Verfahren zur Herstellung von Bicyclo (n. 1.0) alkyl-hamstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Bicyclo[n. 1.0]alkyl-harnstoffe, die als Wirkstoffe zur Bekämpfung von Unkräutern und Ungräsern Verwendung finden können.
Die neuen Bicyclo[n.l.O]alkyl-harnstoffe entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest,
R2 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen durch Cyano, Halogen, Alkoxy oder Alkylthio substituierten niederen Alkyl-Rest, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3 bis 6-ringgliedrigen heterocyclischen Rest, der noch weitere Heteroatome enthalten kann, und n entspricht einer Zahl von 3 bis 6.
In der allgemeinen Formel I sind unter niederen Alkylresten R1 und R2 geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Isobutyl. Im Falle von R2 kann ein solcher niederer Alkylrest unter anderem ein- oder mehrfach durch Halogen, nämlich Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod, oder durch Alkoxy und Alkylthio unter Bildung eines Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkyl-Restes substituiert sein. Unter R2 sind neben niederen Alkylresten, wie sie im vorangehenden aufgeführt wurden, weiter niedere Alkenyl- und Alkinyl-Reste, z.B. der Allyl-, Methallyl-, ein Propenyl-Rest, der Propinyl- oder Alkylpropinyl-Rest, sowie niedere vorzugsweise monocyclische Cycloalkyl-Reste, zu verstehen.
Folgende Cycloalkyl-Reste kommen beispielsweise in Betracht: Cyclopropyl, l-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Ein von R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildeter 3 bis 6-ringgliedriger heterocyclischer Rest ist vorzugsweise gesättigt und kann noch weitere Heteroatome, wie ein weiteres Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom, und/oder ein Schwefelatom aufweisen; beispielsweise sind die Reste folgender Heterocyclen in Betracht zu ziehen: Aziridin, Piperazin, 4-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin.
Die neuen Bicyclo[n.l.O]alkyl-harnstoffe der Formel I werden gemäss vorliegender Erfindung hergestellt, indem man ein Bicyclo[n. i.O]alkylamin der Formel II:
EMI1.2
mit einem Isocyanat der Formel III
R2-NCO (III) beziehungsweise ein Isocyanat der Formel IV
EMI1.3
mit einem Amin der Formel V umsetzt
EMI1.4
wobei in den Formeln II bis V die Symbole R1, R2 und n die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Es ist ratsam, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen Base, z,B. eines tertiären Amins usw., oder einer anorganischen Base, z.B.
einem Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxid oder -oxid, oder einem Alkalicarbonat oder Hydrogencarbonat durchzuführen.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden üblicherweise in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. In Betracht kommen beispielsweise die folgenden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Chloroform, chlorierte Äthylene, N,N-dialkylierte Amide, wie Dialkylformamide. Äther und ätherartige Verbindungen, hochsiedene Ketone usw.
Von den durch Formel II dargestellten Bicyclo[n.1.0]- alkyl-aminen sind bisher das Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-amin, das Bicyclo[5.1.O]octyl-(8)-amin und das Bicyclo[6.i.O]no- nyl-(9)-amin nicht beschrieben worden. Ebenso sind die entsprechenden unter Formel VI fallenden Isocyanate - das Bicyclo[3.1.O]hexyl-(6)-isocyanat, das Bicyclo[S.1 .O]octyl- (8)-isocyanat und das Bicyclo[6.l.0]nonyl(9)-isocyanat nicht bekannt.
Diese als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen werden erhalten, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der entsprechenden Bicycloalkancarbonsäure nach Curtius, Lossen oder Hofmann abbaut. Von diesen Abbauverfahren ist dem Curtius-Abbau, bei dem das Azid der Bi cyclo[3 . 1.O]hexan-6-carbonsäure, der Bicyclo[5 . 1.O]octan- 8-carbonsäure und der Bicyclo[6.1.01nonan-9-carbonsäure thermisch zu dem entsprechenden Isocyanat zersetzt wird, der Vorzug zu geben. Das erhaltene Isocyanat wird dann entweder: a) mit einem Alkanol oder b) mit einer Säure erhitzt.
