Verfahren zur Herstellung von Bicyclo (n. 1.0) alkyl-hamstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bicyclo[n. 1.0]alkyl-harnstoffe, die als Wirkstoffe zur Bekämpfung von Unkräutern und Ungräsern Verwendung finden können.
Die neuen Bicyclo[n.l.O]alkyl-harnstoffe entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest,
R2 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen durch Cyano, Halogen, Alkoxy oder Alkylthio substituierten niederen Alkyl-Rest, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3 bis 6-ringgliedrigen heterocyclischen Rest, der noch weitere Heteroatome enthalten kann, und n entspricht einer Zahl von 3 bis 6.
In der allgemeinen Formel I sind unter niederen Alkylresten R1 und R2 geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Isobutyl. Im Falle von R2 kann ein solcher niederer Alkylrest unter anderem ein- oder mehrfach durch Halogen, nämlich Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod, oder durch Alkoxy und Alkylthio unter Bildung eines Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkyl-Restes substituiert sein. Unter R2 sind neben niederen Alkylresten, wie sie im vorangehenden aufgeführt wurden, weiter niedere Alkenyl- und Alkinyl-Reste, z.B. der Allyl-, Methallyl-, ein Propenyl-Rest, der Propinyl- oder Alkylpropinyl-Rest, sowie niedere vorzugsweise monocyclische Cycloalkyl-Reste, zu verstehen.
Folgende Cycloalkyl-Reste kommen beispielsweise in Betracht: Cyclopropyl, l-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Ein von R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildeter 3 bis 6-ringgliedriger heterocyclischer Rest ist vorzugsweise gesättigt und kann noch weitere Heteroatome, wie ein weiteres Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom, und/oder ein Schwefelatom aufweisen; beispielsweise sind die Reste folgender Heterocyclen in Betracht zu ziehen: Aziridin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin.
Die neuen Bicyclo[n.l.O]alkyl-harnstoffe der Formel I werden gemäss vorliegender Erfindung hergestellt, indem man ein Bicyclo[n. i.O]alkylamin der Formel II:
EMI1.2
mit einem Isocyanat der Formel III
R2-NCO (III) beziehungsweise ein Isocyanat der Formel IV
EMI1.3
mit einem Amin der Formel V umsetzt
EMI1.4
wobei in den Formeln II bis V die Symbole R1, R2 und n die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Es ist ratsam, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen Base, z,B. eines tertiären Amins usw., oder einer anorganischen Base, z.B.
einem Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxid oder -oxid, oder einem Alkalicarbonat oder Hydrogencarbonat durchzuführen.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden üblicherweise in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. In Betracht kommen beispielsweise die folgenden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Chloroform, chlorierte Äthylene, N,N-dialkylierte Amide, wie Dialkylformamide. Äther und ätherartige Verbindungen, hochsiedene Ketone usw.
Von den durch Formel II dargestellten Bicyclo[n.1.0]- alkyl-aminen sind bisher das Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-amin, das Bicyclo[5.1.O]octyl-(8)-amin und das Bicyclo[6.i.O]no- nyl-(9)-amin nicht beschrieben worden. Ebenso sind die entsprechenden unter Formel VI fallenden Isocyanate - das Bicyclo[3.1.O]hexyl-(6)-isocyanat, das Bicyclo[S.1 .O]octyl- (8)-isocyanat und das Bicyclo[6.l.0]nonyl(9)-isocyanat nicht bekannt.
Diese als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen werden erhalten, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der entsprechenden Bicycloalkancarbonsäure nach Curtius, Lossen oder Hofmann abbaut. Von diesen Abbauverfahren ist dem Curtius-Abbau, bei dem das Azid der Bi cyclo[3 . 1.O]hexan-6-carbonsäure, der Bicyclo[5 . 1.O]octan- 8-carbonsäure und der Bicyclo[6.1.01nonan-9-carbonsäure thermisch zu dem entsprechenden Isocyanat zersetzt wird, der Vorzug zu geben. Das erhaltene Isocyanat wird dann entweder: a) mit einem Alkanol oder b) mit einer Säure erhitzt.
