylpiperazino- oder N'-(fl-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe steht, vor allem die entsprechenden cis-Verbindungen und ganz speziell das 2-Dimethylamino-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':
:4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin, welches beispielsweise in Form seines Dihydrochlorids an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg eine deutliche Antimalariawirkung aufweist, und vor allem das cis-(2-Methylamino)-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranot4',3':4,5] thieno[2,3d]pyrimidin, welches beispielsweise an Albino Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 30 mgtkg eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri, R2, Rs, R4 und n die angegebenen Bedeutungen haben und X einen austauschbaren Rest bedeutet, X durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, gegen die Gruppe der Formel
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austauscht.
Ein austauschbarer Rest ist z. B. eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe.
Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht.
Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z. B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen. Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen. Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonylgruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Amin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Berustein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, B enzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, i Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Isomerengemisches, reinen Isomeren, optischen Antipoden oder eines Salzes davon vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Insbesondere können die Ausgangsstoffe durch z. B.
aus der Chinazolinchemie bekannte Umwandlungen aus Verbindungen der Formel
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erhalten werden.
Die als bevorzugte Ausgangs stoffe verwendeten Verbindungen der Formel
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worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder vor allem ein Chloratom bedeutet, können z. B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel
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umsetzt.
Die Umsetzung mit dem Amin erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie oben beschrieben.
Die 2,4-Dihalogenverbindungen können in üblicher Weise erhalten werden, indem man in den entsprechenden 2,4-Dihydroxyverbindungen die beiden Hydroxylgruppen gegen Halogenatome austauscht. Dieser Austausch erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Halogeniden des Schwefels oder Phosphors, besonders Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder entsprechenden Bromiden. Die Re aktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, erfolgen.
Die 2,4-Dihydroxyverbindungen können durch Umsetzen eines Thiopyranons der Formel
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mit einem N-(Cyanoacetyl)-urethan und Schwefel erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,75 g eines Gemisches von cis- und trans-2-Chlor 4-(p-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyri- midin werden mit 74 ml einer 2,7 n toluolischen Dimethylaminlösung und 100 ml absolutem Toluol während 15 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser.
Durch Umkristallisation aus viel absolutem Äthanol erhält man so ein Gemisch von cis- und trans-2-Dimethyl amino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlor- phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 198-2000.
11 g eines Gemisches von cis- und trans-2-Dimethyl amino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-5, 8-bis-(p-chlor- phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 60 ml n-äthanolischer Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Beifügen von 250 ml Isopropyläther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des cis-trans-Gemisches des 2-Dimethyl amino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6 , 8-bis-(p-chlor- phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidins kristallin aus. Es schmilzt unter Zersetzung bei 230".
Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von cis- und trans-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
67,4 g 2,6-Bis-(p-chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- thiopyran-4-on, 31,2 g N-(Cyano-acetyl)-urethan, 6,7 g pulverisierter Schwefel und 20 ml Morpholin werden in 300 ml absolutem Äthanol während 12 Stunden unter Stickstoff in einem Bad von 500 gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Atha- nol gewaschen. Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 2,4-Dihydroxy-6,8-bis-(p-chlor- phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidins vom F. 190-1930.
14 g eines Gemisches von cis- und trans-2,4-Dihy droxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyra- no-[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin und 7,4 g N,N-Dimethylanilin werden in 250 ml Phosphoroxychlorid während 20 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxachlorid im Vakuum ab, giesst den Rückstand in 1 1 Eiswasser und extrahiert sofort mit Methylenchlorid. Das sepa rierte Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und in einer Säule mit der 60fachen Menge Silicagel durch Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert.
Aus der eingedampften Methylen chloridlösung erhält man so als Rückstand ein Gemisch von cis- und trans-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin.
11,6 g dieses Rückstandes werden in 400 ml absolutem Toluol gelöst und mit 6,0 g ss-Dimethylamino äthylamin 3 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und bringt den Rückstand durch Aufkochen in 100 ml absolutem Äthanol zur Kristallisation. Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 2-Chlor-4-(ss-dimethyl- aminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro 8H-thiopyrano[4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidins in weissen Kristallen vom F. 197199 .
Beispiel 2
2,75 g trans-2-Chlor-4-(ss-dimethylamino-äthylami no)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 54 ml einer 1,85 n toluolischen Dimethylaminlösung und 200 ml absolutem Toluol während 15 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit absolutem Äthanol erhält man das trans-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylaminoäthylami no)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno [2,3-d] -pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 228-2300.
9,1 g trans-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano [4',3' :4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin werden in 100 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 7,5 ml einer 7 n äthanolischen Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Beifügen von 80 ml Isopropyl äther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des trans-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylamino-äthyl amino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano [4',3' :4,5]-thieno [2,3-d]pyrimidins kristallin aus.
