Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eine neuen Reihe Basischer Chemikalien und ihrer Säure additionssalze, die brauchbare Analgetika und mus kelentspannende Mittel sind, und insbesondere auf be stimmte substituierte 1-0-Arylthioäthyl-2-methyl-6,7-di methoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen de Formel:
EMI1.1
geschaffen, in welcher AR
EMI1.2
bedeutet, wobei W, X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Nitro, C1-Clo-Alkyl oder C-Clo-Alkoxy darstellen, sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon.
Die bevorzugt gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind diejenigen der Formel:
EMI1.3
in welcher X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und insbesondere die beiden Verbindungen (sowie ihre Salze) der Formel:
EMI1.4
in welcher X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, wobei es sich um ausserordentlich wirksame schmerzlindernde Mittel handelt.
Aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können die Säureadditionssalze durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit organischen und anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essig säure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Sulfaminsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder dgl. hergestellt werden.
Der vorstehend verwendete Ausdruck a C1-CXo-Al- kyl bzw. C1-C10-Alkoxy bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige, gesättigte, einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste bzw. Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-, sec.- und tert.-Butyl, Amyl, Decyl, oder dergl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
bzw. ein Metallsalz davon in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens dem Äquivalentanteil eines Methylierungsmittels umsetzt.
Wie nachstehend schematisch dargestellt, können die Ausgangsstoffe zu diesem Verfahren durch Umsetzung der geeigneten ss-Arylthiopropionsäure mit 3,4 Dimethoxyphenäthylamin unter Bildung des Amids, Cyclisieren des Amids, z.B. mit Phosphorylchlorid, zu dem 1 -substituierten Dihydroisochinolin, Reduktion des letzteren, z.B. mit einem Borhydrid, zu dem entsprechenden Tetrahydroisochinolin hergestellt werden, woran sich das erfindungsgemässe Methylieren an der 2-Stellung anschliesst:
EMI2.2
EMI3.1
Eine nachstehend als Beispiel angegebene Alternativ arbeitsweise folgt dem Schema:
:
EMI3.2
Auf diese Weise können die ss-Arylmercaptopropion- ausgangssäuren durch in der Literatur angegebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäss Krollpfeiffer et al., Ber. 58, 1654-1680 (1925) oder Stewart et al., J. Org. Chem. 14, 1111-1117 (1949) und die Alternativausgangsverbindungen, die ss-Arylthio- propionaldehyde, können gemäss Chemical Abstracts 59, 8635e (1963) hergestellt werden.
Die ss-Arylmercaptopropionsäuren können zur Acylierung von 3,4-Dimethoxyphenäthylamin in der üblichen Weise verwendet werden und das so hergestellte Amid wird z.B. mit Oxyden oder Chloriden von Phos phor cyclisiert und z.B. mit Alkalimetallaluminiumhydrid oder Borhydrid zu dem Tetrahydroisochinolin reduziert, wie dies nachstehend beispielsweise angegeben ist oder gemäss den Arbeitsweisen auf Seite 250 und 254 von Band IV, Richter R The Chemistry of Carbon Compounds Elsevier Publishing Co., Inc., New York, N.Y., 1947 und auf Seite 347-353 von Band IV, Elderfield, Heterocyclic Compounds, Wiley, New York, 1952, sowie der US-Patentschrift 2683146 und der britischen Patentschrift 926493.
Das Tetrahydroisochinolin kann in der 2-Stellung durch Arbeitsweisen methyliert werden, die zur Methylierung von aliphatischen sekundären Aminen, z.B.
mit Ameisensäure und Formaldehyd angewendet werden. Die Einführung der Methylgruppe kann auch gemäss solchen Arbeitsweisen durchgeführt werden, wie beispielsweise der Behandlung des Ausgangsmaterials, z.B. des 1,6,7-trisubstituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydroiso- chinolins, mit einem einmolaren Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters von Methanol. Ein reaktionsfähiger Ester von Methanol ist insbesondere ein Ester, der mit einer starken anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefelsäure oder dergleichen oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B.
Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy äthansulfon-, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen gebildet ist; reaktionsfähige Ester sind daher beispielsweise die Methylhalogenide z.B. -chlorid, -bromid oder -jodid, Dimethylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat oder dergleichen. Der reaktionsfähige Ester wird vorzugsweise mit dem Ausgangsmaterial in Form einer Metallverbindung, insbesondere einer Alkalimetallverbindung, z.B. einer Lithium-, Natrium oder ähnlichen Verbindung, umgesetzt; die letztere wird durch Behandlung mit einem geeigneten Reaktionsmittel, das eine derartige Verbindung bilden kann, beispielsweise mit einem Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid oder dergleichen oder irgendeinem anderen äquivalenten Reagens hergestellt.
Die Bildung der Metallverbindung sowie die Behandlung der letzteren mit dem reaktionsfähigen Ester wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls während des Kühlens oder bei einer erhöhten Temperatur und/ oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z.B. Stickstoff, durchgeführt.
Die Methylgruppe kann auch gemäss anderen Arbeitsweisen eingeführt werden, z.B. durch Behandlung des 1,6,7-trisubstituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin Ausgangsmaterials mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsgeagens, z.B. Ameisensäure, Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium oder dergleichen, oder irgendein anderes geeignetes Reduktionsreagens.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten ein asymetrisches Kohlenstoffatom und treten daher gewöhnlich als eine racemische oder optisch inaktive Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und sowohl diese Isomeren als auch die Mischungen hiervon werden erfindungsgemäss eingeschlossen. Die einzelnen Isomeren werden in reiner Form aus einer optisch inaktiven Mischung durch Auflösung (resolution) mit einer optisch aktiven Säure, z.B. Kampfersulfonsäure, Weinsäure, durch die bei ähnlichen Aminen, z.B. a-Phenäthylamin, Amphetamin, verwendete Arbeitsweise hergestellt.
Als ihr Hydrochloridsalz hat die bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung die Struktur
EMI4.1
und kann 1 -(p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2- methyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinhydrochlorid oder 1 - - (p - Chlorphenylmercapto) äthyl] -6,7- dimethoxy-2 methyl- 1,2,3 ,44etrahydroisochinolinhydrochlorid genannt werden. Diese Verbindung wurde auf die analgetische Wirksamkeit oder Aktivität durch den Phenylchinon Test von Sigmund et al., Proc. Soc. Expt' 1. Biol. and Med., 95, 729 (1957) untersucht, bei welchem ein Analgetikum die hervorgerufenen Zuckungen der Mäuse verringert.
