CH501596A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile

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CH501596A
CH501596A CH812367A CH812367A CH501596A CH 501596 A CH501596 A CH 501596A CH 812367 A CH812367 A CH 812367A CH 812367 A CH812367 A CH 812367A CH 501596 A CH501596 A CH 501596A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
Die Schweizer Patente Nr. 418 346 und Nr.   484070    betreffen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile, welche infolge ihrer pharmakologischen Wirksamkeit wertvolle Arzneimittel darstellen und als Herzsympaticolytica und als Coronardilatoren Verwendung finden können. Es wurde nun gefunden, dass auch basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel I
EMI1.1     
 bzw. deren Salze, worin A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Benzyloxygruppen, niedermolekulare Alkyl- bzw.

  Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 2-8 Kohlenstoffatomen und   24    Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1-8 Kohlenstoffatomen und 1-3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Arylrest der Formel
EMI1.2     
 in dem n der Zahl 0 oder 1 entspricht, bedeuten, welche sich bezüglich mindestens eines Substituenten A, B, C, Y, Z oder   R1    von Verbindungen der Formel I'
EMI1.3     
 in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder A und B bzw.

  B und C gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe darstellen und mindestens einer der Reste A, B oder C eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- bzw.



  Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- bzw. Phenylgruppe und Alk eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Verbindungen der
EMI1.4     
 in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw.

  Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unterscheiden, bei geringer Toxizität gute coronarerweiternde Wirksamkeit besitzen und darum ebenfalls als wertvolle Arzneimittel Verwendung finden können.  



   Die neuen basisch substituierten Phenylacetonitrile werden gemäss der Erfindung erhalten, indem man Phenylacetonitrile der Formel II
EMI2.1     
 wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, mit Verbindungen der Formel III
EMI2.2     
 umsetzt.



   Die Umsetzung der Phenylacetonitrile der Formel II mit den Aminen der Formel II erfolgt durch einfaches Erhitzen der beiden Reaktionsteilnehmer.



   Die neuen Verbindungen besitzen grundsätzlich das günstige therapeutische Wirkungsbild der aus den genannten Patenten bekannten basisch substituierten Phenylacetonitrile und zeichnen sich durch besonders geringe Toxizität und gute Löslichkeit aus.



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen wurden pharmakologisch mit 3-Oxyäthyltheophyllin und Dipyridamol verglichen. Die beiden letztgenannten Verbindungen werden als Arzneimittel in der Herztherapie verwendet. Zur pharmakologischen Prüfung der genannten Verbindungen wurden nachstehende Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabelle 1 zusammengestellt sind.



  a) Bestimmung der akuten Toxizität nach Litchfield und Wilcoxon an Albinomäusen nach intravenöser
Applikation [J. Pharmacol. exp. Therapeut., 96, 99    (1949)].   



  b) Bestimmung der coronardilatierenden Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen.



   Die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf die Coronargefässe wurde mit der Methode von
H. Ryser und W. Wilbrandt [Arch. int. Pharma codyn 96,   131(1953)]    gemessen.



   In Spalte II der Tabelle ist diejenige Dosis ange geben, deren Produkt aus Wirkungsintensität und
Wirkungsdauer den Wert von 100 ergab.



   In Spalte III der Tabelle ist unabhängig von der
Wirkungsintensität die Wirkungsdauer aufgeführt, die bei Arzneimitteln von besonderer Bedeutung sein kann.



  c) Bestimmung der Blutdruckwirkung am narkotisier ten Hund mit der Quecksilber-Manometer Methode.



   Der Blutdruck wurde in Abhängigkeit von der Dosis an mindestens 3 Tieren gemessen. Aus den so erhal tenen Dosiswirkungskurven wurde diejenige mittlere
Dosis bestimmt, die zu einer   50 %gen    Blutdruck senkung führte. Die Ergebnisse sind in Spalte IV der Tabelle zusammengestellt.



  d) Therapeutischer Index
Spalte V der Tabelle zeigt den therapeutischen
Index als Quotient der   EDtoo      Coronarwfrkung    und akuten Toxizität.



