CH500177A

CH500177A - Verfahren zur Herstellung von bis-Isothioharnstoffen

Info

Publication number: CH500177A
Application number: CH159767A
Authority: CH
Inventors: Warner Billinghurst John Evlyn
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1966-02-05
Filing date: 1967-02-03
Publication date: 1970-12-15
Also published as: GB1178242A; NL6701709A; DE1643199A1; BE693560A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von bis-Isothioharnstoffen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin entweder A eine   -(CH2)n-Gruppe    ist, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 14 bedeutet und R1 und R2 oder   R1'    und R2' je zwei verschiedene niedere aliphatische oder alicyclische Reste sind, oder beide gleiche oder verschiedene alkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen oder einer der beiden ein niederer aliphatischer Rest und der andere ein genannter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, oder A eine   (CHs)n-Gruppe,    worin n eine ganze Zahl von 15 bis 22 bedeutet oder eine N,N'-bis   (l-Carbonyldekamethylen)-piperazingruppe    ist,

   R1,   R",      R1'    und R2', die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, alicyclischen oder einen gegebenenfalls alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen, oder ein oder zwei Paar R mit der benachbarten -N=C-N-Gruppe einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und   R3    und R3' je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Die niederen aliphatischen Reste R1,   R1',    R2 und R2' weisen bis zu 7 Kohlenstoffatome auf und sind vorzugsweise gerade oder verzweigte Alkylreste. Die niederen alicyclischen Reste weisen gleichfalls bis zu 7 Kohlenstoffatome auf und umfassen den Cyclohexylrest. Die   alkylsubsütuierten    aromatischen Kohlenwasserstoffreste umfassen den Benzylrest und Phenylalkylengruppen. Der durch die Substituenten R1 und R2 oder   R1'    und R2' mit der benachbarten Gruppe   -N=C-N-    gebildete Ring kann z. B. ein Imidazol- oder Tetrahydropyrimidinring sein.



   Die genannten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, z. B. mit Schwefelsäure, Salzsäure, Weinsäure und Maleinsäure, haben bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen. Alle weisen eine oder mehrere der folgenden Wirksamkeiten auf: adjuvante Wirkung in Vaccinen (AD), anthelminthische (AHA), diuretische (DU) oder antidiuretische Wirkung (ADU), hypo- (HOG) oder hyperglycaemische (HRG) und entzündungshemmende Wirkung (AI).



   Manche Verbindungen der Formel I, in denen A eine   -(CH,s),,-Gruppe,    wobei n eine ganze Zahl von 15 bis 22 bedeutet, oder die   N,N'-bis-(l-Carbonyl-deka-    methylen)-piperazingruppe ist und R3 sowie R3' Wasserstoffatome darstellen, weisen eine gute adjuvante Wirkung, z. B. mit Diphtherie-formol-toxoid getestet, auf.



     Vaccinenadjuvantiea    erhöhen die Fähigkeit des Antigenmaterials in Vaccinen zur Hervorrufung des gewünschten Immunansprechens. Bei vielen schwachen Antigenen hängt der Erfolg der Impfung von der Gegenwart entsprechender Adjuvantien in der Vaccine ab. Die Adjuvantien fügt man im allgemeinen dem Impfstoff zu, bevor dieser in Gefässe, z. B. Ampullen, abgefüllt wird, man kann sie aber mit dem antigenen Material unmittelbar vor der Immunimpfung vermischen.



   Verbindungen der   Formel,    in denen A eine   -(CH2)II-    Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet, zeigen anthelmintische Wirkung, insbesondere in Tieren, welche durch Hymenolepsis nana (AHA 1), Aspicularis tetraptera (AHA 2), Nematospiroides dubius (AHA 3), Nippostrongylus brasiliensis (AHA 4) oder Strongyloides ratti (AHA 5) infiziert sind.