Es wurde gefunden, dass bei Dosierungen von 150 und 50mg/kg p.o. in Mäusen, die 50 Minuten vor der Injektion des Phenyl-p-chinons gegeben werden, die Verringerung der hervorgerufenen Zuckungen am Ende der ersten Stunde 98 98 /o bzw. 72e/o für diese Verbindung betrug. Diese Verbindung erwies sich auch als ein starkes Analgetikum im Standardtest für Rattenschwanzschlagen (standard rat-tail flick test).
Wie unten im Detail noch auseinandergesetzt werden wird, lassen sich die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in sehr wirksamer Weise in ihre optischen Isomeren aufspalten durch Verwendung gewisser neuer optisch aktiver Säuren. Diese optisch aktiven Säuren haben die Formel:
EMI4.2
worin Rt Wasserstoff, Chlor, Brom oder Nitro und R Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellt, jedoch R1 und R2 nicht beide Wasserstoff bedeuten. Die vorzugsweise zu verwendenden Säuren dieser Art haben die Formeln:
EMI5.1
Die Amine, welche zur Veranschaulichung der Spaltung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in ihre optischen Isomeren verwendet werden, haben die Strukturen
EMI5.2
Das erstere davon ist ein kräftig wirkendes Analgetikum und Muskelentspannungsmittel.
Die optischen Isomeren des letzteren lassen sich sowohl in die optischen Isomeren des ersteren, sowie der anderen erfindungsgemäss herstellbaren Amine überführen, wie dies in den nachfolgenden Reaktionsschemen im Detail beschrieben ist:
EMI5.3
<tb> <SEP> CHO <SEP> 0
<tb> <SEP> 3 <SEP> < <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> CHCl
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 3 <SEP> - <SEP> OH3 <SEP> N1,CO
<tb> <SEP> + <SEP> - <SEP> 3
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> I.I <SEP> CII <SEP> 20H
<tb> IIa <SEP> ist <SEP> (+) <SEP> isomer
<tb> IIb <SEP> ist <SEP> (-) <SEP> isomer
<tb> <SEP> 01130 <SEP> 3 <SEP> 003s <SEP> 3r
<tb> <SEP> CII <SEP> 0
<tb> <SEP> III:
:
<tb> <SEP> IIIa <SEP> ist <SEP> (-) <SEP> isomer
<tb> <SEP> IIIb <SEP> ist <SEP> (+) <SEP> isomer
<tb> <SEP> C1M.SH
<tb> <SEP> > <SEP> C2H50H, <SEP> NaOH
<tb>
EMI6.1
IVa ist (-) isomer IVb ist (+) isomer Herstellung der Racemat-spaltenden Agentien.
(Q )-2'-Nitrotartranllsäure
44 g = 0,2 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäureanby- drid und 35g = 0,25 Mol 2-Mtroanilin wurden mit 300 ml Methylenchlorid zusammengebracht und am Rückfluss 3 1/2 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren versetzt, mit einer Lösung von 39 g Kaliumhydroxyd (76% Pillen = 0,6 Mol) in 400 ml Wasser. Das Gemenge wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurden die Schichten getrennt und die Methylenchlorid-Schicht extrahiert mit 100 ml zusätzlichem Wasser. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf dem Dampfbad erwärmt mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, heiss filtriert durch Diatomeenerde (@ Celite ) angesäuert mit 50ml konzentrierter Salzsäure und über Nacht auf 5o C gekühlt.
Hierauf wurden die Kristalle abfiltriert und mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen. Erhalten wurden 32 g gelbe Kristalle. Diese Substanz wurde in 300 ml heissem Wasser aufgenommen, behandelt mit 15 ml konzentrierter Salzsäure und abgekühlt. Abfiltrieren der Kristalle ergab 28 g entsprechend 52 0/o Ausbeute an 2'-Nitrotartranilinsäure. Eine Probe wurde zur Analyse aus n Propanol umkristallisiert. Smp. 196,0-198 C.
[a]D25 = +71,3 (c = 2,5, Äthanol), [a]D25 = +89,8 (c = 0,83, H2O).
Analyse (C10H10N2O7): ber.: C 44,45 0/o H 3,73% N 10,31 0/0 gef.: C 44,41 0/o H 3,79 0/0 N 10,31 0/0 (+)-2,4-Dichlortartranilinsäure 22 g = 0,1 Mol (+)-2,3-Diacetylbernsteinsäurenhydrid und 18 g = 0,11 Mol 2,4-Dichloranilin wurden in 150 ml Methylenchlorid 2 Stunden lang zusammengerührt. Eine Lösung von 21 g Kaliumhydroxyd (87 (87 /o Pillen = 0,32 Mol) in 200 ml Wasser wurde hinzugefügt und das zweiphasige System kräftig eine Stunde lang gerührt.
Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt mit 100 ml Wasser extrahiert und verworfen. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden auf dem Dampfbad erwärmt, filtriert, angesäuert mit 35 mol konzentrierter Salzsäure und zur Kristallisation abgekühlt. Abtrennung des kristallisierten Materials ergab 17 g, entsprechend 59% Ausbeute farbloser (+) - 2',4' - Dichlortartranilinsäure.
Mehrere Umkristallisationen aus Wasser ergaben eine Analysenprobe, Smp: 182,5-192,5 C, [a]D25 = + 100,70 (c = 1,6, 95 /o Äthanol).
Analyse (C10H9No5): ber.: C 40,84% H 3,08 0/o N 4,76 0/o gef.: C 40,84% H 3,21% N 4,57% Beispiel 1
EMI6.2
EMI7.1
ss-(p-Chlorthiophenoxy)propionsäurehomoveratrylamid (1)
Eine unter Rühren gehaltene Mischung von 129 g (0,59 Mol) B-p-Chlorthiophenoxypropionsäure' und 108 g (0,59 Mol) Homoverytrylamin in 1,5 Liter Toluol wurde unter Rückfluss 4,5 Tage erhitzt, wobei zur Entfernung von Wasser ein Dean-Stark-Falle verwendet wurde. Die Lösung wurde auf etwa 600 C ge kühlt, mit 500ml trockenem warmen @ Skellysolve B.
(gemischten niederen Alkanen) verdünnt und dann auf 50 C für die Kristallisation gekühlt. Die Sammlung der Kristalle ergab 178 g rohes Material. Ein kleiner Teil wurde aus Aceton-Wasser mit einigen Tropfen Essigsäure unter Bildung einer analytischen Probe, F = 82840 C, umkristallisiert.
Analyse (C10H20ClNO5S): ber.: C 60,07 0/o H 5,84 0/0 N 3,68 0/0 gef.: C 60,050/0 H 5,89 0/0 N 3,42% 1F. Krollpfeiffer, H. Schultze, E. Schlumbolim und E.