Im ersten Fall erhält man den dem verwendeten Alkanol entsprechenden Carbaminsäureester (Urethan), der sauer oder alkalisch zum Amin hydrolysiert werden kann. Für die zu bevorzugende alkalische Hydrolyse sind anorganische
Basen, zum Beispiel die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate besonders gut geeignet. Die saure Hydrolyse wird mit Halogenwasserstoffsäuren, halogenierten Essigsäu ren oder mit Gemischen solcher Säuren durchgeführt. Als
Lösungsmittel können Wasser, Alkanole und Alkanol-Was ser-Gemische verwendet werden. Im Fall b) erhält man das
Amin-Salz, das durch Neutralisation in die freie Base überge führt wird.
Die Azide der genannten Bicycloalkancarbonsäuren werden erhalten, indem man a) das Carbonsäurechlorid mit einem Alkaliazid umsetzt, b) einen niederen Alkylester mit Hydrazin und salpetriger Säure umsetzt oder c) die freie Säure mit Chlorameisensäure-niederalkyl-ester und Alkalimetallazid in Gegenwart eines tertiären Amins [J.Weinstock, J. org. Chem. 26, 3511(1961)] umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels durchgeführt. Das Azid wird direkt durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in das Isocyanat übergeführt.
Für den Abbau nach Lossen setzt man ein entsprechendes Bicycloalkancarbonsäurehalogenid mit Hydroxylamin, O-Acetyl- oder O-Benzoylhydroxylamin um und erhält das Isocyanat a) durch Erhitzen der Hydroxamsäure mit Säuren oder Säureanhydriden oder b) durch Erwärmen der O-acylierten Hydroxamsäurederivate. Die auf diesem Wege erhaltenen Isocyanate können, wie im vorangehenden beschrie ben wurde, zu den Aminen umgesetzt werden. Der Säure amid-Abbau nach Hofmann erfolgt, indem man das ent sprechende Bicycloalkancarbonsäureamid in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallalkanolates erhitzt. Für den Säureamid-Abbau können folgende Lösungsmittel verwendet werden: Wasser, Alkanole, insbesondere niedere Alkanole, sowie dem gegebenenfalls verwendeten Alkalimetallalkanolat entsprechende Alkanole.
Bei Verwendung von Alkanolen erhält man als Zwischenprodukt einen Carbaminsäureester, der wie im vorangehenden beschrieben, in das Amin übergeführt wird.
Die Bicycloalkylamine der Formel II und ihre Zwischenprodukte, die Bicycloalkylisocyanate der Formel VI, können in zwei isomeren Formen, als exo- und als endo-Isomeres vorliegen. Bei Verwendung der Amine und der Isocyanate als Pharmazeutika bzw. zur Herstellung von weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen sind einheitliche Produkte, d.h. Produkte, die nur aus dem einen oder anderen Isomeren bestehen, erforderlich. Von den aufgeführten Abbauverfahren ist dem Curtius-Verfahren der Vorzug zu geben, weil die für die Herstellung des Carbonsäureazids erforderlichen Zwischenprodukte die Herstellung einheitlicher Verbindungen ermöglichen. Die nach bekannten Verfahren erhaltenen Carbonsäureester [W.Krimse u. K.H.Pook Ber. 98, 4022 (1965), R.T.La Londe, M.A.Tobias. J. Am. Chem. Soc., 80, 4068 (1964) und S.Akiyoshi und T.Matsuda, J. Am.
Chem. Soc., 77, 2476 (1955)] bestehen in der Hauptsache aus exo-Isomeren mit einem geringen Anteil an endo-Isomeren. Diese Ester müssen entweder zu den freien Säuren hydrolysiert oder zum Hydrazid umgesetzt werden. In den beiden Fällen ermöglichen einfache Reinigungsoperationen, insbesondere die Umkristallisation, die als Hauptprodukt anfallenden exo-Isomeren von endo-Isomeren zu befreien.
Letztere finden sich weitgehend in den Mutterlaugen und können aus ihnen isoliert werden. Alle weiteren aus den exo-Isomeren erhaltenen Reaktionsprodukte stellen exo-Verbindungen dar.
Die neuen Harnstoffe der Formel I besitzen ausgezeichnete herbizide Eigenschaften. Da die herbizide Wirksamkeit sowohl den aus exo- als auch den aus endo-isomeren Aminen und Isocyanaten erhaltenen Harnstoffen eigen ist, werden vom Ausdruck Harnstoffe der Formel I exo-, endo- und das Gemisch der beiden isomeren Bicyclo[n.1.0]alkyl-harnstoffe umfasst. Sie können zur Bekämpfung mono- und dicotyler Unkräuter und Ungräser verwendet werden. In hohen Konzentrationen wirken die neuen Harnstoffe als Totalherbizide, in niederen als selektive Herbizide. Von diesen Wirkstoffen werden auch schwer bekämpfbare sowie tiefwurzelnde Unkrautarten, z.B. Leguminosen und Doldengewächse, erfasst.
