Verfahren zur Herstellung eines Benzylaminoguanidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Benzylaminoguanidins der Formel I. Mit umfasst sind dabei auch dessen tautomere Formen der Formeln It' und It".
Erfindungsgemäss gelangt man zur Verbindung der Formel I, indem man 2,6-Dimethylbenzaldehyd mit 1-Amino-3hydroxyguanidin in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen zur Reaktion bringt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise ein Säureadditionssalz des 1-Amino-3- hydroxyguanidins, beispielsweise das Hydrochlorid, eingesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Tempe raturen zwischen etwa 20 und 70" C, vorzugsweise 25 und 45" C, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Säure- additionssalzen des 1 -Amino-3 -hydroxyguanidins erhält man direkt die entsprechenden Salze der Verbindung der Formel I.
Das Reaktionsprodukt kann in bekannter Weise, sei es in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls lässt sich die freie Base in Säureadditionssalze überführen und umgekehrt, wobei man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C arbeitet.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 1-Amino-3 -hydroxyguanidin lässt sich herstellen durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Isothiosemicarbaziden der Formel
EMI1.1
worin R2 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Benzyl bedeutet, mit einem Säureadditionssalz des Hydroxylamins, vorzugsweise Hydroxylamin-Hydrochlo- rid, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 600 C, vorzugsweise 25 und 35"C, durchgeführt werden. Man verwendet vorzugsweise ein wässriges Lösungsmittel, wie Wasser allein oder im Gemisch mit einem Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol.
Als Base kann man ein Alkalioder Erdalkalihydroxid verwenden, und diese wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt.
Die Verbindung der Formel list ein wertvolles Pharmazeutikum, das insbesondere hypotensiv wirkt. Ferner zeigt diese Verbindung noch hypoglycaemische-antihyperglyca- emische Eigenschaften. Die erfindungsgemässe Verbindung eignet sich somit als Hypotensivum oder als hypoglycaemisches-antihyperglycaemisches Mittel. Die Verbindung kann kombiniert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oral oder parenteral verabreicht werden.
Bei Verwendung als Hypotensivum beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 0,1 und 40,0 mg. Bei Verwendung als hypoglycaemisches-antihyperglycaemisches Mittel liegt die tägliche Dosis zwischen etwa 4 und 25 mg.
Die Verbindung der Formel I kann in ähnlicher Weise auch in Form ihrer nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabfolgt werden. Diese Salze entsprechen in ihrer Wirksamkeit den freien Basen. Geeignet sind beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, bzw. Salze organischer Säure, wie die Succinate, Benzoate, p-Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate.
Die Verbindung der Formel I kann zu geeigneten Verabreichungsformen verarbeitet werden. Eine entsprechende Kapsel enthält beispielsweise 10 Gew.-Teile 1-(2,6-Dimethyl benzylidenamino)- 1 -hydroxyguanidin-Hydrochlorid, 2 Gew. Teile Tragacanth, 79,5 Gew.-Teile Lactose, 5 Gew.-Teile Maisstärke, 3 Gew.-Teile Talk und 0,5 Gew.-Teile Magnesiumstearat.
EMI1.2
EMI2.1
Beispiel 1-( 2,6-Dimethylbenzylidenamino) -3 -hydroxyguanidin a) 1 -Amino-3 -hydroxyguanidin
Zu einer Suspension von 2,33 g S-Methylisothiosemicarbazid-Hydrojodid und 0,70 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 6 ml Wasser werden unter Rühren 5 ml 2N-Natriumhydroxid Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden weitergerührt und im Vakuum eingedampft, wobei man zur Titelverbindung gelangt.
b) 1-(2,6 -Dimethylbenzyliden amino)3 -hydroxyguanidin
Ein Drittel des oben erhaltenen Rückstandes wird in 16 ml Äthanol gelöst und diese Lösung mit 0,5 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Gemisch aus je 30 ml Wasser und je 30 ml Äther löst. Die wässrige Phase wird mit 2N-Natriumcarbonat Lösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und durch diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff im Überschuss geleitet. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid behandelt.
Nach Umkristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Äthanol und Äther (1:3) erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 190-192 C.