Im ersten Fall erhält man den dem verwendeten Alkanol entsprechenden Carbaminsäureester (Urethan), der sauer oder alkalisch zum Amin hydrolysiert werden kann. Für die zu bevorzugende alkalische Hydrolyse sind anorganische
Basen, zum Beispiel die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate besonders gut geeignet. Die saure Hydrolyse wird mit Halogenwasserstoffsäuren, halogenierten Essigsäu ren oder mit Gemischen solcher Säuren durchgeführt. Als
Lösungsmittel können Wasser, Alkanole und Alkanol-Was ser-Gemische verwendet werden. Im Fall b) erhält man das
Amin-Salz, das durch Neutralisation in die freie Base überge führt wird.
Die Azide der genannten Bicycloalkancarbonsäuren werden erhalten, indem man a) das Carbonsäurechlorid mit einem Alkaliazid umsetzt, b) einen niederen Alkylester mit Hydrazin und salpetriger Säure umsetzt oder c) die freie Säure mit Chlorameisensäure-niederalkyl-ester und Alkalimetallazid in Gegenwart eines tertiären Amins [J.Weinstock, J. org. Chem. 26, 3511(1961)] umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels durchgeführt. Das Azid wird direkt durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in das Isocyanat übergeführt.
Für den Abbau nach Lossen setzt man ein entsprechendes Bicycloalkancarbonsäurehalogenid mit Hydroxylamin, O-Acetyl- oder O-Benzoylhydroxylamin um und erhält das Isocyanat a) durch Erhitzen der Hydroxamsäure mit Säuren oder Säureanhydriden oder b) durch Erwärmen der O-acylierten Hydroxamsäurederivate. Die auf diesem Wege erhaltenen Isocyanate können, wie im vorangehenden beschrie ben wurde, zu den Aminen umgesetzt werden. Der Säure amid-Abbau nach Hofmann erfolgt, indem man das ent sprechende Bicycloalkancarbonsäureamid in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallalkanolates erhitzt. Für den Säureamid-Abbau können folgende Lösungsmittel verwendet werden: Wasser, Alkanole, insbesondere niedere Alkanole, sowie dem gegebenenfalls verwendeten Alkalimetallalkanolat entsprechende Alkanole.
Bei Verwendung von Alkanolen erhält man als Zwischenprodukt einen Carbaminsäureester, der wie im vorangehenden beschrieben, in das Amin übergeführt wird.
Die Bicycloalkylamine der Formel II und ihre Zwischenprodukte, die Bicycloalkylisocyanate der Formel VI, können in zwei isomeren Formen, als exo- und als endo-Isomeres vorliegen. Bei Verwendung der Amine und der Isocyanate als Pharmazeutika bzw. zur Herstellung von weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen sind einheitliche Produkte, d.h. Produkte, die nur aus dem einen oder anderen Isomeren bestehen, erforderlich. Von den aufgeführten Abbauverfahren ist dem Curtius-Verfahren der Vorzug zu geben, weil die für die Herstellung des Carbonsäureazids erforderlichen Zwischenprodukte die Herstellung einheitlicher Verbindungen ermöglichen. Die nach bekannten Verfahren erhaltenen Carbonsäureester [W.Krimse u. K.H.Pook Ber. 98, 4022 (1965), R.T.La Londe, M.A.Tobias. J. Am. Chem. Soc., 80, 4068 (1964) und S.Akiyoshi und T.Matsuda, J. Am.
Chem. Soc., 77, 2476 (1955)] bestehen in der Hauptsache aus exo-Isomeren mit einem geringen Anteil an endo-Isomeren. Diese Ester müssen entweder zu den freien Säuren hydrolysiert oder zum Hydrazid umgesetzt werden. In den beiden Fällen ermöglichen einfache Reinigungsoperationen, insbesondere die Umkristallisation, die als Hauptprodukt anfallenden exo-Isomeren von endo-Isomeren zu befreien.