Ihre Applikation kann mit gleich gutem Erfolg sowohl vor dem Auflaufen (preemergence) als auch nach dem Auflaufen (postemergence) der Pflanzen erfolgen. So können Ackerunkräuter, wie z.B. Hirsearten (Panicum sp.), Senf arten (Sinapis sp.), Gänsefussarten (Chenepodiaceaen), Ackerfuchsschwanz (Alopecurus sp.), Kamillearten (Matricaria sp.), vernichtet oder im Wachstum behindert werden, ohne dass bei Nutzpflanzen, wie Getreide usw., Schäden hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sind gegenüber Ge treide (Hafer diente als Versuchspflanze) tolerant. Erst bei Aufwandmengen von über 10 kg/ha zeigten sich schwere
Schäden, die von den im Handel befindlichen Harnstoff
Derivaten: N-Phenyl-N',N'-dimethylharnstoff (Fenuron) und N-3 ,4-Dichlor-phenyl-N' ,N'-dimethylharnstoff (Diuron) schon bei Aufwandmengen von 2 kg/ha und dar unter auftraten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstel lungsverfahren der neuen Harnstoffe der Formel I. Sofern nichts anderes vermerkt ist, sind Temperaturen in Celsius
Graden angegeben.
Beispiel 1
In eine Lösung von 240 g Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)..exo- isocyanat in 1000 ml absolutem Toluol leitet man bei 0-10" Dimethylamin ein, bis sich ein Überschuss des Gases nachweisen lässt.
Nach einer Stunde destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/ Benzol um. Man erhält 230 g farblosen N-Bicyclo[6.1.0T- nonyl-(9)-N'N'-dimethyl-harnstoff vom Smp. 136-138".
Das als Ausgangsmaterial verwendete Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-exo-isocyanat wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Mischung von 13 g 98 %igem Hydrazinhydrat und 2 ml Diocan tropft man bei etwa 100" unter Rühren 20 g Bicyclo[6.1 .0]nonan-9-carbonsäureäthylester (S . Akiyoshi u. T.Matsuda, J. Amer; Chem. Soc. 77, 2476 (1955)].
Nach beendeter Zugabe des Esters erhitzt man die Mischung noch 8 Stunden unter Rückfluss und kühlt ab. Man rührt den entstandenen Kristallbrei mit 100 ml Petroläther und saugt ab. Das Hydrazid wird mit Eiswasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Aus Hexan-Toluol umkristallisiert schmilzt das Bicyclo[6 .1 .0]nonan-9-carbon- säurehydrazid bei 176-177".
b) 32 g Bicyclo[6.1.0]nonan-9-carbonsäure-hydrazid werden bei -5 bis +5 in einer Mischung von 25 g konz. Salzsäure und 350 ml Wasser gelöst und zu einer Mischung von 100 ml Wasser, 28 g konz. Salzsäure und 250 ml Toluol unter starkem Rühren getropft. Gleichzeitig wird eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach 30 Minuten Nachrühren bei 0 trennt man die Schichten, extrahiert die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Toluol, wäscht die vereinigten Toluollösungen mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet bei 0 über Natriumsulfat. Die Lösung des Carbonsäureazids wird nun vorsichtig auf 70-80 erhitzt, bis die heftige Stickstoffentwicklung abgeklungen ist. Man erhitzt die Lösung von 1/2 Std. unter Rückfluss und destilliert das Toluol ab. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Das Bicyclo[6.1 .0]nonyl-9-exo-isocyanat siedet bei 116-120"/13 mm.
In ähnlicher Weise werden, unter Verwendung entsprechender Bicyclo[n.1.0]alkyl-carbonsäurealkylester, folgende Isocyanate der Formel II hergestellt.
Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-exo-isocyanat Kp.19 66-69 Bicyclo[4.1.0]heptyl-(2)-exo-isocyanat Kp.14 83-85 Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-isocyanat Kp.12 92-95
Beispiel 2
In eine Lösung von 40 g Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-isocyanat in 200 ml Benzol leitet man unter Feuchtigkeitsausschluss und Eiskühlung Dimethylamin ein, bis die Lösung gesättigt ist, man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Der entstandene Kristallbrei wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 50 g N-Bicyclo[4.1.0]- heptyl-(7)-N',N'-dimethyl-harnstoff, der aus Benzol umkristallisiert, den Smp. 131-132" hat.
Beispiel 3
40 g Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin und 1 g Triäthylamin werden in 500 ml Benzol gelöst und bei 0-5" 18,5 g Methylisocyanat zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 25" gerührt, dann werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand ist kristallin. Der N-Bicyclo[5 .1 .0]octyl-(8)-N'-me- thylharnstoff hat aus Benzol/Hexan umkristallisiert den Smp. 108-110 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin wird wie folgt hergestellt:
17,5 g Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-isocyanat werden in 175 ml Benzol gelöst, mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis die CO2 Entwicklung abgeklungen ist. Man destilliert das Benzol im Vakuum ab und stellt den braunen Rückstand mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung stark alkalisch, worauf sich das freie Amin als braunes Öl abscheidet.
Das Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-exo-amin wird im Vakuum destilliert und siedet bei 75-78"/15 mm als farbloses 01.
n20 = 1.4881
In ähnlicher Weise werden folgende Amine hergestellt: Bicyclo[3. 1 .0]hexyl-(6)-exo-amin Kp.36 56-570 Bicyclo[6 . 1.0]nonyl-(9)-exo-amin Kp.11 86-880
Entsprechend den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I hergestellt:
:
Tabelle I Verbindungen Schmelzpunkt N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N'-methyl-harnstoff 116-118 N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N',N'-dimethyl-harnstoff 124-126 N-Bicyclo[3.1.0]hexyl-(6)-N'-methyl-N'-methoxy-harnstoff 82-83 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N' -äthyl-harnstoff 41- N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-isopropyl-harnstoff 104-105 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-allyl-harnstoff 51-55 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-methoxy-N'-methyl-harnstoff 86-87 N-Bicyclo [4.1.0]heptyl-(7)-N',N'-diäthyl-harnstoff 109-110 N-Bicyclo[4.1.0]heptyl-(7)-N'-methyl-N'-(1'-methylpropinyl)-harnstoff 130-131 N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-methoxy-N'-methyl-harnstoff 90-92 <RTI
ID=3.36> N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-allyl-harnstoff Öl N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N',N'-diäthyl-harnstoff 94- 95" N-Bicyclo[5.1.0]octyl-(8)-N'-methyl-N'-(1'-methyl-propinyl)-harnstoff 111-113 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-methyl-harnstoff 102-104 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-äthyl-harnstoff 87-88 N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N' -methoxy-N' -methyl-harnstoff 69- N-Bicyclo[6.1 .0]nonyl-(9)-N'-methyl-N'-(1' -methyl-propinyl)-harnstoff 98-100" N-Bicyclo[6.1.0]nonyl-(9)-N'-äthoxy-N'-methyl-harnstoff 67- 68"
Process for the production of bicyclo (n.1.0) alkyl urea
The present invention relates to a process for the preparation of new bicyclo [n. 1.0] alkyl ureas, which can be used as active ingredients for combating weeds and grass weeds.
The new bicyclo [n.l.O] alkyl ureas correspond to formula I:
EMI1.1
In this formula:
R1 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical,
R2 is a lower alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl radical, a lower alkyl radical substituted by cyano, halogen, alkoxy or alkylthio, or
R1 and R2 together with the nitrogen atom form a 3 to 6-membered heterocyclic radical which can also contain further heteroatoms, and n corresponds to a number from 3 to 6.
In general formula I, lower alkyl radicals R1 and R2 are to be understood as meaning straight-chain or branched radicals having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl. In the case of R2, such a lower alkyl radical can be substituted one or more times by halogen, namely fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, or by alkoxy and alkylthio to form an alkoxyalkyl or alkylthioalkyl radical. In addition to lower alkyl radicals as listed above, R2 also includes lower alkenyl and alkynyl radicals, e.g. the allyl, methallyl, a propenyl radical, the propynyl or alkylpropynyl radical, and also lower, preferably monocyclic, cycloalkyl radicals.