Es schmilzt unter Zersetzung bei 230".
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-2-Chlor4-(ss-dimethylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphe nyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]-thieno- [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
Der gemäss Beispiel 1 erhaltene Rückstand von cisund trans-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5 ,6-di- hydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin wird in 100 ml eines Gemisches von Toluol:Petroläther 1:1 gelöst und auf eine Säule mit 1000 g Silicagel aufgezogen. Man eluiert mit einem Gemisch von Toluol: Petroläther 1:1 unter fortwährender Kontrolle der erhaltenen Fraktionen vermittels Dünnschichtchromatographie.
Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen im Vakuum erhält man so zuerst das trans-2,4 Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, welches aus Benzol umkristallisiert bei 206-208" schmilzt und hierauf das cis-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-di- hydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin vom F. 185-187" (umkristallisiert aus Benzol).
14,9 g trans-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6- dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin werden in 300 ml absolutem Toluol unter Erwärmen gelöst und mit 5,9 g ss-Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes in 150 ml absolutem Äthanol erhält man das trans-2 Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlor phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 207-2080.
Beispiel 3
2,75 g cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 44,5 ml einer 2,7 n toluolischenDimethylaminlösung und 200 ml absolutem Toluol während 15 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit 70 ml absolutem Äthanol erhält man das cis-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 223-2250.
8,6 g cis-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano [4',3':4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin werden in 100 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 7 ml einer 7 n äthanolischen Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Beifügen von 80 ml Isopropyl äther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des cis-2-(Dimethylamino)-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins kristallin aus. Es schmilzt unter Zersetzung bei 245".
Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2-Chlor 4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno [2,3-d] - pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
14,9 g cis-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6- dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 300 ml absolutem Toluol unter Erwärmen gelöst und mit 5,9 g p-Dimethylaminoäthylamin 3 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser.
Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes in 150 ml absolutem Äthanol erhält man das cis-2-Chlor 4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 221222 .
Beispiel 4
2,75 g cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylammo)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-dlpyrimidin werden mit 8,5 g Piperidin und 200 ml absolutem Toluol während 15 Stunden im Ölbad von 120O erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des erhaltenen Produktes mit absolutem Äthanol erhält man so das cis-2 Piperidino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 255-256".
Beispiel 5
1,4 g cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(ss-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 4,4 g Morpholin und 100 ml absolutem Toluol während 15 Stunden in Ölbad von 120 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch anschliessendes Auskochen mit absolutem Äthanol erhält man so das cis-2-Morpholino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlor phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 231-2320.
8,8 g cis-2-Morpholino-4-(p-dimethylaminoäthyl- amino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 60 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 50 ml n-äthanolischer Salzsäure in Lösung gebracht.
Nach Zufügen von 80 ml Petroläther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des cis-2-Morpholino-4 (ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidins kristallin aus. Es schmilzt unter Zersetzung bei 225".
Beispiel 6
2,75 g cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 72 ml einer 2,1 n toluolischen Methylaminlösung und 150 ml absolutem Toluol während 20 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des erhaltenen Produktes mit absolutem Äthanol erhält man das cis-2-(Methyl amino)-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p- chlorphenyl)-5 ,6-dihydro-8H-thiopyrano [4', 3': 4,5] - thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI9.2
in Kristallen vom F. 245-2470.
Beispiel 7
5,5 g trans-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 150 ml einer 0,3 Mol Methylamin enthaltenden toluolischen Lösung und 150 ml Toluol während 20 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt und die Toluollösung getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird mit 100 ml absolutem Äthanol ausgekocht und der unlösliche Anteil abgenutscht.
Man erhält so das trans-2-(Methylamino)-4-(p-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.1
in weissen Kristallen vom F. 216218O.
Beispiel 8
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben kann man durch Umsetzen von 2-Chlor-4 (ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin mit Diäthylamin, Piperidin, Morpholin bzw.
Ammoniak die folgenden Verbindungen erhalten: a) cis- oder trans-2-Diäthylamino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro 8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, b) trans-2-Piperidino-4-(ss-dimethylaminoäthyl amino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, c) trans-2-Morpholino-4-(ss-dimethylaminoäthyl amino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, bzw.
d) cis- oder trans-2-Amino-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin.
Beispiel 9
2,7 g trans-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 40 ml einer 3,8 n toluolischen Methylaminlösung und 150 ml absolutem Toluol während 20 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit 50 ml absolutem Äthanol erhält man das trans-2 Methylamino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.2
in reinen Kristallen vom F. 223-2250.
6,2 g trans-2-Methylamino-4-(ss-dimethylamino äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]-pyrimidin werden in 50 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 4,3 ml einer 7 n äthanolischen Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Beifügen von 150 ml Isopropyl äther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des trans-2-Methylamino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) 6, 8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins kristallin aus. Es schmilzt unter Zersetzung bei 250-253".