Letztere finden sich weitgehend in den Mutterlaugen und können aus ihnen isoliert werden. Alle weiteren aus den exo-Isomeren erhaltenen Reaktionsprodukte stellen exo-Verbindungen dar.
Die neuen Harnstoffe der Formel I besitzen ausgezeichnete herbizide Eigenschaften. Da die herbizide Wirksamkeit sowohl den aus exo- als auch den aus endo-isomeren Aminen und Isocyanaten erhaltenen Harnstoffen eigen ist, werden vom Ausdruck Harnstoffe der Formel I exo-, endo- und das Gemisch der beiden isomeren Bicyclo[n.1.0]alkyl-harnstoffe umfasst. Sie können zur Bekämpfung mono- und dicotyler Unkräuter und Ungräser verwendet werden. In hohen Konzentrationen wirken die neuen Harnstoffe als Totalherbizide, in niederen als selektive Herbizide. Von diesen Wirkstoffen werden auch schwer bekämpfbare sowie tiefwurzelnde Unkrautarten, z.B. Leguminosen und Doldengewächse, erfasst.
Ihre Applikation kann mit gleich gutem Erfolg sowohl vor dem Auflaufen (preemergence) als auch nach dem Auflaufen (postemergence) der Pflanzen erfolgen. So können Ackerunkräuter, wie z.B. Hirsearten (Panicum sp.), Senf arten (Sinapis sp.), Gänsefussarten (Chenepodiaceaen), Ackerfuchsschwanz (Alopecurus sp.), Kamillearten (Matricaria sp.), vernichtet oder im Wachstum behindert werden, ohne dass bei Nutzpflanzen, wie Getreide usw., Schäden hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sind gegenüber Ge treide (Hafer diente als Versuchspflanze) tolerant. Erst bei Aufwandmengen von über 10 kg/ha zeigten sich schwere
Schäden, die von den im Handel befindlichen Harnstoff
Derivaten: N-Phenyl-N',N'-dimethylharnstoff (Fenuron) und N-3 ,4-Dichlor-phenyl-N' ,N'-dimethylharnstoff (Diuron) schon bei Aufwandmengen von 2 kg/ha und dar unter auftraten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstel lungsverfahren der neuen Harnstoffe der Formel I. Sofern nichts anderes vermerkt ist, sind Temperaturen in Celsius
Graden angegeben.
Beispiel 1
In eine Lösung von 240 g Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)..exo- isocyanat in 1000 ml absolutem Toluol leitet man bei 0-10" Dimethylamin ein, bis sich ein Überschuss des Gases nachweisen lässt.
Nach einer Stunde destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/ Benzol um. Man erhält 230 g farblosen N-Bicyclo[6.1.0T- nonyl-(9)-N'N'-dimethyl-harnstoff vom Smp. 136-138".
Das als Ausgangsmaterial verwendete Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-exo-isocyanat wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Mischung von 13 g 98 %igem Hydrazinhydrat und 2 ml Diocan tropft man bei etwa 100" unter Rühren 20 g Bicyclo[6.1 .0]nonan-9-carbonsäureäthylester (S . Akiyoshi u. T.Matsuda, J. Amer; Chem. Soc. 77, 2476 (1955)].
Nach beendeter Zugabe des Esters erhitzt man die Mischung noch 8 Stunden unter Rückfluss und kühlt ab. Man rührt den entstandenen Kristallbrei mit 100 ml Petroläther und saugt ab. Das Hydrazid wird mit Eiswasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Aus Hexan-Toluol umkristallisiert schmilzt das Bicyclo[6 .1 .0]nonan-9-carbon- säurehydrazid bei 176-177".