The following cycloalkyl radicals come into consideration, for example: cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl. A 3 to 6-membered heterocyclic radical formed by R1 and R2 together with the adjacent nitrogen atom is preferably saturated and can also have further heteroatoms, such as a further nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom; for example, the radicals of the following heterocycles are to be considered: aziridine, piperazine, 4-methylpiperazine, morpholine, pyrrolidine, piperidine.
The new bicyclo [n.l.O] alkyl ureas of the formula I are prepared according to the present invention by adding a bicyclo [n. OK] alkylamine of formula II:
EMI1.2
with an isocyanate of the formula III
R2-NCO (III) or an isocyanate of the formula IV
EMI1.3
with an amine of the formula V is reacted
EMI1.4
where in the formulas II to V the symbols R1, R2 and n have the meanings given under formula I.
It is advisable to carry out the reaction in the presence of an acid binding agent such as an organic base, e.g. a tertiary amine, etc., or an inorganic base, e.g.
an alkali or alkaline earth metal hydroxide or oxide, or an alkali carbonate or hydrogen carbonate.
The reactions according to the invention are usually carried out in the presence of solvents or diluents which are inert towards the reactants. The following can be considered, for example: aliphatic and aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylenes, chloroform, chlorinated ethylenes, N, N-dialkylated amides, such as dialkylformamides. Ether and ethereal compounds, high-boiling ketones, etc.
Of the bicyclo [n.1.0] -alkyl-amines represented by formula II, the bicyclo [3.1.0] hexyl- (6) -amine, the bicyclo [5.1.O] octyl- (8) -amine and the bicyclo are so far [6.iO] nyl- (9) -amine has not been described. Likewise, the corresponding isocyanates falling under formula VI - bicyclo [3.1.O] hexyl (6) isocyanate, bicyclo [S.1 .O] octyl (8) isocyanate and bicyclo [6.l.0 ] nonyl (9) isocyanate not known.
These compounds used as starting materials are obtained by breaking down a reactive functional derivative of the corresponding bicycloalkanecarboxylic acid according to Curtius, Lossen or Hofmann. One of these degradation processes is the Curtius degradation, in which the azide of the Bi cyclo [3. 1.O] hexane-6-carboxylic acid, the bicyclo [5. 1.O] octane-8-carboxylic acid and the bicyclo [6.1.01 nonane-9-carboxylic acid is thermally decomposed to the corresponding isocyanate, preference should be given. The isocyanate obtained is then heated either: a) with an alkanol or b) with an acid.
In the first case, the carbamic acid ester (urethane) corresponding to the alkanol used is obtained, which can be hydrolyzed to the amine under acidic or alkaline conditions. The preferred alkaline hydrolysis is inorganic
Bases, for example the alkali and alkaline earth metal hydroxides and carbonates, are particularly suitable. The acid hydrolysis is carried out with hydrohalic acids, halogenated acetic acids or with mixtures of such acids. When
Solvents, water, alkanols and alkanol-water mixtures can be used. In case b) this is obtained
Amine salt, which is converted into the free base by neutralization.
The azides of the bicycloalkanecarboxylic acids mentioned are obtained by a) reacting the carboxylic acid chloride with an alkali azide, b) reacting a lower alkyl ester with hydrazine and nitrous acid or c) the free acid with chloroformic acid lower alkyl ester and alkali metal azide in the presence of a tertiary amine [ J. Weinstock, J. org. Chem. 26, 3511 (1961)]. The reactions are preferably carried out in the presence of a solvent or diluent. The azide is converted to the isocyanate directly by heating in a solvent, preferably an aromatic hydrocarbon.
For degradation according to Lossen, a corresponding bicycloalkanecarboxylic acid halide is reacted with hydroxylamine, O-acetyl- or O-benzoylhydroxylamine and the isocyanate is obtained a) by heating the hydroxamic acid with acids or acid anhydrides or b) by heating the O-acylated hydroxamic acid derivatives. The isocyanates obtained in this way can, as was described above, be converted to the amines. The acid amide degradation according to Hofmann is carried out by heating the corresponding bicycloalkanecarboxamide in the presence of a bromine or chlorine-releasing agent and in the presence of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal alkoxide. The following solvents can be used for the acid amide degradation: water, alkanols, in particular lower alkanols, and alkanols corresponding to the alkali metal alkanolate that may be used.
When alkanols are used, the intermediate product obtained is a carbamic acid ester which, as described above, is converted into the amine.
