CH521315A - Verfahren zur Herstellung von N-Dichloracetyl-B-(p-fluorphenyl)-alanin - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   N-Dichloracetyl-B-(p-fluorphenyl)-alanin   
Die Herstellung von ss-(p-Fluorphenyl)-alanin sowie des entsprechenden N-Acetylderivates ist bereits bekannt [vgl.



  z.B. J. of the Am. Chem. Soc. 72 (1960), Seite 1800].



   Es wurde gefunden, dass man N-Dichloracetyl-ss-(p-fluorphenyl)-alanin bzw. die Salze dieser Verbindung erhält, wenn man in Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest mit   1M    Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff, eine Carbalkoxygruppe oder die Nitrilgruppe bedeuten, vorhandene Ester- oder Nitrilgruppen verseift, falls die erhaltene Verbindung zwei Carboxygruppen aufweist, decarboxyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.



   Das Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Arzneimittel dar und zeichnet sich bei sehr geringer Toxizität insbesondere durch eine starke Hemmwirkung auf die Antikörperbildung gegenüber mikrobiellen Antigenen aus. Weiterhin kann das Verfahrenserzeugnis auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmazeutisch interessanten Verbindungen verwendet werden.



   Die Durchführung des Verfahrens erfolgt zweckmässig in der Weise, dass man   N-Dichloracetamino-p-fluorbenzylma-    lonester partiell verseift und anschliessend decarboxyliert.



  Den als Ausgangsstoff dienenden N-Dichloracetamino-pfluor-benzylmalonester erhält man vorteilhaft durch Kondensation von p-Fluor-benzylchlorid mit Dichloracetaminomalonester, der seinerseits nach der in Chem. Abstracts 49, Seite 185, angegebenen Vorschrift hergestellt werden kann.



   Die partielle Verseifung von N-Dichloracetamino-p-fluorbenzylmalonester wird zweckmässig im alkalischen Medium vorgenommen, da unter diesen Bedingungen der N-Dichloracetylrest nicht abgespalten wird. Man erhitzt die Reaktionskomponenten mehrere Stunden lang mit verdünnter Natronlauge, wobei die Estergruppen verseift werden, dann säuert man an und erwärmt die saure Lösung bis zur Beendigung der Kohlendioxyd-Entwicklung. Das Verfahrensprodukt wird aus dieser sauren Lösung direkt erhalten und in üblicher Weise aufgearbeitet.



   Schliesslich besteht eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung darin, dass man anstelle von ss-(p-Fluorphenyl)-alanin einen ss-(p-Fluorphenyl)alanin-ester mit niedrigmolekularen Alkoholen in der vorstehend beschriebenen Weise in sein N-Dichloracetylderivat überführt und dann anschliessend die Estergruppe in der oben angegebenen Weise hydrolysiert.



   Das N-Dichloracetyl-ss-(p-fluorphenyl)-alanin kann mit Hilfe von anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt werden. Als anorganische Basen eignen sich beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Die Salze der Verbindung mit diesen Basen sind leicht wasserlöslich und eignen sich deshalb bevorzugt für die parenterale Applikation.



   Das Verfahrensprodukt zeichnet sich bei sehr geringer Toxizität durch eine starke Hemmwirkung auf die Antikörperbildung gegenüber mikrobiellen Antigenen aus. Dieser Befund ist ausserordentlich überraschend, da eine entsprechende Wirkung, die vom 1-Phenylalanin von Ryan (Science 143, Seite 479   [1964j)    beschrieben ist, nicht reproduzierbar war.



  Eine solche Wirkung ist von einer Reihe von cytostatischen Substanzen bekannt, z.B. von 6-Mercaptopurin als Antimetaboliten und Stickstoffphosphoramid-Lost als alkylierende Substanz. Die beiden genannten Substanzen haben den Nachteil, dass sie wie alle Cytostatica eine nicht unerhebliche Gesamttoxizität besitzen.



   Die Hemmwirkung des Verfahrensproduktes auf die Antikörperbildung wurde im Vergleich zu 1-Phenylalanin wie folgt ermittelt:
Kaninchen erhielten als Antigen zur Immunisierung eine Suspension von Clostridium butyricum. 2 Tage vor der Antigengabe wurde mit der Applikation von 1-Phenylalanin (48 mg/kg) bzw.   N-Dichloracetyl-ss-p-fluorphenyl-alanin    (100 mg/kg bzw. 200 mg/kg) begonnen; diese wurde bis  zur Entnahme des Serums zur Antikörperbestimmung 14 Tage nach der Antigenapplikation fortgeführt.



   Die Prüfung von agglutinierenden Antikörpern hatte folgendes Ergebnis: Präparat Antikörper-Titer  (Serumverdünnung bei der noch eine
Agglutination auftrat) 1-Phenylalanin 1:1280   N-Dichloracetyl-ss-(p-fluorphenyl)-    alanin (100 mg/kg) 1:10 N-Dichloracetyl-ss -(p-fluorphenyl) alanin (200 mg/kg) 1:10 Kontrolle (physikal Kochsalzlösung) 1:1920
Dieser Versuch wurde mehrfach mit gleichem Ergebnis wiederholt.

 

   Beispiel
11,6 g   N-Dichloracetamido-p-fluor-phenylalaninäthyl-    ester (dargestellt durch Umsetzung von p-Fluorphenylalaninäthylester mit Dichloressigsäurechlorid) werden in Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2n   HC1    1 bis 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgezogen und der erhaltene Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Das erhaltene N-Dichloracetyl-ss-(p-fluorphenyl)alanin schmilzt bei   142-143" C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von N-Dichloracetyl-ss-(pfluorphenyl)-alanin der Formel I EMI2.1 und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II EMI2.2 worin R einen niedrigmolekularen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff, eine Carbalkoxygruppe oder die Nitrilgruppe, bedeuten, vorhandene Ester- oder Nitrilgruppen verseift und, falls die erhaltene Verbindung zwei Carboxygruppen aufweist, decarboxyliert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.