Sommermeyer, Ber. 58, 1654 (1925) I -(-ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7d imethoxy-3,4- dihydroisochinolin (II)
Eine unter Rühren gehaltene Lösung von 10 g (0,26 Mol) ss-p-Chlorthiophenoxypropionsäurehomoveratrylamid I und 25 ml Phosphorylchlorid in 50 ml Toluol wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Unter kontinuierlichem Rühren während 2 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 100ml Wasser wurden langsam zugegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumcarbonat basenbildend behandelt nud mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren zur Trockene ergaben die Äthylacetatextrakte 6,7 g eines rohen kristallinen Produkts. Zweimalige Umkristallisation aus Aceton ergab eine analytische Probe, F = 110-111 C.
Analyse (C10H20ClNO2S): ber.: C 63,05 0/o H 5,57 0/0 N 3,87 0/o gef.: C 63,30 0/o H 5,74 0/o N 3,60 0/o
1-(ss- -Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy
1,2,3,4-tetrahydrochinolin (III)
Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 9,0g (0,025 Mol) 1-(ss- -Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-di- methoxy-3,4-dibydroisochinolin II in 100 ml absolutem Äthanol, das in einem bei 60-650 C gehaltenen Wasserbad gehalten wurde, wurde langsam 1 gNatriumborhydrid zugegeben. Nach der Zugabe wurde weiter bei 60-650 C während 1,5 Stunden gerührt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde 6n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte.
Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 10 0/o-igem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildung eines rohen Öls, das sofort kristallisierte, zur Trockene eingedampft oder konzentriert. Das rohe Material wurde unter Bildung einer analytischen Probe, F = 79-800 C, aus Methanol umkristallisiert.
Analyse (C19H22ClNO2S): ber.: C 62,71% H 6,09 0/o N 3,85 0/o gef.: C 62,960/0 H 6,200/0 N 3,640/0
1-(-ss-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (III) (Alternativarbeitsweise unter Verwendung von LiAIH4)
Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 0,33 g (0,009 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wurden über einen Zeitraum von 0,5 Stunden 10 g (0,028 Mol) 1-(ss- -Chlorthiophenoxyäthyl)- 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin II, gelöst in 75 mol Tetrahydrofuran, zugegeben.
Die Suspension wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10ml gesättigtes Natriumisulfat wurden vorsichtig zur Zersetzung irgendwelchen überschüssigen Hydrids zugegeben; die Suspension wurde gerührt, bie sie vollständig weiss war.
Festes Natriumsulfat wurde zugegeben und die Feststoffe durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde unter Bildung von 10 g rohem kristallinem Material zur Trockene konzentriert. Eine einmalige Umkristallisation aus Isopropanol ergab 7,2 g des Produkts, F = 81.820 C.
Sein Infrarotspektrum war mit dem Natriumborhydridprodukt identisch.
1-8ss- -Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinAydrochlorid (1V)
Eine Lösung von 25 ml 88%-iger Ameisensäure, 7 ml 400/o-igem Formaldehyd und 8,5 g (0,023 Mol) 1 (ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin III wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. 6 mol konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben und die Lösung wurde unter Bildung des rohen Produkts zur Trockene konzentriert, das aus Methanol unter Bildung von 9,2g eines analytisch reinen Materials, F = 197.1990 C (Zersetzung), umkristallisiert wurde.
Analyse (C20H21CINO3S.
ber.: C 57,96 0/0 H 6,22 0/o N 3,38 0/0 gef.: C 57,88 0/o H 6,29 6,29 /o N 3,08 0/0 Beispiel 2
EMI8.1
1(ss- -Chlorthiophenoxyäthyl)6,7-dihydroxy-2methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinAydrobromid hydrat (V)
Eine Mischung von Pyridinhydrochlorid (20g Feuchtgewicht geschmolzen bei 190 C unter trockenem N2 vor der Verwendung) und 3,5g (0,0084 Mol)1-(p-p-Chlor- thiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl- -1,2,3,4-tetra- hydroisochinolinhydrochlorid IV wurde zusammen in einem bei 200-2200 C gehaltenen Ölbad 25 Minuten lang erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 5 g Natriumbromid behandelt.
Die Kristalle wurden gesammelt und unter Bildung von 3,5g eines rohen dunklen Materials mit Wasser gewaschen.
Mehrere Kristallisationen aus Methanol-Wasser mit etwas Bromwasserstoffsäure und eine Norit-Behandlung ergaben eine farblose analytische Probe, F = 100,0104,00 C.
Analyse (Cl8H20ClNOqS . HBr . H2O): ber.: C 48,17 /o H 5,160/0 N 3,120/0 H;O 4,02 gef.: C 48,25 /o H 5,120/0 N 2,920/0 H2OKr 4,38 Beispiel 3
EMI9.1
p-Thiophenoxypropionaldehyd (V/)2
7 ml (0,1) Mol) Acrolein mit einem Gehalt an 0,1 g auf -30 C gekühltem Kupfersäureacetathydrat wurden über einen Zeitabschnitt von 45 Minuten langsam mit 11,0g (0,1 Mol) Thiophenol behandelt, wobei die Tem2Ksenija Sirotanovic, Milka Bajlon-Rocen und Dragica
Galovic, Glasinic Hem. Drustva, Beograd 25/26 (8,9,
10), 509-18 (1960-61) aus C.A. 59, 8635e (1963).
peratur unterhalb 0O C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei 0OC eine Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10ml Toluol verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Toluols bei verringertem Druck und die Destillation des Rückstandes ergaben 9 g (54%) eines farblosen Öls, Kp = 0,7mm/Hg 94-99o C. Das Infrarotspektrum zeigt eine starke Absorption bei 5,81 , die dem Aldehydcarbonyl zugeschrieben werden kann, und zwei schwächere scharfe Bande bei 3,56 und 3,69 , die der Aldehyd-Kohlenstoff-Wasserstoff-Dehnungsvibration zugeschrieben werden können.
6,7-Dimethoxy-1-(ss-thiophenoxyäthyl)-1,2,3,4 tetrahydroisochinolinhydrochlorid (VII)
9,0g (0,054 Mol) p-Thiophenoxypropionaldehyd VI und 11,0g Homoveratrylamin (0,061 Mol) wurden zusammen in Isopropanol eingebracht und auf einem Wasserbad erhitzt. Das Isopropanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei ein blassgelbes Öl zuräck- blieb. Das Infrarotspektrum dieses Öls zeigt ein vollständiges Verschwinden der Absorption bei 5,81 in dem Aldehyd und das Auftreten einer neuen Bande bei 6,00 tt mit nur mittlerer Intensität.
