CH515246A - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von     3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen    der For  mel I,  
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    worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,     Alkyl    mit 1  bis 5     Kohlenstoffatomen    oder     Alkoxy    mit 1 bis 4     Koh-          lenstoffatomen        bedeutet,    n für 1 oder 2 steht,     R,

          Alkyl     mit 1 bis 5     Kohlenstoffatomen    bedeutet und     R2        Phenyl     oder substituiertes     Phenyl    der Formel     II     
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    bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom,     Alkyl    oder       Alkoxy    mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen    oder     Trifluorme-          thyl    steht und     Y,        Wasserstoff,    Fluor, Chlor, Brom, Al  kyl oder     Alkoxy    mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen    bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     1-Alkyl-2(11)-chinazolinone    der For  mel<B>111,</B>  
EMI0001.0028     
    worin R,     R,    und n obige Bedeutung besitzen, mit     Lithium-          phenylen    oder     Phenylmagnesiumhalogeniden    der For  mel IV,       R2Q    IV  worin     R2    obige Bedeutung hat und Q     Lithium    oder einen  Rest der Formel     -MgX    bedeutet, worin X für Chlor  oder Brom steht,

   in Gegenwart eines     inerten    organischen  Lösungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Ver  bindungen     hydrolysiert.     



  Das Verfahren wird     zweckmässigerweise    bei Tempe  raturen von -40  bis     -50 C,    vorzugsweise     -I-15     bis       -1-35 C,    insbesondere bei etwa Zimmertemperatur (20 C),  durchgeführt.

   Als     inertes    organisches Lösungsmittel ver  wendet man vorzugsweise einen organischen     acyclischen     oder     cyclischen    Äther, wie     Diäthyläther,        Dimethoxy-          äthan,        Tetrahydrofuran    und     Dioxan,    oder ein Gemisch  solcher Äther, wobei sich     cyclische    Äther, wie     Tetra-          hydrofuran,    insbesondere eignen.

   Das     Molverhältnis    von  Verbindungen der Formel IV zu dem     Chinazolinon    der  Formel     III    ist nicht besonders kritisch. Nach einer be  vorzugten Arbeitsweise verwendet man einen Überschuss  an     Magnesiumhalogenid    oder     Lithiumverbindung,    um so  ein Verhältnis von etwa 3 : 1 bis 30:1, insbesondere 5 : 1  bis 20: 1, herzustellen.     Lithiumverbindungen    der For  mel     IV    werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann bei  spielsweise zwischen 15 Minuten und 5 Stunden liegen.  Es ist zweckmässig, die Reaktion unter wasserfreien Be  dingungen und nachfolgender alkalischer Hydrolyse in an  sich bekannter Weise durchzuführen.

   Diese Hydrolyse  kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das  entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.  



  Das obige Verfahren ist besonders interessant, da man  hiernach sehr bequem Verbindungen der Formel I her  stellen kann, auch wenn die als Ausgangsprodukts ver  wendeten     Chinazolinone    der Formel     III    eine     Carbonyl-          funktion    aufweisen, mit der das     Arylmagnesiumhalogenid     oder die     Aryllithiumverbindung    der Formel IV unter die  sen Bedingungen gewöhnlich reagieren.      Die Ausgangsprodukte der     Formeln        III    und IV sind  entweder bekannt oder können nach bekannten Verfah  ren hergestellt werden.

   Die Verbindungen der Formel     III     lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Ver  bindungen der Formel V,  
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    worin R,     R1    und n obige Bedeutung haben, mit Harn  stoff bei erhöhter Temperatur. Diese Reaktion wird am  günstigsten bei Temperaturen zwischen 50  und 250 C,  vorzugsweise 100  und 200 C, durchgeführt. Es ist  zweckmässig, in Abwesenheit eines Lösungsmittels in       inerter    Atmosphäre,     z.B.    unter     Stickstoff,    zu arbeiten.  Die Umsetzung kann ferner erfolgen in einem     inerten    or  ganischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromati  schen Lösungsmittel, wie Benzol oder     Toluol.     



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der  Formel I zeichnen sich durch wertvolle     pharmakologische     Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindun  gen entzündungshemmende Wirkungen, was beispiels  weise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit     Car-          rageenen    induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich  als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.  



  Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindun  gen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg,  vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen  Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in     Retardform.     



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  können als     Arzneimittel    allein oder in entsprechenden  Arzneiformen für orale oder     parenterale    Verabreichung  verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arz  neiformen werden diese mit organischen oder anorgani  schen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verar  beitet.  



  Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet:  für Tabletten und Dragees:  Milchzucker, Stärke, Talk,     Stearinsäure    usw.  für Sirupe:  Rohrzucker-,     Invertzucker-,        Glucoselösungen        u.a.     für     Injektionspräparate:     Wasser, Alkohole,     Glycerin,    pflanzliche Öle und der  gleichen.  