Process for the preparation of a benzylaminoguanidine
The invention relates to a process for the preparation of the benzylaminoguanidine of the formula I. This also includes its tautomeric forms of the formulas It 'and It ".
According to the invention, the compound of the formula I is obtained by reacting 2,6-dimethylbenzaldehyde with 1-amino-3-hydroxyguanidine in an alkanol having 1-4 carbon atoms.
An acid addition salt of 1-amino-3-hydroxyguanidine, for example the hydrochloride, is preferably used to carry out the process according to the invention. Suitable solvents are, for example, methanol, ethanol or isopropanol. The reaction can be carried out at temperatures between about 20 and 70 "C, preferably 25 and 45" C. When using acid addition salts of 1-amino-3-hydroxyguanidine, the corresponding salts of the compound of formula I are obtained directly.
The reaction product can be isolated and purified in a known manner, be it in the form of the free base or as an acid addition salt. If appropriate, the free base can be converted into acid addition salts and vice versa, in which case temperatures between 0 and 50 ° C. are expediently carried out.
The 1-amino-3-hydroxyguanidine used as the starting compound in the above process can be prepared by reacting an acid addition salt of isothiosemicarbazides of the formula
EMI1.1
where R2 is alkyl with 1-4 carbon atoms, preferably methyl or benzyl, with an acid addition salt of hydroxylamine, preferably hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a base and an inert solvent. The reaction can be carried out at temperatures between about 20 and 600 ° C., preferably 25 and 35 ° C. An aqueous solvent, such as water, alone or in a mixture with an alkanol, such as ethanol or isopropanol, is preferably used.
An alkali metal or alkaline earth metal hydroxide can be used as the base, and this is preferably used in equimolar amounts.
The compound of the formula is a valuable pharmaceutical which, in particular, has a hypotensive effect. This compound also shows hypoglycaemic-antihyperglycaemic properties. The compound according to the invention is thus suitable as a hypotensive or as a hypoglycaemic-antihyperglycaemic agent. The compound can be administered orally or parenterally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
When used as a hypotensive, the daily dose is between about 0.1 and 40.0 mg. When used as a hypoglycaemic-antihyperglycaemic agent, the daily dose is between about 4 and 25 mg.
The compound of the formula I can also be administered in a similar manner in the form of its non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. These salts correspond in their effectiveness to the free bases. For example, salts of mineral acids, such as the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates or phosphates, or salts of organic acids, such as the succinates, benzoates, p-toluenesulfonates or benzenesulfonates, are suitable.
The compound of formula I can be processed into suitable administration forms. A corresponding capsule contains, for example, 10 parts by weight of 1- (2,6-dimethylbenzylideneamino) -1-hydroxyguanidine hydrochloride, 2 parts by weight of tragacanth, 79.5 parts by weight of lactose, 5 parts by weight of corn starch, 3 Part by weight of talc and 0.5 part by weight of magnesium stearate.
EMI1.2
EMI2.1
Example 1- (2,6-Dimethylbenzylideneamino) -3-hydroxyguanidine a) 1-Amino-3-hydroxyguanidine
To a suspension of 2.33 g of S-methylisothiosemicarbazide hydroiodide and 0.70 g of hydroxylamine hydrochloride in 6 ml of water, 5 ml of 2N sodium hydroxide solution are added with stirring. The mixture is stirred for a further 48 hours and evaporated in vacuo to give the title compound.
b) 1- (2,6-dimethylbenzylidene amino) 3 -hydroxyguanidine
One third of the residue obtained above is dissolved in 16 ml of ethanol and 0.5 g of 2,6-dimethylbenzaldehyde is added to this solution. The mixture is stirred for 48 hours and evaporated in vacuo, whereupon the residue is dissolved in a mixture of 30 ml of water and 30 ml of ether. The aqueous phase is made alkaline with 2N sodium carbonate solution and extracted with ether. The ether phase is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in ether, and excess dry hydrogen chloride is passed through this solution. The mixture is evaporated in vacuo and the residue treated with methylene chloride.
After recrystallization of the crude product thus obtained from ethanol and ether (1: 3), the hydrochloride of the title compound is obtained with a melting point of 190-192 C.