   Substanzschlüssel
1. a-4-Chlorbenzyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl) y-aminopropyl] -4-chlorphenylacetonitril
2.   a-3,4-Dimethoxybenzyl-a-[(N-methyl-N-homo-       veratryl)-y-aminopropyl]-4-chlorphenylacetonitril   
3.   aJsopropyl-a[N-(ss-3 -benzyloxy-4-methoxy-       phenyläthyl)-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxy-    phenylacetonitril
4.   a-Isopropyl-a-[N-methyl-N-(ss-3-benzyloxy-   
4-methoxy-phenyläthyl) -y-aminopropyl] 
3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril
5.

   a-Isopropyl-a-{[N-methyl-N-2-(p-methoxy phenyl)-   -methyläthyl]-y-aminopropyl) -   
3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril
6.   a4sopropyi(N-methyl-N-homoveratryl)    
1 -methyl-2-aminoäthyl]-3 ,4-dimethoxy phenylacetonitril
7.   a-4-Chlorbenzyl-a-t(N-methyl-N-homoveratryl)-       y-aminopropyl] -3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril   
8. a-Isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)    y-aminopropyl]-3    -methoxy-4-benzyloxy phenylacetonitril
9.   a-Isopropyl-a-[N-methyl-N-1-(3,4-dimethoxy-       phenyl-butyl-3 )-y-aminopropyl] -   
3 ,4-dimethoxyphenylacetonitril 10. 

  Dipyridanol 11. ss-Oxyäthyltheophyllin
Tabelle I
Akute Toxizität Coronarwirksamkeit am Langendorff- Blutdrucksenkung Therapeutischer Index der    LD50      i. v.    Herzen des Meerschweinchens 50 % Coronarwirksamkeit Subst. Nr. Albinomaus   EDloo    Maximale Wirkungsdauer Hund    (1:11)    mg/kg ug mm mg/kg V
I   Ir    m   lv   
1 26 0,3 24,3 (3,5)   816,7   
2 31 5,5 24 7,0 5,6
3 26 0,75 42 3,5 34,6
4 30 0,065 37   0,9    461
5 23 0,8 25 0,2 28,7
6 35 2,5 16 0,9 14,0
7 28 0,15 31 1,0 186,0
8 43 0,3 23 1,2 143,0
9 22 2,5 54 2,0 8,8
10 150 7 8 2,5 21,4
11 400   25 ovo    5,5 125 0,016 ( ) extrapoliert oder aus extrapolierten Werten errechnet.  



   Der verfahrensmässige Teil der Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben.



  (Schmelzpunktsangaben korrigierte Werte.)
Beispiel 1    a-Isopropyl-a-( [N-methyl-N-2-(p-methoxyphenyl)-       1 -methyl-äthyl]-y-aminopropyl)-3    ,4-dimethoxy phenylacetonitril
Zu einer Lösung von 110 g (0,5 Mol) a-Isopropylveratrylcyanid und 127,5 g (0,5 Mol) N-Methyl-N-3chlorpropyl - [1 - methyl-2- (p-methoxyphenyl)-äthylamin] (Bioxalat F.   106-108 C)    in 500 cm3 Toluol tropft man unter Rühren bei Siedetemperatur innerhalb von 30 Minuten 75 g 30 gew.%ige Natriumamid-Suspension in Toluol (1,15 X 0,5 Mol). Nach 4stündigem Erhitzen der Lösung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingetragen und mit Salzsäure angesäuert. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Benzol extrahiert.

  Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 203 g Rohbase, die bei fraktionierter Destillation 192 g   (81%    der Theorie) reine Nitrilbase liefert Kp   0.02    mm   221-2300    C; n 2D5 1,5423; Hydrochlorid F.   194,5-196,5  C    (aus Athylacetat-Isopropanol wie 2:1).