Das als Ausgangsprodukt verwendete trans-2-Chlor 4-(fl-dimethylaminoäthylamino)-6, 8 -bis-(p-fluorphenyl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5]thieno[2,3-d] - pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 100 g Natriumhydroxyd in 1,6 1 400/oigem Äthanol gibt man unter Rühren portionenweise ein Gemisch von 124 g p-Fluorbenzaldehyd und 29 g Aceton. Nach einstündigem Weiterrühren wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Umkristallisation aus Essigester erhält man das 1,5-Bis-(p-fluorphenyl)-1,4pentadien-3-on vom F. 155157O.
Durch eine Suspension von 79 g 1,5-Bis-(p-fluorphenyl)-1,4-pentadien-3-on und 80 g wasserfreiem Natriumacetat in 2 1 900/oigem Äthanol wird unter Sieden während 6 Stunden ein schwacher Schwefelwasserstoff Gasstrom durchgeleitet. Man fügt hierauf unter langsamem Abkühlen portionenweise 2 1 Wasser zu, wobei allmählich ein fester Niederschlag ausfällt, welcher nach sechsstündigem Weiterrühren bei Raumtemperatur abgenutscht und mit 500/oigem Äthanol ausgewaschen wird. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man das 2,6-Bis-(p-fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 124-126".
102 g Bis-(p-fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio pyran-3-on, 52,5 g N-(Cyanoacetyl)-urethan, 11,8 g pulverisierter Schwefel und 33 ml Morpholin werden in 660 ml absolutem Äthanol während 9 Stunden unter Stickstoff in einem Bad von 500 gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit itha- nol gewaschen. Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 2,4-Dihydroxy-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidins vom F. 200-203".
49,4 g eines Gemisches von cis- und trans-2,4-Di hydroxy-6,8 -bis-(p-fluorphenyl)-5, 6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin und 28 g N,N Dimethylanilin werden in 1 1 Phosphoroxychlorid während 20 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und löst den Rückstand in 1,5 1 Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Eiswasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst auf eine Säule mit der 60fachen Menge Silicagel aufgezogen und durch Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert.
Aus der eingedampften Methylenchlorid-Lösung erhält man so als Rückstand ein Gemisch von cis- und trans-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin.
18 g dieses Rückstandes werden in 200 ml eines Gemisches von Toluol-Petroläther 4:1 gelöst und auf eine Chromatographiesäule mit 2,3 kg Silicagel aufgezogen. Man eluiert mit einem Gemisch von Toluol Petroläther 4:1 unter fortwährender Kontrolle der erhaltenen Fraktionen vermittels Dünnschichtchromatographie. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man so zuerst das trans-2,4-Dichlor-6,8 bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3' :4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin, welches aus Benzol Petroläther umkristallisiert bei 175-176" schmilzt und hierauf das cis-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6- dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin vom F. 184-185" (umkristallisiert aus Isopropyläther).
4,65 g trnns-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6- dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 150 ml absolutem Toluol unter Erwärmen gelöst und mit 1,95 g ss-Dimethylaminoäthylamin 3 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit 30 ml absolutem Äthanol erhält man das trans-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)6, 8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1
in weissen Kristallen vom F. 212-2140.
Beispiel 10
4,0 g cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6 -dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 60 ml einer 3,8 n toluolischen Methylaminlösung und 250 ml absolutem Toluol während 20 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit 70 ml absolutem Äthanol erhält man das cis-2-Methylamino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino) -6,8 bis-(p-fluorphenyl)-5 ,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.1
in weissen Kristallen vom F. 226-228.
5,5 g cis-2-Methylamino-4-(ss-dimethylaminoäthyl amino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinwerden in 50 ml absolutem Äthanol heiss suspendiert und durch Zugabe von 3,9 ml einer 7 n äthanolischen Salzsäure in Lösung gebracht. Nach Beifügen von 150 ml Isopropyläther zur heissen Lösung fällt das Dihydrochlorid des cis-2 Methylamino-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5] - thieno[2,3-d]pyrimidins kristallin aus. Es schmilzt bei 212-2150 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendete cis-2-Chlor4-(ss-dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl) 5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3':4,5]thieno [2,3-d]- pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden.
7,3 g cis-2,4-Dichlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6- dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimldin werden in 200 ml absolutem Toluol unter Erwärmen gelöst und mit 3,1 g ss-Dimethylaminoäthylamin während 3 Stunden im Ölbad von 120 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Auskochen des so erhaltenen Produktes mit 50 ml absolutem Äthanol erhält man das cis-2-Chlor-4-(ss-dimethylaminoäthyl amino)-6 , 8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.2
in weissen Kristallen vom F. 205-2060.