The bicycloalkylamines of the formula II and their intermediates, the bicycloalkyl isocyanates of the formula VI, can exist in two isomeric forms, as the exo and endo isomer. When using the amines and isocyanates as pharmaceuticals or for the production of further active pharmaceutical ingredients, uniform products, i.e. Products that only consist of one or the other isomer are required. Of the degradation processes listed, preference is given to the Curtius process because the intermediate products required for the preparation of the carboxylic acid azide enable the preparation of uniform compounds. The carboxylic acid esters obtained by known processes [W.Krimse u. K.H. Pook Ber. 98, 4022 (1965), R.T. La Londe, M.A. Tobias. J. Am. Chem. Soc., 80, 4068 (1964) and S.Akiyoshi and T.Matsuda, J. Am.
Chem. Soc., 77, 2476 (1955)] consist mainly of exo isomers with a small proportion of endo isomers. These esters either have to be hydrolyzed to the free acids or converted to the hydrazide. In both cases, simple purification operations, in particular recrystallization, enable the exo isomers, which are the main product, to be freed from endo isomers.
The latter are largely found in the mother liquors and can be isolated from them. All other reaction products obtained from the exo isomers are exo compounds.
The new ureas of the formula I have excellent herbicidal properties. Since the herbicidal activity is inherent in both the ureas obtained from exo- and from endo-isomeric amines and isocyanates, the expression ureas of the formula I are exo-, endo- and the mixture of the two isomeric bicyclo [n.1.0] alkyl- includes ureas. They can be used to control monocotyledon and dicotyledon weeds and grass weeds. In high concentrations the new ureas act as total herbicides, in lower concentrations as selective herbicides. These active ingredients also include weed species that are difficult to control and deep-rooted, e.g. Legumes and umbelliferous plants, recorded.
They can be applied with equal success both before emergence (preemergence) and after emergence (postemergence) of the plants. Arable weeds such as Millet species (Panicum sp.), Mustard species (Sinapis sp.), Goosefoot species (Chenepodiaceaen), black foxtail (Alopecurus sp.), Chamomile species (Matricaria sp.), Are destroyed or their growth is not hindered in crops such as cereals, etc. , Damage caused.
The active ingredients according to the invention are tolerant to cereals (oats served as the test plant). Only at application rates of more than 10 kg / ha did it become severe
Damage caused by the commercially available urea
Derivatives: N-phenyl-N ', N'-dimethylurea (fenuron) and N-3, 4-dichlorophenyl-N', N'-dimethylurea (diuron) occurred at application rates of 2 kg / ha and below.
The following examples illustrate the manufacturing processes for the new ureas of formula I. Unless otherwise noted, temperatures are in Celsius
Degrees indicated.
example 1
Dimethylamine is introduced into a solution of 240 g of bicyclo [6.1.0] nonyl (9) ... exo isocyanate in 1000 ml of absolute toluene at 0-10 "until an excess of the gas can be detected.
After one hour, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from hexane / benzene. 230 g of colorless N-bicyclo [6.1.0T-nonyl- (9) -N'N'-dimethylurea with a melting point of 136-138 "are obtained.
The bicyclo [6.1.0] nonyl- (9) -exo-isocyanate used as starting material is prepared as follows: a) 20 g are added dropwise to a mixture of 13 g of 98% hydrazine hydrate and 2 ml of diocane at about 100 "with stirring Bicyclo [6.1.0] nonane-9-carboxylic acid ethyl ester (S. Akiyoshi and T. Matsuda, J. Amer; Chem. Soc. 77, 2476 (1955)].
After the ester has been added, the mixture is refluxed for a further 8 hours and then cooled. The resulting crystal slurry is stirred with 100 ml of petroleum ether and filtered off with suction. The hydrazide is washed neutral with ice water and dried in vacuo. Recrystallized from hexane-toluene, the bicyclo [6 .1 .0] nonane-9-carboxylic acid hydrazide melts at 176-177 ".
b) 32 g of bicyclo [6.1.0] nonane-9-carboxylic acid hydrazide are concentrated at -5 to +5 in a mixture of 25 g. Dissolved hydrochloric acid and 350 ml of water and added to a mixture of 100 ml of water, 28 g of conc. Hydrochloric acid and 250 ml of toluene were added dropwise with vigorous stirring. At the same time, a solution of 15 g of sodium nitrite in 50 ml of water is added dropwise. After stirring for 30 minutes at 0, the layers are separated, the aqueous phase is extracted again with 100 ml of toluene, the combined toluene solutions are washed with sodium bicarbonate solution and dried at 0 over sodium sulfate. The solution of the carboxylic acid azide is now carefully heated to 70-80 until the vigorous evolution of nitrogen has subsided. The solution is refluxed for 1/2 hour and the toluene is distilled off. The residue is fractionated in vacuo.