Das vorstehend genannte Ö1 wurde mit 75 ml 24 /o- iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 1,5 Stunden auf einem Dampf bad erhitzt. Die dunkle Reaktionsmischung wurde mit Isopropanol verdünnt, mit Norit behandelt, filtriert und mit Methanol durchgewaschen und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in heissem 95 %-igem Äthanol aufgenommen und dann in Eis gekühlt. Die Kristalle wurden gesammelt und sorgfältig mit kaltem 95%-igem Äthanol gewsachen und getrocknet, wobei 4,6g (23%) farbloses Material erhalten wurden. Die Umkristallisation aus einer Kombination von Äthanol, Wasser und Aceton ergab eine analytische Probe, F = 214-2160 C.
Analyse (C19H25NO3S.HCl): ber. C 62,36% H 6,61% N 3,83% gef.: C 62,50 0/o H 6,79 0/o N 4,07 0/o
6,7-Dimethoxy-3-methyl-1-(ss-thiophenoxyäthyl)
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrojolid (VIII)
3,0 g (0,0082 Mol) 6,7-Dimethoxy-l-(p-thiophenoxy äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid VII wurde mit verdünntem Natriumcarbonat behandelt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildung der frein Base in Form eines Öl (1005 Ausbeute) zur Trockene kozentriert. Dieses Öl wurde mit 10 ml 88%-iger Amelsensäureund 3 ml 40%-igem Formaldehyd behandelt und 2,5 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung (reaction) wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser-Methanol aufgenommen und mit 3 g Kaliumjodid behandelt.
Die Kristalle wurden gesammelt und unter Bildung von 1,6 g /42%9 eines analytischen Materials, F = 44,0-144,5 C, aus 950/o-igem Äthanol umkristallisiert.
Analyse (C20H25NO2S . HI): ber.: C 50,95 /o H 5,560/o N 2,97 0/ü gef.: C 5l,30o/o 5l,180/o H 5,72 5,64o. N 2.97 /o Diese Verbindung ist ein starkes muskelentspannendes Mittel.
Beispiel 4
EMI10.1
EMI11.1
-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)mercaptopropionsäure- homoveratrylamid (IX)
Eine Lösung von 102g (0,47 Mol) p-(4,5-Dimethyl- 2-thiazolyl)mercaptopropionsäure und 85 g (0,47 Mol) Homoveratrylamin in 1 Liter Toluol wurde unter Rückfluss 96 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Es wurden 77 5 der theoritischen Menge Wasser erhalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter Bildung eines Öls konzentriert, das zur Kristallisation aus Aceton-Wasser gebracht wurde. Das Produkt wurde gesammelt und unter Bildung von 46 g (26 %) ss - (4,5 - Dimethyl - 2 - thiazolyl)-mercaptopropionsäurehomoveratrylamid getrocknet.
Die Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergab eine analytische Probe, F= 113,5-115 C Analyse (C18H24N20sS2) ber.: C 56,83 0/o H 6,36 /o N 7,37% gef.: C 57,32 0/o H 6,55 0/o N 7,25 0/o
6,7-Dimethoxy-1-ss-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl) mercaptoäthyl-3.4-dihydrosochinolin (X)
Zu einer Lösung von 10g (2,6 X 10-2 Mol) p-(4,5- Dimethyl-2-thiazolyl)mercaptopropionsäurehomovertrylamid IX in 50 ml Chloroform wurden 6,7 g (3,2 X 10-2 Mol) Phosphorpentachlorid allmählich unter Rühren zugegeben.
Die orange Lösung wurde 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten, gekühlt und unter Bildung eines Öls konzentriert, zu welchem 30ml Wasser und genügend gesättigte Natriumcarbonatlösung, um den pH Wert auf 9 zu bringen gegeben wurden. Die basische Mischung wurde mit zwei 50 ml-Auteilen Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über Magnesium 3Stewart und Methes, J. Org. Chem. 14, 1111 (1949) sulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Öls konzentriert, das durch Zerreibung in Skellysolve B.
zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden gesammelt, wobei 6 g (67%) Produkt erhalten wurden, welches aus Methanol-Äthylacetat unter Bildung einer analytischen Probe, F = 145-148 C (Zersetzung), umkristallisiert wurde.
Analyse (C18H22N2O2S2) ber.: C 59,66% H6,12 /o H 6,12 N 7,73 o gef.: C 59,37% H 6,12% N 7,96%
6,7-Dimethoxy-1- -(4,5-dimethyl-2-thiazolyl) mercaptoäthyl-1 2,3,4 tetrahydroisochinolin- hydrochlorid (XI)
0,42g (1,1 X 10-2 Mol) Natriumborhydrid wurden allmählich zu einer Suspension von 4g (1,1 X 10-2 Mol) 6,7-Dimethoxy-1-ss-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)mer captoäthyl-1,2-dihydrolsochinolin X in 50 ml absolutem Äthanol, die in einem Wasserbad bei 700 C erwärmt wurde, zugegeben. Es fanden eine heftige Umsetzung und Lösung statt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei 600 C erwärmt und dann gekühlt. Etwas 6n-Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen, und die Mischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser aufgeteilt.
Das Chloroform. wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Schaums konzentriert, der aus Äthanol-Chlorwasserstoffisäure 2,2 g (50 O/o) kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergab eine analytische Probe F = > 2200 C.
Analyse: (C18H24N2O2S2 . HCl) ber.: C 53,91 C/o H 6,28 0/o N 6,99 0/o gef.: C 54,25% H 6,29% N 6,75% 6,7-Dimethoxy-l -B-(4,5-dinlethyl-2-titiazolyl) mercaptoäthyl-2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolinhydrochlorid (XII)
Zu einer Mischung von 8 g (2,2 X 10-2 Mol) 6,7-Di methoxy-1-ss-(3,4-dimethyl-2-thiazol)mercaptoäthyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1,8 ml (2,4 X 10-2 Mol) 400/o-igem Formaldehyd wurden 4,1 mol (11 X 10-2 Mol) 88 /0-ige Ameisensäure gegeben. Es wurde eine heftige Kohlendioxydentwicklung festgestellt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf dem Wasserdampfbad erwärmt und konzentriert.
Die Zugabe von 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure und die weitere Konzentration ergaben 5,2 g (57 /o) eines kristallinen Hydrochlorids. Die zweimalige Umkristallisation aus Aceton-Wasser ergab eine analytische Probe, F = 180- 1840 C (Zersetzung).
