Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H) -chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen der For- mel 1,
EMI1.1
worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch falls n für 2 steht, lediglich einer der Substituenten R Halogen oder einen verzweigtkettigen Substituenten darstellt und sich ferner in Stellung 5 oder 8 des Ringes kein verzweigtkettiger Substituent R befindet, R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
EMI1.2
bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch Y und Y, in Stellung 2 oder 6 des Benzolringes Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylharnstoffe der Formel III,
EMI1.3
worin R, n und R3 obige Bedeutung haben, mit Benzaldehyden der Formel IV, R2-CHO IV worin R2 obige Bedeutung besitzt, bei erröhter Temperatur umsetzt.
Das Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 300 und 1200C, vorzugsweise 50 und 1000C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und wasserabspaltendem Mittel, wobei diese Säure ferner nicht mit den Verbindungen der Formel III und IV reagieren sollte. Als solche Säuren eignen sich beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure od. Methansulfonsäure. Die verwendete Säuremenge sollte zweckmässigerweise 1 Mol äquivalent, bezogen auf die Verbindungen der Formel III, nicht wesentlich überschreiten, wobei insbesondere Mengen zwischen 0,005 und 0,5 Moläquivalenten verwendet werden.
Besonders günstig ist es, das Verfahren unter wasserfreien oder nahezu wasserfreien Bedingungen durchzuführen und in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel verwendet, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 50 Stunden schwanken.
Das Verfahren dürfte über ein Zwischenprodukt der Formel A
EMI2.1
verlaufen, worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen. Versuche gemäss dem bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren zeigen jedoch, dass lediglich ein verhältnismässig kurzlebiges Zwischenprodukt der Formel A gebildet wird, so dass das Verfahren unter den bevorzugten Bedingungen direkt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in einer einzigen Verfahrensstufe verwendet werden kann, wobei man gute Ausbeuten erzielt.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren setzt man Verbindungen der Formel V,
EMI2.2
worin R, R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure um. Die Isocyansäure kann auch in situ nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man die Reaktion in saurem Medium durchführt und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet.
Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Zweckmässigerweise arbeitet man dabei bei Temperaturen zwischen 10 und 500C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure. Die Umsetzung kann dann unter Verwendung eines Überschusses an Essigsäure durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich ebenfalls durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Natronharnstoff herstellen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren wird dabei eine Verbindung der Formel VI,
EMI2.3
worin R und n obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert. Es sei ferner erwähnt, dass sich Verbindungen der Formel V, bei denen R1 eine verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet, deren Verzweigung sich an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, z.B. Verbindungen, bei denen R1 die Isopropylgruppe bedeutet, dadurch herstellen lassen, dass man Verbindungen der Formel VI direkt mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenen induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Falls R, Y oder Y1 bei den Verbindungen der Formel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispiel I l4sopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)- -chinazolinon a) N-lsopropyl-3-methylanilin al) Zu einer Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird in einer Portion 1 g m-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt. Das klare braune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl mit 50 ml Diäthyläther aufgeschlämmt. Ein sich bildender Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird solange wiederholt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das erhaltene Öl wird säulenchromatographisch aufgetrennt.
Die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene n-Isopropyl-3-methylanilin besitzt einen Sdp. von 1090C bei 51 mm Hg.
a2) Zu einer Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird in einer Por tion 1 g m-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt. Das klare braune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl mit 50 ml Petroläther (Sdp. 30-600C) aufgeschlämmt. Ein sich bildender Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird säurenchromatographisch aufgetrennt. Die mit 75 ml eluierte Fraktion wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene n-Isopropyl-3-methylanilin besitzt einen Sdp. von 1090C bei 51 mm Hg.
b) N-lsopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff bl) Zu einer Lösung von 4,5 g n-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml 95%igem Äthanol werden 4,1 g Nitroharnstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird zuerst 30 Minuten vorsichtig auf einem Dampfbad erwärmt, anschliessend 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ausfallende Niederschlag wird mit 200 ml kochendem Wasser behandelt und die erhaltene wässrige Phase bei 600C unter vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zweimal mit je 15 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-900C.
b2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin und 1,6 g pulvrigem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zur Beschleunigung des Vorganges von Zeit zu Zeit Chloroform zugesetzt wird. Der ausfallende halbfeste Niederschlag wird mit 150 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und der sich bildende feste Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwecks Lösung bei Raumtemperatur in ausreichend Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt zweimal mit je 15 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck einbe- dampft.
Nach Umkristallisieren des dabei erhaltenen weissen Niederschlages aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-910C.
c) 1 4sopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon
Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10 mg) p-Toluolsulphonsäure in 30 ml Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid- und dreimal mit 12 ml 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther oder Cyclohexan erhält man das 1 -Isopropyl-7-metryl-4-phenyl-3 ,4-dihydro-2- (1 H)-chinazolinon vom Smp. 160-160,1 CC.
Beispiel 2 6-Chlor-1-methyl-4-phe'zyl-3,4-dihydro-2(JH)- -chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
In einem mit einer 76 cm langen Fraktionierkolonne versehenen Kolben wird ein Gemisch aus 63,8 g p Chloranilin und 28,9 Trimethylorthoformiat hergestellt.
Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt, dann erhitzt, wobei man das entstandene Methanol aus dem Reaktionsge- fäss abdestilliert. Der Rückstand wird bei einem Druck von etwa 20 mm/Hg destilliert, wobei man das N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin bei einer Temperatur von etwa 130-1400C auffängt.
b) N-Methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 80 g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin und 200 ml 10%iger Salzsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 50oigem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Man trennt das dabei erhaltene Öl von der wässrigen Phase ab, welche dann mit festem Natriumcarbonat gesättigt und zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert wird. Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Öl vereinigt, worauf man das ganze trocknet und eindampft. Die Destillation des Rückstands bei einem Druck von 40 mm/Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Sdp. 143-1440C bei 40 mm/Hg.
c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-chnazo- linon
Eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N-(4-Chlorphenyl) -harnstoff, hergestellt gemäss Verfahrensstufe b) des Beispiels 1, 0,25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulphonsäure in 25 bis 30 ml Benzol wird 20 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das abge kühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petroläther (Siedepunkt 30-600C) behandelt, worauf man zur Auskristallisation der Substanz aus dem Lösungsmittelsystem etwa 10 ml Benzol zugibt und dabei das 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl- 3,4- dihydro-2(1H)-chinazoli- non vom Smp. 184-1870C erhält.
Beispiel 3
Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 2 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon vom Smp. 156-1600C.
b) l-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon vom Smp. 149-1 500C.
c) 1 -Isopropyl-6-methoxy-4-(4-methylphenyl)-3 ,4-dihy dro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 180-1810C.
d) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methylphenyl)-3,4-dihy dro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 167-1680C.
e) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3,4-di hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 164-1 660C.
f) 1 -Isopropyl- 6-methoxy-4- (2,6-dichlorphenyl)-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 207,5-208,50C.
g) 3 ,4-Dihydro- 1 -methyl-4-phenyl-2(1H) -chinazolinon vom Smp. 184-1850C.
h) 3,4-Dihydro- 1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1400C.
i) 1-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-7-methyl-3,4-dihydro- -2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160-1640C.
k) 1 -Methyl-4-phenyl-8-methyl-3 ,4-dihydro-2( 111)-china- zolinon vom Smp. 157-1600C.
1) 1 -Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydrn-2(1H) -chinazolinon.
m) 1 -Isopropyl-6-methoxy-4-m-trifluormethylphenyl-3,4- -dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 148- 1490C.