  Zudem können diese Zubereitungen     geeeignete        Kon-          servierungs-,        Stabilisierungs-,    Netzmittel, Lösungsvermitt  ler, Süss- und     Farbstoffe,        Aromantien    usw. enthalten.  



  Falls R, Y oder     Yl    bei den Verbindungen der For  mel I     Alkyl    bzw.     Alkoxy    bedeutet, so sollte dieses vor  zugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2     Kohlenstoffatome    auf  weisen.  



  <I>Beispiel 1</I>       1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon     <I>a)</I>     1-Methy1-2(IH)-chinazolinon     Ein durch Zugabe von 15g     2-Methylaminobenzalde-          hyd    zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird unter  Rühren und     Stickstoff    15 Stunden lang auf 150 C erhitzt.  Das Reaktionsgemisch wird sodann in     Methylenchlorid     suspendiert und mit Wasser extrahiert.

   Nach Abdampfen  des     Methylenchlorids    im Vakuum löst man den Rück-    stand in wässriger Salzsäure,     filtriert    und fällt das ge  wünschte Produkt durch     langsame    Zugabe von     Natrium-          hydroxidlösung    aus.

   Der dabei erhaltene kristalline Nie  derschlag wird     abfiltriert    und getrocknet, wobei man das       1-Methyl-2(IH)-chinazolinon    in einer Form erhält, in der  es sich für die folgende Verfahrensstufe b) weiterverwen  den     lässt.    Das Produkt kann jedoch auch in 15% Chloro  form enthaltendem Methanol gelöst werden, worauf man  die Lösung mit     Chlorwasserstoff    sättigt und so durch  Filtration das     1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid     vom     Smp.    233-235 C erhält.  



  <I>b)</I>     I-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon     Eine Lösung von 1 g     1-Methyl-2(1H)-chinazolinon     in 200 ml wasserfreiem     Tetrahydrofuran    wird mit 5 ml  einer Lösung (2M) von     Phenyllithium    in     Benzol/Diäthyl-          äther    (70 : 30) versetzt. Die Temperatur wird eine Stunde  auf etwa 25-30 C gehalten, worauf man Wasser und     Me-          thylenchlorid    zugibt und die beiden erhaltenen Schichten  trennt.

   Die wässrige Schicht wird mit     Methylenchlorid     extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wer  den wiederholt mit     gesättigter        Natriumchloridlösung          extrahiert.    Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungs  mittels im Vakuum erhält man durch     Umkristallisieren     aus Methanol das     1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-          -chinazolinon    vom     Smp.    183-184 C.  



  <I>Beispiel 2</I>       1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-          -chinazolinon     Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 1) unter  Verwendung etwa     äquivalenter    Mengen     .erhält    man durch  Umsetzung von     1-Isopropyl-7-methyl-2(11).chinazolinon     mit     Phenyllithium    das     1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-          -dihydro-2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.    159-162 C.  



  <I>Beispiel 3</I>  Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1) oder 2)  und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in  entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbin  dungen:  a)     6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-          -chinazolinon    vom     Smp.        156-160 C.     



  b)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-          -chinazolinon    vom     Smp.    149-150 C.  



  c)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihy-          dro-2(IH)-chinazolinon    vom     Smp.    180-181 C.  



  d)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methylphenyl)-3,4-dihy-          dro-2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.    167-168 C.  



  e)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3,4-di-          hydro-2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.    164-166 C.  



  f)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-di-          hydro-2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.    207,5-208,5 C.  g)     3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon     vom     Smp.    145 C.  



  h)     6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-china-          azolinon,        Sdp.    130-140 C/20 mm     Hg.     



  i)     1-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-7-methyl-3,4-dihydro-          -2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.    160-164 C.  



  k)     1-Methyl-4-phenyl-71methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chin-          azolinon    vom     Smp.    157-160 C.  



  1)     1-Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-          -chinazolinon.     



  m)     1-Isopropyl-6-methoxy-4-m-trifluormethylphenyl-          -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon    vom     Smp.        148-          149 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phe- nyl-2(1H)-chinazolinonen der Formel I, EMI0003.0004 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, R,

   Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II EMI0003.0018 bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor- methyl steht und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Alkyl-2(1H)- -chinazolinone der Formel IM EMI0003.0030 worin R, R_ und n obige Bedeutung besitzen, mit Li- thiumphenylen oder Phenylmagnesiumhalogeniden der Formel IV, R2Q IV worin R.2 obige Bedeutung hat und Q Lithium oder einen Rest der Formel -MgX bedeutet, worin X für Chlor oder Brom steht,

   in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Verbin dungen hydrolysiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 15 und 35 C vornimmt und das Umsetzungsprodukt durch Zugabe von Wasser hy- drolysiert.