Analyse (C19H26NNO2S . HCl) ber.: C 54,98 O/o H 6,56 0/o N 6,755 gef.: C 55,05 0/o H 6,62 0/o N 6,81 0/0
Beispiel 5
Der Ersatz der p-Chlorthiophenoxypropionsäure (auch ss- -Chlorphenylmercaptopropionsäure genannt) gemäss Beispiel 1 durch ein äquimolares Gewicht von ss-(p-Nitrophenylmercapto)propionsäure, ss-(o-Trifluormethylphenylmercapto9propionsäure, ss-8m,p-Dichlorphenylmercapto)propionsäure, ss-(o-Fluorphenylmercapto)propionsäure, ss-(o-Bromphenylmercapto)propionsäure, ss-(o-Chlorphenylmercapto)propionsäure, ss-(o,o-Dichlorphenylmercapto)propionsäure, ss-(p-MethylphenylMercapto)propionsäure, ss-(p-Isopropylphenylmercapto)propionsäure, ss-(p-Methoxyphenylmercapto)propionsäure, p-(m,
p-Dimethoxyphenylmercapto)propionsäure, ss-(o-Nitrophenylmercapto)propionsäure, g-(2-Pyridylmercapto)propionsäure, ss-(4-Pyridylmercapto)propionsäure, B-(2-Thienylmercapto)propionsäure, p-(3-Thienylmercapto)propionsäu re, ss-(2-Chlorthienyl-3-mercapto9propionsäure bzw.
ss-(3-Chlorthienyl-2-mercapto)propionsäure ergibt 1 -[ss-(p-Nitrophenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1-[ss-(o-Trifluormethylphenylmercapto)äthyl]-6,7 dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid, 1[ss-(m,p-Dichlorphenylmercapto)äthyl]-6,7 dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid, 1 -[ss-(o-Fluorphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1 - [ss-(o-Bromophenylmercapto)äthyl] -6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,
1-[ss-(o-Chlorphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinilinhydrochlorid, 1 -[ss(o,o-Dichlorphenylmercapto)äthyl] -6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, I -[ss-(p-Methylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1-[ss-p-Isopropylphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy
2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1 -[ss-(p-Methoxyphenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-
2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1-[ss-(m,p-Dimethoxyphenylmercapto)äthyl}-6,7 dimethoxy-2-methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid,
1-[ss-(o-Nitrophenylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1 -[ss-(2-Pyridylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1 -[ss-(4-PyridylmercaptoNäthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1-[ss-(2-Thienylmercapto)äthyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl
1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1-[P-(3 -Thienylmercapto)äthyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, 1 -Lss-(2-Chlorthienyl-3-mercapto)äthyl-6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, bzw.
1 -[ss-(3-Chlorthienyl-2-mercapto)äthyl-6,7-dimethoxy-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
EMI12.1
EMI13.1
ss(p-Fluorthiophenoxy)propionsäure (I)
20 g (0,156 Mol) p-Fluorthiophenol wurden in 50 ml Wasser mit einem Gehalt an 12,5 g (0,312 Mol) Natriumhydroxyd gelöst. 23,8 g (0,156 Mol) ss-Brompropion- säure wurden zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 0,5 Stunde auf dem Wasserdampfbad erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und mit 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf das Produkt ausölte (oiled out). Das Öl wurde durch Ritzen oder Kratzen (scratching) zur Kristallisation gebracht, gesammelt und unter Bildung von 31 g (100%) iss(p-Fluor- thiophenoxy)propionsäure getrocknet.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab eine analytische Probe, F = 70-720 C.
Analyse (C9H9FO2S): ber.: C 53,98 0/o H 4,53% gef.: C 54,00% H 4,43 0/o ss(p-Fluorthiophenoxy)propionsäure homoveratrylamid (II)
27 g (0,130 Mol ss(p-Fluorthiophenoxy)propionsäure und 24,4g (0,135 Mol) Homoveratrylamin wurden in 125 ml Toluol gemischt und die Lösung wurde 42 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle am Rückfluss gehalten, bis die theoretische Menge Wasser (2,4 ml) gesammelt wurde. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde durch Kratzen in Aceton-Wasser zur Kristallisation gebracht. Das Produkt wurde gesammelt und unter Bildung von 29 g (61%) 3(p-Fluor- thiophenoxy)-propionsäurehomoveratrylamid getrocknet.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat- Skellysolve B ergab eine analytische Probe, F = 760 C.
Analyse (C10H22FNOS): ber.: C 62,790/0 H 6,10 /o N 3,85 0/0 gef.: C 62,65% H 6,06% N 3,76%
6,7-Dimethoxy-I-(ss-p-fulorthiophenoxyätkyl)
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (all)
4,5 g (0,025 Mol) Phosphorpentachlorid wurden allmählich zu einer Lösung von 5 g (0,0138 Mol) (p-Fluor- thiophenoxy)propionsäurehomoveratrylamid in 50 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde und 20 Minuten am Rückfluss gehalten und zu einem roten Öl konzentriert. Das Öl wurde in 25 ml Wasser suspendiert und mit einer 20%-igen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 basenbildend behandelt. Die basische Suspension wurde mit zwei 40 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert.
Das Äthylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Öl (5 g) konzentriert, das kristallisierte, jedoch einer Umkristallisation widerstand.
Das rohe Dihydroisochinolin wurde in 50 ml Äthanol, das in einem Wasserbad bei 600 C erwärmt worden war, suspendiert. 1,9 (0,05 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren allmählich zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei 650 C gerührt und dann gekühlt. Die Zugabe von einem Tropfen Chlorwasserstoff ergab keine Wasserstoffentwicklung, was anzeigte, dass das gesamte Natriumborhydrid ausgebraucht worden ist. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit zwei Teilen Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines gelben Öls, das bald kristallisierte, konzentriert.
Das Produkt wurde durch Zerreiben in Äthylacetat-# Skellysolve B abgetrennt und anschliessend durch Filtration unter Bildung von 1,3 g 6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-fluorthio- phenoxyäthyl) - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin gesammelt.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat- Skellysolve B ergab eine analytische Probe, F = 95,5-97,5O C.
Analyse (C19H2FNO3S) ber.: C 65,68 < ?/o H 6,38% N 4,03 0/o gef.: C 65,80% H 6,38% N 4,02%
6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-fulorthiophenoxyäthyl)-2 methyl-1,2,3,4 tetrahydroisochinollnhydrochlofld (IV) 0,9ml (0,017 Mol) wässeriger 880/o-iger Ameisensäure wurden zu einer Mischung von 1,7 g (0,0049 Mol) 6,7 Dimethoxy-1-(ss-p-fulorthiophenoxyäthyl)-1,2,3,4-tetra hydroisochinoiin und 0,4 ml ( > 0,005 Mol) wässerigem 400/o-igem Formaldehyd gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden auf dem Wasserdampfbad erwärmt und konzentriert.