The bicyclo [6.1 .0] nonyl-9-exo-isocyanate boils at 116-120 "/ 13 mm.
In a similar manner, the following isocyanates of the formula II are prepared using corresponding alkyl bicyclo [n.1.0] alkyl carboxylates.
Bicyclo [3.1.0] hexyl- (6) -exo-isocyanate bp 19 66-69 Bicyclo [4.1.0] heptyl- (2) -exo-isocyanate bp 14 83-85 Bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -exo-isocyanate bp 12 92-95
Example 2
Dimethylamine is introduced into a solution of 40 g of bicyclo [4.1.0] heptyl (7) isocyanate in 200 ml of benzene, with exclusion of moisture and ice cooling, until the solution is saturated, and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature.
The resulting crystal slurry is filtered off with suction, washed with petroleum ether and dried. 50 g of N-bicyclo [4.1.0] -heptyl- (7) -N ', N'-dimethylurea, which is recrystallized from benzene and has a melting point of 131-132 ", are obtained.
Example 3
40 g of bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -exo-amine and 1 g of triethylamine are dissolved in 500 ml of benzene and 18.5 g of methyl isocyanate are added dropwise at 0-5 ". The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at 25" stirred, then all volatile constituents are removed in vacuo. The residue is crystalline. The N-bicyclo [5 .1 .0] octyl- (8) -N'-methylurea has the melting point 108-110 recrystallized from benzene / hexane.
The bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -exo-amine used as starting material is prepared as follows:
17.5 g of bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -exo-isocyanate are dissolved in 175 ml of benzene, 60 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated under reflux for 2 hours until the evolution of CO2 has subsided. The benzene is distilled off in vacuo and the brown residue is made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution, whereupon the free amine separates out as a brown oil.
The bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -exo-amine is distilled in vacuo and boils at 75-78 "/ 15 mm as colorless oil.
n20 = 1.4881
The following amines are prepared in a similar manner: Bicyclo [3. 1.0] hexyl- (6) -exo-amine bp 36 56-570 bicyclo [6. 1.0] nonyl- (9) -exo-amine bp 11 86-880
The following urea derivatives of general formula I were prepared in accordance with the above examples:
:
Table I Compounds Melting point N-bicyclo [3.1.0] hexyl- (6) -N'-methyl-urea 116-118 N-bicyclo [3.1.0] hexyl- (6) -N ', N'-dimethyl-urea 124-126 N-bicyclo [3.1.0] hexyl- (6) -N'-methyl-N'-methoxy-urea 82-83 N-bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N '-ethyl- urea 41- N-bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N'-isopropyl-urea 104-105 N-bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N'-allyl-urea 51-55 N -Bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N'-methoxy-N'-methyl-urea 86-87 N-bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N ', N'-diethyl-urea 109-110 N-bicyclo [4.1.0] heptyl- (7) -N'-methyl-N '- (1'-methylpropynyl) urea 130-131 N-bicyclo [5.1.0] octyl- (8) - N'-methoxy-N'-methyl-urea 90-92 <RTI
ID = 3.36> N-bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -N'-allyl-urea oil N-bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -N ', N'-diethyl urea 94- 95 "N-Bicyclo [5.1.0] octyl- (8) -N'-methyl-N '- (1'-methyl-propynyl) -urea 111-113 N-bicyclo [6.1.0] nonyl- (9) -N'-methyl-urea 102-104 N-bicyclo [6.1.0] nonyl- (9) -N'-ethyl-urea 87-88 N-bicyclo [6.1.0] nonyl- (9) -N '- methoxy-N'-methyl-urea 69-N-bicyclo [6.1 .0] nonyl- (9) -N'-methyl-N '- (1' -methyl-propynyl) -urea 98-100 "N-bicyclo [ 6.1.0] nonyl- (9) -N'-ethoxy-N'-methyl-urea 67- 68 "