   Verbindungen der Formel I, welche anthelmintische Wirkung aufweisen, können in an sich bekannter Weise in Präparationen eingearbeitet und in dieser Form verabreicht werden.



   Tierversuche haben gezeigt, dass Verbindungen der Formel I, in denen A und die Substituenten R die weiter definierten Bedeutungen haben, ausgesprochene diuretische Wirkung in Ratten aufweisen. Weiterhin geht die durch diese Verbindungen erzeugte Harnausscheidung mit einem erhöhten Verhältnis der Natriumionen zu den   Kaliumionen im Harn vor sich, so dass sich eine besondere Aufnahme von Kaliumsalzen erübrigt.



   In diesen Verbindungen ist entweder A eine -(CH2)n Gruppe, worin n eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet,   Rt    und   R1'    sind gleiche oder verschiedene Alkylreste von bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R2 und   R2'    sind untereinander gleich oder voneinander verschieden, aber nicht gleich mit R' und R1', wenn diese beiden Methylreste sind, und beide sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl- oder   Phenäthylgrappen    und R3 sowie   R3'    sind Wasserstoffatome oder aber ist A eine   -(CH2)n-    Gruppe, worin n gleich 2 bis 6 ist, R1 und   R1'    sind gleich oder verschieden und stellen je eine Isopropyl- oder Benzylgruppe dar und R2,   R2,,    R3 sowie R3' sind Methylreste.



   Andere Verbindungen der Formel I können ausserdem andere, z. B. entzündungshemmende Wirkungen aufweisen, die mittels der von Winter et al., Proc. Soc. exp.



  Biol. (N.Y.), 1962, 111, Seite 544, beschriebenen Methode geprüft werden können.



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel X-A-Y umsetzt, worin X und Y elektronegative Gruppen sind und das Umsetzungsprodukt mit einem Thioharnstoff der Formel
EMI2.2     
 umsetzt.



   Die Gruppe Y kann weniger aktiv sein als X und kann vor der Umsetzung mit dem Thioharnstoff der Formel III in eine reaktivere umgewandelt werden.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 36 g N-Benzyl-N'-methylthioharnstoff und 21,6 g   1,4-Dibrombutan    in 250 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das   Lösung    mittel verdampft und der ölige Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Äther verrieben. Man erhält einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt   192-194 C.    Die Kristallisation aus   Methanol/Äther    ergibt Tetramethylenbis-(N-benzyl - N' - methylthiouronium)-dibromid vom Schmelzpunkt   199-2000    C.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 ml Thionylchlorid in 2,0 ml Chloroform wird zu einer warmen Lösung von 5,3 g 11 Bromundecansäure in 5 ml Chloroform zugesetzt. Wenn die anfängliche   Reaktion    aufhört, wird das Reaktionsgemisch einige Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung langsam zu einer Lösung von 1,3 g Piperazin in 5 ml Chloroform zugegeben. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert, die Chloroformschicht getrocknet und genügend Äther zugesetzt, dass eine Kristallisation erfolgt. Man erhält einen salbenartigen Feststoff vom Schmelzpunkt   98-101     C.

  Dieser wird durch Kristallisation aus Äthanol weiter gereinigt und ergibt N,N'-bis   (11 -Bromundecanoyl)-piperazin    vom Schmelzpunkt 104 bis   1050 C.   



   Eine Lösung von 2,9 g   N,N'-bis-(ll-Bromundecan-    oyl)-piperazin in 10 ml Propanol wird zu einer heissen Lösung von 0,8 g Thioharnstoff in 60 ml Propanol zugegeben und die erhaltene Lösung 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von überschüssigem Äther fällt ein salbenartiger Feststoff aus, der aus einer Mischung von Äthanol und Aceton kristallisiert und   Piperazin-N,N-bis-(l-carbonyldecamethylen-10 -thiouro-    nium)-dibromid vom Schmelzpunkt   149-1510    C ergibt.



