Verfahren zur Herstellung eines Benzylaminoguanidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzylaminoguanidins der Formel I. Mit umfasst sind dabei auch dessen tautomere Formen der Formeln It' und It".
Erfindungsgemäss gelangt man zur Verbindung der Formel I, indem man 2,6-Dimethylbenzaldehyd mit 1-Amino-3hydroxyguanidin in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen zur Reaktion bringt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise ein Säureadditionssalz des 1-Amino-3- hydroxyguanidins, beispielsweise das Hydrochlorid, eingesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Tempe raturen zwischen etwa 20 und 70" C, vorzugsweise 25 und 45" C, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Säure- additionssalzen des 1 -Amino-3 -hydroxyguanidins erhält man direkt die entsprechenden Salze der Verbindung der Formel I.
Das Reaktionsprodukt kann in bekannter Weise, sei es in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls lässt sich die freie Base in Säureadditionssalze überführen und umgekehrt, wobei man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C arbeitet.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 1-Amino-3 -hydroxyguanidin lässt sich herstellen durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Isothiosemicarbaziden der Formel
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worin R2 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Benzyl bedeutet, mit einem Säureadditionssalz des Hydroxylamins, vorzugsweise Hydroxylamin-Hydrochlo- rid, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 600 C, vorzugsweise 25 und 35"C, durchgeführt werden. Man verwendet vorzugsweise ein wässriges Lösungsmittel, wie Wasser allein oder im Gemisch mit einem Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol.
Als Base kann man ein Alkalioder Erdalkalihydroxid verwenden, und diese wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt.
Die Verbindung der Formel list ein wertvolles Pharmazeutikum, das insbesondere hypotensiv wirkt. Ferner zeigt diese Verbindung noch hypoglycaemische-antihyperglyca- emische Eigenschaften. Die erfindungsgemässe Verbindung eignet sich somit als Hypotensivum oder als hypoglycaemisches-antihyperglycaemisches Mittel. Die Verbindung kann kombiniert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oral oder parenteral verabreicht werden.
Bei Verwendung als Hypotensivum beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 0,1 und 40,0 mg. Bei Verwendung als hypoglycaemisches-antihyperglycaemisches Mittel liegt die tägliche Dosis zwischen etwa 4 und 25 mg.
Die Verbindung der Formel I kann in ähnlicher Weise auch in Form ihrer nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabfolgt werden. Diese Salze entsprechen in ihrer Wirksamkeit den freien Basen. Geeignet sind beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, bzw. Salze organischer Säure, wie die Succinate, Benzoate, p-Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate.
Die Verbindung der Formel I kann zu geeigneten Verabreichungsformen verarbeitet werden. Eine entsprechende Kapsel enthält beispielsweise 10 Gew.-Teile 1-(2,6-Dimethyl benzylidenamino)- 1 -hydroxyguanidin-Hydrochlorid, 2 Gew. Teile Tragacanth, 79,5 Gew.-Teile Lactose, 5 Gew.-Teile Maisstärke, 3 Gew.-Teile Talk und 0,5 Gew.-Teile Magnesiumstearat.
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Beispiel 1-( 2,6-Dimethylbenzylidenamino) -3 -hydroxyguanidin a) 1 -Amino-3 -hydroxyguanidin
Zu einer Suspension von 2,33 g S-Methylisothiosemicarbazid-Hydrojodid und 0,70 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 6 ml Wasser werden unter Rühren 5 ml 2N-Natriumhydroxid Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden weitergerührt und im Vakuum eingedampft, wobei man zur Titelverbindung gelangt.
b) 1-(2,6 -Dimethylbenzyliden amino)3 -hydroxyguanidin
Ein Drittel des oben erhaltenen Rückstandes wird in 16 ml Äthanol gelöst und diese Lösung mit 0,5 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Gemisch aus je 30 ml Wasser und je 30 ml Äther löst. Die wässrige Phase wird mit 2N-Natriumcarbonat Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und durch diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff im Überschuss geleitet. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid behandelt.
Nach Umkristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Äthanol und Äther (1:3) erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 190-192 C.