Das zurückbleibende Öl wurde mit einem Äquivalent konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verdünnt, gekühlt und unter Bildung eines kristallinen Feststoffs geritzt (scratched). Dieser wurde durch Zerreibung in Aceton-Äthylacetat abgetrennt und anschliessend durch Filtration gesammelt, wobei 1,7 g 6,7 Dimethoxy-1-(ss-p-fulorthiophenoxyäthyl)-2-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhalten wurden.
Die Umkristallisation zuerst aus Äthanol-Methanol und dann aus Azetonitril ergab eine analytische Probe mit zwei Schmelzpunkten. Der erste tritt bei etwa 1300 C ein, worauf eine Verfestigung stattfindet gefolgt von einem zweiten Schmelzpunkt bei etwa 1600. Die Schmelzpunkte sind nicht scharf umrissen.
Analyse (C20H24FNO2S . HCI) ber.: C 60,360/0 H 6,33% N 3,52 0/o gef.: C 60;l8 0/o H 6,58 0/o N 3,87 0/o Beispiel 7
EMI14.1
EMI15.1
ss-(p-Trifluormethylthiophenoxy9proprionsäure (I9
24,4 g (0,159 Mol) ,ss-Brompropionsäure wurden zu einer Mischung von 30 g (0,159 Mol) p-Trifluormethylthiophenol* in 50 mol 25,6 0/o-iger Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 0,5 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erwärmt, gekühlt und mit 32 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt kristallisierte und wurde durch Piltration gesammelt, wobel 40g (89%) ss(p-Triofluormethylthiophenoxy)prionsäure erhalten wurden.
Die Umkristallisation aus Skellysolve B ergab eine analytische Probe F = 63-640 C.
Analyse (C10H9F3O2S): ber.: C 47,99 0/o H 3,63 0/o gef.: C 48,16 /o H 3,82 /o ss(p-Trifluormethylthiophenoxy9propion säurehomoveratrylamid (II)
Zu einer Lösung von 32 g (0,128 Mol) ss(p-Trifluor- methyl-thiophenoxy)propionsäure in 150 ml Toluol wurden 21,8 g (0,12 Mol) Homoveratrylamin gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle am Rückfluss gehalten, wobei die theoretische Menge Wasser erhalten wurde. Das Kühlen der Lösung ergab 27 g kristallines ss(p-Trifluormethylthiophenoxy9propion- säurehomoveratrylamid (54 0/o). Die Konzentration der Mutterlauge ergab eine zweite Ausbeute.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat- Skellysolve B ergab eine analytische Probe, F = 81-830 C.
Analyse (C20H22F3NO3S): ber.: C 58,09 0/o H 5,360/0 N 3,39 /0 gef.: C 57,900/0 H 5,53 0/o N 3,32 0/o *Aufgeführt in F. Gadient et al., Helv. Chim. Acta, 45,
1860-1870 (1962). Cf. C.A., 58, 4575a (1963).
Herstellungsmethode gemäss Org. Syn. Coll. Vol. I
John Wiley & Sons, Inc., N.Y., S. 504 (1941).
6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-trifluormethyl thiophenoxyäthyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid (III)
5 g (0,012 Mol) des Homoveratrylamids von Iss(p-Tri- fluorthiophenoxy)propionsäure wurden in 50ml Toluol suspendiert und 9,2 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid (phosphorous oxychloride) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss behalten, gekühlt und unter Bildung eines Öls, das in 50ml Wasser suspendiert und 16 Stunden unterhalb der Rückflusstemperatur erwärmt wurde, konzentriert.
Die Mischung wurde gekühlt und mit zwei 50ml-An- teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 3g weisses kristallines 6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-trifluromethylthiophenoxyäthyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Aceton-Äthanol ergab eine analytische Probe. F = 152,5-1540 C.
Analyse (C20H20FXNO.2S . HCl) ber.: C 55,615 H 4,900/0 N 3,24 0/o gef.:, C 55,62 0/o H 4,93 /o N 2,95 0/o
6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-fulormethylthio phenoxyäthylJ-I ,2 ,3,4-tetrahyd roisochinolin- hydrochlorid (IV)
7 g (0,0177 Mol) 6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-trifluorme- thylthiophenoxyäthyl)-3,4-dihydroisochinolin, das durch Neutralisation mit Natriumcarbonat aus dem Hydrochlorid erhalten worden ist, wurde in 100ml Äthanol aufgeschlämmt auf 550 C mit einem Wasserbad erwärmt.
0,75 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren allmählich zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten bei 600 C erwärmt. Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, bis alles überschüssige Hydrid zersetzt war, und die Mischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extra hiert. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, das aus Äthylacetat-Äther 4,6g kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab eine analytische Probe, F = 110-165 C, von 6,7- Dimethoxy - 1 - (ss-p-trifluormethylthiophenoxy- äthyl)- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
Analyse (C20H22F3NO2S.HCl) ber.: C 54,09 0/0 H 5,34% N 3,23 0/o gef. C 54,18 0/o H 5,64 0/o N 3,15 0/o
6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-trifluormethylthiophenoxy äthyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolinhdrochlorid (V)
0,7 ml (0,093 Mol) wässeriger 40%-iger Formaldehyd wurde zu einer Mischung von 3,6 g (0,0083 Mol) 6,7-Dimethoxy-1-(ss-p-trifluormethylthiophenoxyäthyl1,2, 3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid in 1,5 ml (0,029 Mol) wässeriger 88%-iger Ameinsensäure und einem Äquivalent Natriumhydroxyd gegeben. Es wurde eine heftige Kohlendioxydentwicklung beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Wasserdampfbad 1,5 Stunden lang erwärmt und mit zwei Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure verdünnt.
Die Zugabe von Wasser ergab 3 g kristallines Hydrochlorid von 6,7-Dimethoxy-l (ss-p-trifluormethylthiophenoxyäthyl)-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin. Die Umkristallisation aus Methanol ergab eine analytische Probe, F = 198-212 C (Zersetzung).
Analyse (C21H24F3NO2S.HCl) ber.: C 56,30 0/o H 5,63 0/o N 3,12 0/o gef.: C 56,13 0/o H 5,63 0/o N 2,97 0/o
Beispiel 8
Aufspaltung von (#)-6,7-Dimethoxy-1-ss-hydroxy- äthyl-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin II a & b.