   Beispiele 3 bis 79
Die folgenden   bis-Thiouroniumverbindungen    wurden hergestellt und untersucht. Die Abkürzungen für die Aktivitäten sind in der vorstehenden Beschreibung angegeben. Me, Et, Pr, Bu, Ph, Bz bezeichnen Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Butyl-, Phenyl-, bzw. Benzylgruppen.

 

      2HBr Beispiel n R1 oder R1' R2 oder R2' R3 oder R3' Smp. [o C] Aktivität   
Nr. (unkorrigiert)
3 2 Bz Me Me 181 DU, AI
4 2 Me Bz H 190-192
5 2 Me   Ph[CH2    H 178-180 AHA1,   AI'   
6 2 Me Cyclohexyl H 202-203
7 2 Et   Ph{CH2]    H 149-150 AHA1, DU, AI'
8 2 i-Pr Bz H 158-160 AHA2
9 2 Bz Bz H 182-184 AHA1
10 2 Bz   Ph[CH9]2    H 160-162 AHA1,   AI'   
11 2   Ph[CH      Ph[CH2]2    H 176-178 AI'
12 3 Me Bz H 95-97 DU
13 3 Me Ph[CH2]2 H 88-89   AHA1,    AHA2
Trihydrate
14 3 Bz Bz 161-163 AHA1  
2 HBr Beispiel n R1 oder R1' R2 oder R2' R3 oder   R3,    Smp. [ C] Aktivität
Nr.

   (unkorrigiert)
15 4 Me i-Pr H 135-136 AHA1, HOG, DU, AI'
16 4 Me n-Pr H 153-155 DU, AI'
17 4 Me n-Bu H 136-138 HOG, DU,   Al',    AHA1
18 4 Me t-Bu H 115-116
19 4 Me Cyclohexyl H 188-190
20 4 i-Pr i-Pr H 199-201 HOG, AI'
21 4 i-Pr Me Me 193-194 DU
22 4 Me Bz H 135-136 AHA1
23 4 Me Ph[CH2l2 H 174-176 AHA1, HOG, AI'
24 4   Me    Ph H 147-149 AHA1, ADU, AI'
25 4 Et Bz H 111-112 HOG
26 4 n-Pr Bz H 120-122 AHA1
27 4 i-Pr Bz H 185-187 AHA1, AI'
28 4 n-Bu Bz H 148-150 AHA1, AI'
29 4 t-Bu Bz H 165-167
30 4 Hexyl Bz H 127-129 AHA1
31 4 Bz   Me    Me 151-152 AHA1, HOG
32 4 Bz n-Pr n-Pr 122-123 DU, HRG
33 4 Bz Bz H 204-205 AHA1, 2, AI'
34 4   Ph[CH2]    Bz H 203-204 AHA1
Dihydrochlorid
35 4   Ph[CH92      Ph[CH2l    H 192-194 AHA1,

   2
36 5 Bz Bz H 151-154 AHA1
37 5 Bz   Ph[CH2]2    H 164-166 AHA1, AI'
38 6   Me    n-Pr H 100-102 HOG, AI'
39 6   Me    n-Bu H 143-145 AHA1, AI'
40 6   Me    t-Bu H 172-174 AHA1, AI'
41 6 i-Pr i-Pr H 170 DU, AI'
42 6 i-Pr i-Pr   Me    185-186 AHA1,
43 6   Me    i-Pr H 96-98 AI'
44 6   Me    Ph H 188-190 AHA1, DU
45 6   Me    Bz H 74-76   AHAS   
Dihydrate
46 6   Me    Cyclohexyl H 147-148 AHA1, AI'
47 6   Me    Ph[CH2]2 H 123-125 AHA1, ADU
48 6 Et Bz H 139-141 AHA1, HOG, DU
49 6 Et   Ph[CH2]2    H 124-125 AHA1
50 6 n-Pr Bz H 135-137 AHA1, AI'
51 6 i-Pr Bz H 212-214 AHA1, AI'
52 6 n-Bu Bz H 138-139 AHA1, AI'
53 6 t-Bu Bz H 203-205 AHA1,