b) 32 g Bicyclo[6.1.0]nonan-9-carbonsäure-hydrazid werden bei -5 bis +5 in einer Mischung von 25 g konz. Salzsäure und 350 ml Wasser gelöst und zu einer Mischung von 100 ml Wasser, 28 g konz. Salzsäure und 250 ml Toluol unter starkem Rühren getropft. Gleichzeitig wird eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach 30 Minuten Nachrühren bei 0 trennt man die Schichten, extrahiert die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Toluol, wäscht die vereinigten Toluollösungen mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet bei 0 über Natriumsulfat. Die Lösung des Carbonsäureazids wird nun vorsichtig auf 70-80 erhitzt, bis die heftige Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. Man erhitzt die Lösung von 1/2 Std. unter Rückfluss und destilliert das Toluol ab. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Das Bicyclo[6.1 .0]nonyl-9-exo-isocyanat siedet bei 116-120"/13 mm.
In ähnlicher Weise werden, unter Verwendung entsprechender Bicyclo[n.1.0]alkyl-carbonsäurealkylester, folgende Isocyanate der Formel II hergestellt.
Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-exo-isocyanat Kp.19 66-69 Bicyclo[4.1.0]heptyl-(2)-exo-isocyanat Kp.14 83-85 Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-isocyanat Kp.12 92-95
Beispiel 2
In eine Lösung von 40 g Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-isocyanat in 200 ml Benzol leitet man unter Feuchtigkeitsausschluss und Eiskühlung Dimethylamin ein, bis die Lösung gesättigt ist, man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Der entstandene Kristallbrei wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 50 g N-Bicyclo[4.1.0]- heptyl-(7)-N',N'-dimethyl-harnstoff, der aus Benzol umkristallisiert, den Smp. 131-132" hat.
Beispiel 3
40 g Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin und 1 g Triäthylamin werden in 500 ml Benzol gelöst und bei 0-5" 18,5 g Methylisocyanat zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 25" gerührt, dann werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand ist kristallin. Der N-Bicyclo[5 .1 .0]octyl-(8)-N'-me- thylharnstoff hat aus Benzol/Hexan umkristallisiert den Smp. 108-110 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin wird wie folgt hergestellt:
17,5 g Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-isocyanat werden in 175 ml Benzol gelöst, mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis die CO2 Entwicklung abgeklungen ist. Man destilliert das Benzol im Vakuum ab und stellt den braunen Rückstand mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung stark alkalisch, worauf sich das freie Amin als braunes Öl abscheidet.
Das Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin wird im Vakuum destilliert und siedet bei 75-78"/15 mm als farbloses 01.
n20 = 1.4881
In ähnlicher Weise werden folgende Amine hergestellt: Bicyclo[3. 1 .0]hexyl-(6)-exo-amin Kp.36 56-570 Bicyclo[6 . 1.0]nonyl-(9)-exo-amin Kp.11 86-880
Entsprechend den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I hergestellt:
:
Tabelle I Verbindungen Schmelzpunkt N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N'-methyl-harnstoff 116-118 N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N',N'-dimethyl-harnstoff 124-126 N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N'-methyl-N'-methoxy-harnstoff 82-83 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N' -äthyl-harnstoff 41- N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-isopropyl-harnstoff 104-105 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-allyl-harnstoff 51-55 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-methoxy-N'-methyl-harnstoff 86-87 N-Bicyclo [4.1.0]heptyl-(7)-N',N'-diäthyl-harnstoff 109-110 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-methyl-N'-(1'-methylpropinyl)-harnstoff 130-131 N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-methoxy-N'-methyl-harnstoff 90-92 <RTI
ID=3.36> N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-allyl-harnstoff Öl N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N',N'-diäthyl-harnstoff 94- 95" N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-methyl-N'-(1'-methyl-propinyl)-harnstoff 111-113 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-methyl-harnstoff 102-104 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-äthyl-harnstoff 87-88 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N' -methoxy-N' -methyl-harnstoff 69- N-Bicyclo[6.1 .0]nonyl-(9)-N'-methyl-N'-(1' -methyl-propinyl)-harnstoff 98-100" N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-äthoxy-N'-methyl-harnstoff 67- 68"