  In analoger Weise werden die in nachfolgender Tabelle aufgeführten basisch substituierten Derivate des Phenylacetonitrils hergestellt
EMI3.1     


<tb> Beispiel <SEP> Konstitution <SEP> Kp <SEP> (F) <SEP> n25
<tb> Nr. <SEP> D
<tb>  <SEP> CN
<tb>  <SEP> 2 <SEP> F-P <SEP> u-C-(CH,),-N-CH- <SEP> CH2-CHa <SEP> 240-250  <SEP> C <SEP> 1,5640
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH8 <SEP> 192-1960 <SEP> C
<tb>  <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> p <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH8
<tb>  <SEP> CN <SEP> CH
<tb>  <SEP> 3 <SEP> ClC-(CH2)8-N- <SEP> CH2-C1 <SEP> 260-270  <SEP> C <SEP> nicht
<tb>  <SEP> 0,001 <SEP> Torr <SEP> messbar
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> 181-1840 <SEP> C
<tb>  <SEP> / <SEP> \ <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> ! <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Methyl
<tb>  <SEP> 

   äthylketon)
<tb>  <SEP> C1
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH8O <SEP> CN <SEP> / <SEP> OCH8
<tb>  <SEP> CN <SEP> CH
<tb>  <SEP> 4 <SEP> CH3O <SEP> C-(CH,)8-N-CH2-COCH8 <SEP> I <SEP> CH <SEP> 2300C <SEP> C <SEP> 1,5454
<tb>  <SEP> 1 <SEP> Ha)8-N- <SEP> 1 <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> 144-1450 <SEP> C
<tb>  <SEP> / <SEP> \ <SEP> / <SEP> \ <SEP> cHI/ <SEP> Pikrat
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Methyl
<tb>  <SEP> äthylketon/
<tb>  <SEP> Äthanol)
<tb>  <SEP> CH30 <SEP> CN <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 5 <SEP> CH5O- <SEP> /\C-(CH2)3-N-CH-(CH2)2 <SEP> 220-2250C <SEP> 1,5402
<tb>  <SEP> = <  <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH8 <SEP> CH <SEP> Ca <SEP> 141141,5o <SEP> C
<tb>  <SEP> CHK <SEP> OCH8 <SEP> Bioxalat
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH8 <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>   
EMI4.1     


<tb> Beispiel <SEP> Konstitution <SEP> 

   Kp <SEP> (F) <SEP> n25
<tb> Nr. <SEP> D
<tb>  <SEP> CH3O <SEP> CN <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> 6 <SEP> CH5O- <SEP> "" <SEP> 0CH3 <SEP> ¯¯ <SEP> 195-197,5  <SEP> C
<tb>  <SEP> C-(CH-N-(CH2)2y ·O <SEP> CH3
<tb>  <SEP> I <SEP> I <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> II <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Iso
<tb>  <SEP> CH30 <SEP> l <SEP> propanol)
<tb>  <SEP> CH30\}O <SEP> CH3
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CN <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> 7 <SEP> C-(CH2)3-N-(C <SEP> TI2)3OCM3 <SEP> 250-255  <SEP> C <SEP> 1,5736
<tb>  <SEP> CH3O <SEP> ¸ff <SEP> 1 <SEP> 0,01 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> C <SEP> cH3 <SEP> 114-1160iC
<tb>  <SEP> Bioxalat
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Aceton)
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CH3O <SEP> CN <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> C- <SEP> CM2-CH2-CM2-M-CM2-CM2--OCH3 <SEP> 275-280  <SEP> C <SEP> 1,5400
<tb>  <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 186-1880 <SEP> C
<tb>  <SEP> 

   Hydrochlorid
<tb>  <SEP> -O <SEP> CHs
<tb>  <SEP> 9 <SEP> O <SEP> CH3
<tb>  <SEP> LOCHS
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CN <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> 9 <SEP> c- <SEP> CH2-CH3-CH2-M-CH2-CH2-OCII3 <SEP> 274-2800 <SEP> C <SEP> 1,5730
<tb>  <SEP> I <SEP> I <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 168-1700 <SEP> C
<tb>  <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>  <SEP> · <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CN <SEP> OCH3
<tb> 10 <SEP> C1 < C(CH2)3N < CH)240CH3 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> 0,001 <SEP> CT---(CH3,-N-fCH2)2- <SEP> C <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 101-1100 <SEP> C
<tb>  <SEP> Amidosulfonat
<tb>  <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>  <SEP> C1
<tb>   
EMI5.1     