Zu einer warmen Lösung von 73,1 g = 0,292 Mol (#)-6,7-Dimethoxy-1-ss-hydroxyäthyl-2-methyl-2-methyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 375 ml 95 e/0-igem Äthanol wurde eine warme Lösung von 39,4 g = 0,146 Mol (+)-2' Nitrotartranilinsäure in 375 ml 950/o-igem Äthanol hinzugefügt. Nach Aufbewahren bei 50 C während 20 Stunden wurden aus dem Gemenge 75,9 g Kristalle gewonnen. Eine Umkristallisation aus 750 mol 80%-igem Äthanol ergab 69,8 g = 92 % Ausbeute des Produktes mit dem Smp. 193,5-195,5 C.
Dieses Produkt wurde in seine freie Base übergeführt vermittels Neutralisation mit Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Einengen derÄthylacetat- Extrakte ergab 30,0 g ÖL Dieses Öl kristallisierte als Hydrochlorid aus Isopropanol, dem 10ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden war. Eine Umkristallisation aus 150 ml absolutem Äthanol ergab 22,3 g entsprechend 55 e/o Ausbeute an (#)-6,7-Dimethoxy-1-ss-hydroxy- äthyl - 2 -methyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (IIa), Smp. 177-180 C, [α]D25 = +25,7 (c = 2,05 , Chloroform).
Analyse (C14H21NO8.HCl) ber.: C 58,43 0/o H 7,71% N 4,87 O/o gef.: c 58,67% H 7,81 N 4,63%
Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation wurde auf 1/5 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 1,0g (+)-2-Nitrotartranilinsäure in 25 ml 95% igem Äthanol behandelt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öi. in Äthylacetat aufgenommen. Anschliessend wurde filtriert, mit Natriumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet, über wasserfreiem Natriumsulfat und zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 33,6 g Öl Dieses Öl ergab ein kristallines Hydrochlorid aus Aceton/trockenem Chlorwasserstoff.
Eine Umkristallisation aus 95%-igem Äthanol ergab 24,4 g = 6010/o Ausbeute an (-)-6,7-Dimethoxy-1-ss-hy- droxyäthyl - 2-methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-hydro- chlorid (IIb), Smp. 177-1790 C, [2D5 = -22,80 (c = 2,02 Chloroform).
Analyse (C14H21NO8.HCl) ber.: C 58,43 O/o H 7,71 0/o N 4,87 0/o gef.: C 58,41% H 7,81 N 4,67% (-)-[2 ,lal-Azetidino-6,7-dimethoxy-2 -methyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p brombenzolsulfonat (IIIa)
23,8 g = 0,083 Mol (+)-6,7-Dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden in ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumbicarbonat und Extraktion mit 200 ml Chloroform.
Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behändelt mit 23,2g=0,091 Mol p-Brombenzol-sulfonyl chlorid und 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. 44 g wasserfreies Natriumkarbonat wurden hierauf hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 38g eines rohen kristallinen Produktes erhalten wurden. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,8 g entsprechend 69% Ausbeute des Analysenproduktes (IIIa9 mit dem Smp. 178-180 , [α]D25 = - 115,70 (c = 2,02 Chloroform).
Analyse (C20H24BrNo3S): ber.: C 51,07 0/o H 5,14% N 2,98 0/o gef.: C 51,24 0/o H 5,24 0/o N 2,850/0 (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-3-methyl 1,2 ,3,4-tetrahydroisochinolinium-p- brombenzolsulfonat (Illb)
22,6 g = 0,079 Mol (-)-6,7-Dimethoxy-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden in ihre freie Base übergeführt durch Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit 200ml Chloroform.
Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde hierauf behandelt mit 21,8 g = 0,085 Mol p-Brombenzosulfonylchlorid wobei 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. 41,5 g wasserfreies Natriumkarbonat wurden hinzugefügt und weitere 16 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 39 g einer rohen kristallinen Substanz erhalten wurden. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 26,0g = 70,3 % Ausbeute des Analysenproduktes IIIb, mit dem Smp. 179,5-180,5 C. [α]D25 = + 114,20 (c = 2,00, Chloroform).
Analyse (C20H24BrNO5S): ber.: C 51,07 /o H 5,140/0 N 2,98 0/0 gef.: C 51,11 0/o H 5,l20/o N 2,75 /o (-)-I -(B-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7- dimèthoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochnolin (IVa)
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydrooxyd und 1,09 g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30ml absolutem Äthanol wurde versetzt mit 3,53 g = 0,0075 Mol (-)-2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIa) und auf dem Dampfbad 5 Min. lang erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus 9510/o- igem Äthanol ergab 1,65 g = 58 % Ausbeute des Analysenproduktes (IVa). Smp 54,5-55,5 C, [α]D55 = -36,50 (c = 2,05, Chloroform).
Analyse (C20H24ClNO2S): ber.: C 63,560/0 H 6,400/0 N 3,71% gef.: C 63,71 0/o H 6,45 0/o N 3,56 0/0 (+9-1-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)-6,7-dimethoxy
2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IVb)
Eine Lösung von 0,3 g = 0,0075 Mol Natriumhydrooxyd und 1,09g = 0,0075 Mol p-Chlorthiophenol in 30 ml absolutem Äthanol wurde behandelt mit 3,53 g = 0,0075 Mol (+)-[2,1-a]-Azetidino-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat (IIIb) auf dem Dampfbad während 5 Min. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, verdünnt mit einem gleichen Volumen Äthyläther und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, worauf das erhaltene Öl beim Stehenlassen kristallisierte.
Eine Umkristallisation aus 95% igem Äthanol ergab 0,85 g entsprechend 30 30% Ausbeute des Analysenproduktes mit dem Smp. 53-54 C.
[aJ25 = + 37,00 (c = 1,62, Chloroform).
Analyse (C30H24ClNO2S): ber.: C 63,560/0 H 6,40 /o N 3,71% gef.: C 63,870/0 H 6,48 0/0 N 3,78 0/o
Beispiel 9
Aufspaltung von ( + )-(ss-p-Chlorthiophenoxyäthyl)- 6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (IV a & b).
18,7g = 0,0495 Mol (+)-l-(B-p-Chlorthiophenoxy- äthyl9-6,7-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3,4g = 0,0286 Mol (+)-2',4'-Dichlortartranilinsäure wurden aufgenommen in 125 ml heissem Äthylacetat, filtriert und zur Kristallisation abgekühlt.