   HRG
54 6 Hexyl Bz H 99-101 AHA1, ADU
55 6 Bz   Mc      Me    146-147 AHAI,   DU   
56 6 Bz Bz H 179-180 AHA1
57 6 Bz Ph[CH2]2 H 204-205 AHA1
58 6 Ph[CH2]2 Ph[CH2]2 H 175-176 AHA1, 2
59 6   Me    n-Pr H 61-63 AHA1, AI'
60 6   Me    i-Pr H 98-100 AHA1, ADU  
2 HBr   Beispiel n R1 oder Rt' R2 oder R2' R3 oder R5, Smp. [0 C] Aktivität
Nr.

   (unkorrigiert)   
61 6 Me t-Bu H 102-104 HRG
62 6 Me Cyclohexyl H 92-96 AI'
63 6 Me Bz H 147-149 AHA1, 2,   AI'   
64 6 Me   Ph[CH2]2    H 156-158   AHA1,    2
65 6 Me Ph H 145-156 HRG
66 6 Et Bz H 119-120 AHA1, 2, 4
67 6 i-Pr Bz H 145 AHA1, ADU
68 6 Hexyl Bz H 99-102 AHA1
69 6 Bz Bz H 140-142 AHA1
70 6   Ph[CH2]2    Bz H 103-105 AHA1
Dihydrate
71 6   Ph[CH2]2    Ph[CH2]2 H 78-80   AHA1,    2,   AI'     (Sesquihydrat)
72 6   Ph[CH2]3      Ph[CH212    H 59 AHA1
73 20 H H H 185-187 AI', AD
74 20 Me Me H 145-146 AHA1,   AI',    AD
75 20 Imidazolin - 152-153 AHA1, ADU,

   AD
76 20 Me Bz H 70-73 AD 77
EMI4.1     
 H H H 149-151 AD 78   Me Me H 83-85 AD 79   Imidazolin - 106-107 AD
Nachfolgend einige Hinweise auf die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe.



   A) Eine wässrige Dispersion von S,S'-Eicosamethylenbis-thiouronium-dibromid, die 1,0 mg/ml enthält, wird durch Schütteln und Mahlen in einem isotonischen Borat/ Succinatpuffer vom pH 7,5 hergestellt. Dieser Puffer enthält 0,9 Gew./Vol.% Natriumborat   Na2B407 10H20,    0,29   Gew./Vol.S    Bernsteinsäure und 0,75 Gew./Vol.% Natriumchlorid.



   Diphtherie-formol-toxoid, hergestellt durch Behan   dem    von gereinigtem Diphtherietoxin mit wässrigem Formaldehyd, wird in isotonischem Borat/Succinat-Puffer vom pH 7,5 verdünnt, so dass es 10 Ausflockungsäquivalente (10 Lf)/ml enthält. Zu dieser Lösung wird ein gleiches Volumen der Hilfsdispersion zugesetzt, um die Diphtherievaccine herzustellen.



   Die Wirkungsweise der Vaccine wird in Gruppen von fünf Meerschweinchen durch Verabreichung der Vaccine und spätere Schätzung des Antikörperspiegels gezeigt. Jedem Meerschweinchen werden subkutan zwei Dosen von 0,2 ml der Vaccine 28 Tage einzeln injiziert.



  Die Meerschweinchen waren 10 Tage nach der zweiten Dosis tot, und der Antikörpertiter gegen Diphtherie wurde in normalen Meerschweinchen durch den intrakutanen Meerschweinchentest von Romer und Sames (Z. Immun. Forsch., 3, 344, 1909) geschätzt, wie von Glenny und Llewellyn-Jones (J. Patti. Bact., 34, 143, 1931) beschrieben. Der mittlere   AntiBörpertiter    war 4,0 Einheiten/ml, verglichen mit einem Titer von weniger als 0,001 Einheiten/ml, der mit Diphtherietoxoid ohne Hilfsmittel erhalten wird.