<tb> Beispiel <SEP> Konstitution <SEP> Kp <SEP> (F) <SEP> 25
<tb> Nr.
<tb>



   <SEP> CH3O <SEP> CN <SEP> OCH8
<tb> 11 <SEP> CH3OM¸CCl)(CH2)3N(CH2)2MÄMÄO <SEP> CH3 <SEP> 2600 <SEP> C <SEP> 1,5544
<tb>  <SEP> ¯¯¯/ <SEP> -C-(CH2)-N-( <  <SEP> 1 <SEP> 0,00.1 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 1320 <SEP> C
<tb>  <SEP> CH3O <SEP> Achs <SEP> OCH3 <SEP> Bioxalat
<tb>  <SEP> /,

   <SEP> (aus <SEP> Äthanol
<tb>  <SEP> ll <SEP> Isopropanol)
<tb>  <SEP> CH30YO <SEP> CH3
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CH3O
<tb> 12 <SEP> ·M{)C <SEP> H2-CH2-CH2-N-CH3-7 <SEP> 236-2460 <SEP> C <SEP> 1,5653
<tb>  <SEP> 0,001 <SEP> 1 <SEP> -- <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 149-1510C
<tb>  <SEP> Bioxalat
<tb>  <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Aceton)
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 13 <SEP> CH30vC(CH2)2NCH24 >  <SEP> 214-218  <SEP> C
<tb>  <SEP> 0,0ç1 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> Bioxalat
<tb>  <SEP> 127-1290 <SEP> C
<tb>  <SEP> IIy <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CH5O <SEP> CN <SEP> OCH8
<tb> 14 <SEP> C6HsCH20e <SEP> H2)3-M-(CH2)2-O <SEP> NOCH3 <SEP> 240-2500 <SEP> C <SEP> 1,5620
<tb>  <SEP> 0,001 <SEP> H2)3N-(CH2)2 <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH <SEP> \
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH3O <SEP> CN <SEP>  

   CH3 <SEP> OCH2CssH6
<tb>  <SEP> CM <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> CH3O <SEP> H2-OCH3 <SEP> 2502600 <SEP> C <SEP> 1,5630
<tb> 15 <SEP> CHBO-Z <SEP> -C- <SEP> CH2-CHaC <SEP> 250-260  <SEP> C <SEP> 0,001 <SEP> Torr
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH <SEP> 158-159,50 <SEP> C
<tb>  <SEP> / <SEP> \ <SEP> Hydrochlorid
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (aus <SEP> Äthanol)
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Phenylacetonitrile der Formel I EMI5.2 bzw. deren Salze, worin A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Benzyloxygruppen, niedermolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppen oder zwei benachbarte Gruppen gemeinsam eine Methylendioxygruppe, Y eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 2-8 Kohlenstoffatomen und 2-4 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, Z eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 1-8 Kohlenstoffatomen und 1-3 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Rest der Formel EMI6.1 in dem n der Zahl 0 oder 1 entspricht, bedeuten, welche sich bezüglich mindestens eines Restes A, B, C, Y, Z oder R1 von Verbindungen der Formel I' EMI6.2 in welcher A,
    B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder A und B bzw. B und C gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe darstellen und mindestens einer der Reste A, B oder C eine andersartige Bedeutung als Wasserstoff besitzt, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- bzw.
    Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- bzw. Phenylgruppe und Alk eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Verbindungen der Formel 1" EMI6.3 -in welcher A, B und C Wasserstoff- oder Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- bzw.
    Alkoxygruppen, wobei in letzterem Falle zwei benachbarte Gruppen auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können, R einen niedermolekularen aliphatischen Rest, R1 einen niedermolekularen Alkylrest, einen gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder die Benzylgruppe, n die Zahl 2, 3 oder 4 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unterscheiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylacetonitrile der Formel II EMI6.4 wobei X einen reaktionsfähigen Säurerest darstellt, mit Verbindungen der Formel III EMI6.5 umsetzt.
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