Die Kristalle wurden abgetrennt und mit 25 ml kaltem Äthylacetat gewaschen. Die Mutterlauge wurde zurückbehalten zur Isolierung des (+)-Isomeren. Die erhaltenen 15,8 g Kristalle wurden aus 125 ml Äthylacetat umkristallisiert und ergaben 14,3 g reines (-)isomere Salz.
Smp. 115,5-116,50 C, [C(]D = + 42,60 (c = 1,8, CHCl3).
Dieses Produkt wurde mit 50 ml Wasser, welches 2,5 g Natriumhydroxyd enthielt und mit 50 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die feste Substanz wurde abfiltriert und die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde einmal zusätzlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über K2CO8 getrocknet, filtriert durch Diatoneenerde (# Celite ) und zur Trockne eingedampft. Dabei blieb 7,5 g eines farblosen Öls zurück, welches kristallisierte. Umkristallisieren dieses Produkts aus 85%-igem Methanol/Wasser ergab 4,1 g des reinen (-)-Isomeren, Smp. 54,0-55,00 C, [α]D25 = -38,40 (c = 2,0, CHCl2). Das Infrarotspektrum dieser Substanz ist identisch mit demjenigen des Produktes, welches gemäss Beispiel 8 hergestellt wurde.
Es handelt sich dabei um das (5)-Isomere gemäss der Nomenclatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, XII(3), 81-94 (15. März 1965).
Dieses (S)-Isomere wurde in sein Hydrogen-fumarat in folgenderweise übergeführt: 189 mg (-)-1-(ss-p-Chlor- thiophenoxyäthyl) - 6,7 - dimethoxy-2-methyl-1 1,2,3,4-tetra hydroisochinoiin und 58 mg Fumarsäure wurden aufgenommen in 2,5 ml heissem Isopropylalkohol, worauf sich bei langsamem Abkühlen auf 50 C das kristalline (S)-Isomere Hydrogen-fumarat abschied, welches durch Zentrifugieren abgetrennt und getrocknet wurde. Erhalten wurden 240 mg. Smp. 136,5-138,5 C, korrigiert.
[α]D25 = + 21,90 (c = 2,04, 95' /0 Äthanol).
Analyse (C30H24CINO2S. C4H4HO4): ber.: C 58,35% H 5,71% N 2,84% gef.: C 58,73, 59,49, 57,99,58,90 0/o H 5,76, 6,05, 5,57, 5,99 /o; N 2,79 5
Das (+)-Isomere wurde aus der Mutterlauge der ersten Kristallisation des Salzes erhalten. Die Äthylacetatlösung wurde in Eiswasser gekühlt, behandelt mit Aktivkohle zur Entfärbung und durch a Celite # filtriert.
Dann wurde gewaschen, mit 50ml 10 0/o-iger Kaliumkarbonatlösung filtriert und zur Trockne eingedampft.
Erhalten wurden 9,4g eines Öles. Dieses Öl kristallisierte aus einem Gemisch niederer Alkane ( Skellysolve B ) und umkristallisiert aus 85%-igem Methanol.
Dabei wurden 5,4 g einer Substanz, die reich an Isomeren war erhalten. [α]D25 = +23,2 (c = 2,0, CHCl3).
Aus der Mutterlösung dieser Umkristallisationen wurden 2,0 g einer Substanz erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus 85%-igem Methanol/Wasser das reine (+)-Isomere ergab (IVb). Erhalten wurden 1,4 g mit dem Smp. 53,5-55,00 C, [23D = + 37,8 (c = 1,9, CHCl8).
Dieses (R)-Isomere wurde folgenderweise in sein Hydrogenfumarat umgewandelt. 2,00 g = 0,0053 Mol (+) 1 - (P - p - Chlorthiophenoxyäthyl) -6,7dimethoxy-2-methyl
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,615 g = 0,0053 Mol Fumarsäure wurden zusammengegeben und in 35 ml Isopropylalkohol aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, auf ungefähr 30 ml unter einem Strom von Stickstoff eingedampft und bei Zimmertemperatur sufbe- wahrt um die Kristallisation des R-isomeren Hydrogenfumarates zu erlauben. Dieses wurde abfiltriert bei 560 C/ 0,05 mm getrocknet und wog hernach 2,40 g Smp. 129,0-131,0 C, korrigiert. [2D5 = -21,8 (c = 2,02, 95 % Äthanol).
Analyse (C20H24CINO2S . C4H4O4): ber.: C 58,35 0/o H 5,71 0/0 N 2,84% gef.: C 58,20 0/o H 5,86 0/o N 3,02 0/o
Praktisch die gesamte analgetische Aktivität ist in diesem (R)-Isomeren anzutreffen und zwar sowohl wenn es sich in Form der freien Base oder auch seines Säure additionsalzes befindet.
Die (R)- und (S)-isomeren Hydrogenfumarate, welche auf diese Weise hergestellt worden waren, haben verschiedene Schmelzpunkte, weil sie in verschiedenen kristallinen Formen isoliert wurden. Dies ergibt sich aus ihren Infrarotspektren, welche, wenn sie in Lösung aufgenommen wurden, identisch waren. Dabei wurde als Lösungsmittel eine Mischung von 9 Teilen Chloroform und einem Teil Methanol verwendet. (Betrachtet wurde der Bereich zwischen 2000 cm-t und 1250 cm-l).
Gleiche Gewichtsteile (R)- und (S)-isomere Hydrogenfumarate wurden in heissem Isopropylalkohol gemischt. Beim Abkühlen erfolgte die Kristallisation des racemischen Hydrogenfumarates der Verbindung IV.
Smp. 120,0-121,00 C, korrigiert. Die Substanz zeigte das gleiche Infrarotspektrum in Lösung, wie dies eine Probe des Salzes ergab, welche direkt aus der racemischen Base hergestellt worden war.
Die partiell aufgespaltene Substanz wurde in folgender Weise gereinigt: 4g ([ ]2 = + 230) der Substanz wurde aufgenommen in 50ml Isopropanol und behandelt mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure. Hernach wurde eingeengt auf 25 ml und abgekühlt. Das kristalline Material wurde abfiltriert (racemisches HC1-Salz). Das Filtrat wurde eingeengt, aufgenommen in Äthylacetat, filtriert, gewaschen mit verdünntem Natriumbikarbonat, getrocknet, über Natriumsulfat und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 85'O/o-igem Methanol/Wasser kristallisiert und ergab reines (+)-isomeres (IVb). Ausbeute 1,2 g. Smp 53,0-55,0O C [ ]t5 = + 37,5O (c = 1,9, CHCl).
Die Infrarotspektren dieser beiden Substanzen waren identisch mit demjenigen des Produktes, hergestellt gemäss Beispiel 8.