 

   B) Eine wässrige Dispersion von S,S'-Eicosamethylen -bis-(N,N'-dimethylthiouronium)-dibromid wird nach der in A) beschriebenen Methode hergestellt und untersucht.



  Der mittlere Antikörpertiter liegt bei 10 Einheiten/ml.



   C) Eine wässrige Dispersion von S,S'-Eicosamethylenbis-(2-thioimidazolin)-dibromid wird nach der in A) beschriebenen Methode hergestellt und untersucht. Der mittlere Antikörpertiter liegt bei 4,8 Einheiten/ml.



   D) Eine wässrige Dispersion von Piperazin-N,N'-bis   (1 -carbonyl) -    decamethylen- 10- thiouronium)-dibromid wird nach dem in A) beschriebenen Verfahren hergestellt und untersucht. Der mittlere Antikörpertiter liegt bei 2,9   Einheiten/ml.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.1 worin entweder A eine -(CH2)n-Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 14 bedeutet und R1 und R oder Rl' und R ' je zwei verschiedene niedere aliphatische oder alicyclische Reste sind, oder beide gleiche oder verschiedene alkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen oder einer der beiden ein niederer aliphatischer Rest und der andere ein genannter aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, oder A eine -(CH2)n-Gruppe, worin n eine ganze Zahl von 15 bis 22 bedeutet oder eine N,N'-bis-(l-Carbonyldekamethylen)-piperazin-gruppe ist, R1, R2, R1, und R2', die gleich oder verschieden sind,

je ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, alicyclischen oder einen gegebenenfalls alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen, oder je ein oder zwei Paar R mit der benachbarten -N=C-N-Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und R3 und R3' je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffato; men bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel EMI5.2 mit einer Verbindung der Formel X-A-Y umsetzt, worin X und Y reaktive elektronegative Gruppen darstellen und das Umsetzungsprodukt mit einem Thioharnstoff der Formel EMI5.3 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 und R1', R2 und R2' bzw.

R3 und R3' gleich sind, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechend substituierten Thioharnstoff mit einem halben Äquivalent einer Verbindung der Formel X-A-Y in einem polaren Lösungsmittel umsetzt, worin X gleich Y ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Halogen ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X der Sulfatrest ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X der Tosylrest ist.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel ein niederer Alkohol ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine elektronegative Gruppe darstellt, die weniger reaktiv ist als X.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Y vor der Umsetzung mit dem Thioharnstoff der Formel III in eine reaktivere Gruppe umwandelt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A eine -(CH2)n-Gruppe ist, worin n eine Zahl von 15 bis 22 darstellt, oder eine N,N'-bis-(l- Carbonyldekamethylen)-piperazin-Gruppe bedeutet und R3 und R3' Wasserstoffatome sind.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A eine -(CH2)n-Gruppe ist, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet und 1. R1 und R1' gleiche oder verschiedene Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten, R2 und R2', die gleich oder verschieden sind, je eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe und R3 und R3' Wasserstoffatome bedeuten, oder 2. Rt und R1' Benzylgruppen, R2 und R2' gleiche oder verschiedene Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R3 sowie R3' Methylreste sind.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A entweder eine -(CH2)n-Gruppe ist, in der n 4 bis 6 bedeutet, R1 und R1' gleiche oder verschiedene Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, R2 und R2' gleich oder verschieden, aber nicht mit R1 und R1' identisch sind, wenn beide Methylreste darstellen, und beide Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten und R3 und R3' Wasserstoffatome sind, oder n gleich 2 bis 6 ist, R1 und Rot', die gleich oder verschieden sind, Isopropyl- oder Benzylreste und R2, R2,, R3 sowie R3' Methylreste darstellen.