Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver a-Niederalkylphenylalanine aus optisch aktiven Cyanestern.
Es hat sich erwiesen, dass a-Methyl-ss-(3,4-di-hydroxyphenyl)-alanin oder a-MethylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, ein wirksames Mittel gegen hohen Blutdruck beim Menschen ist. Das SHydroxy- Analogon, gewöhnlich a-Methyltyrosin genannt, ist ein vielversprechendes Beruhigungsmittel. Diese Verbindungen sind nur in der L-Form wirksam. Die D-Form ist sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck als auch als Beruhigungsmittel völlig unwirksam, doch ist sie gleich toxisch wie die L-Form. Es ist daher für eine Verwendung in der Heilkunde wichtig, die L-Form frei von der D-Form zu erzielen.
Typisch für die Art und Weise, in der L-Hydroxyphenyl-a-alkyl-alanine zur Zeit erzeugt werden, ist die Herstellung von a-MethylDOPA. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt gewöhnlich aus Methylvanillyl oder Veratrylketon auf eine der beiden folgenden Weisen. Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat oder einem Cyanidsalz zur Bildung eines Hydantoins umgesetzt, aus dem das entsprechende a-Methylmethoxyhydroxy- (oder dimethoxy) -phenylalanin durch Hydrolyse erhalten wird, oder das Keton wird mit Ammoniumcyanid zur Bildung eines a-Amino-a-vaml- lyl-(oder veratryl-)-propionitrils umgesetzt, das stufenweise zum entsprechenden Amid hydrolysiert und dann zur Bildung des Dihydroxyphenylalanins gleichzeitig dimethyliert und hydrolysiert werden kann.
Im allgemeinen werden bei diesen bisherigen Methoden die optischen Isomere am Schluss der Synthese oder auf einer Zwischenstufe bei der Zusammenstellung des Moleküls aufgespalten.
Solche Verfahren führen jedoch zu einer Anhäufung der nicht verwendbaren D-Form, die sich nicht leicht razemisieren oder wirtschaftlich zu einem Zwischenprodukt abbauen lässt, das wieder verwendet werden kann, oder führen bei der Aufarbeitung zu Komplikationen auf einer Zwischenstufe, wobei die üblichen Verluste bei der Aufspaltung und Razemisierung kostspielige Zwischenstoffe aufbrauchen. Deshalb bleibt die Notwendigkeit einer wirtschaftlicheren industriellen Synthese weiterhin bestehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das diese Nachteile beseitigt, zur Herstellung von optisch aktiven a-Niederalkyl-ss-(hydroxyphenyl)-alaninen ist nun dadurch gekennzeichnet, dass ein optisch aktiver Nieder- alkylester von a-Niederalkyl-a-Cyan-ss-phenyl-propion- säure, die im Phenylrest substituiert ist, wobei die Substituenten Hydroxygruppen oder durch Hydrolyse in Hydroxygruppen überführbare Niederalkoxygruppen sind, mit einem Hydrazin zur Bildung des entsprechenden Säurehydrazids umgesetzt wird, welches zur Bildung des entsprechenden Säureazids mit Nitrosylionen umgesetzt wird, das erhaltene Azid unter Stickstoffabspaltung und Bildung von Isocyanat zersetzt und letzteres durch Hydrolyse in ein optisch aktives a-Nie deralkyl-ss-(hydroxyphenyl)-alanin übergeführt wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsart des Verfahrens zur Herstellung von L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin wird der Methylester von L-a-Methyl- a-cyan-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure mit etwa 60-85 S Hydrazinhydrat zur Bildung des entsprechenden Hydrazids umgesetzt, das erzielte optisch aktive Hydrazid mit einer Lösung von Salzsäure und Natriumnitrit behandelt, das auf diese Weise erhaltene entsprechende Azid isoliert, dieses zur Bildung des entsprechenden Urethans mit absolutem Äthanol unter Erhitzen umgesetzt und hierauf die Nitril- und Urethan Gruppen stufenweise hydrolysiert.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man das L-a-Methyltyrosin (L-a Methyl-ss-(4-hydroxyphenyl-alanin), nämlich durch die Verwendung des Niederalkylesters der a-Methyl-cl-cyan- Ä(4-methoxyphenyD-propionsäur anstelle des Methylesters von L-a-Methyl-a-cyan-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)- alanin.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven a -Niederaikylphenylaianinen
Beispiel 1
In 52,6 g des Methylesters von L-a-Methyl-a-cyan- ss-(34-dimethoxyphenyl)-propionsäure in 25 ml absolutem Methanol werden 15 ml 85 iges Hydrazinhydrat bei 100 C gegeben. Man lässt die erzielte Lösung sich auf 250 C erwärmen, erhitzt sie dann 1 Stunde bei Rückfluss und spült die erzielte Lösung dreimal mit je 25 ml Wasser im Vakuum, um den Alkohol zu entfernen. Die erzielte Aufschlämmung von Hydrazid wird in 100 ml Äther gelöst; 300 ml 10 %ige Salzsäure (v/v) bei 0 C und 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit werden langsam beigefügt, während genügend zerkleinertes Eis beigefügt wird, um die Temperatur unterhalb von 100 C zu halten.
Die Ätherschicht wird isoliert, mit einer geringen Menge Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über Calciumchlorid getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml absolutem Äthanol verdünnt und der Ather und das überschüssige Athanol abdestilliert. Durch Erhitzen des Endrückstands auf 1000 C erhält man das Urethan.
Diesem Rückstand werden 200 ml 6n Salzsäure beigefügt, und das Gemisch wird 6 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 1650 C erhitzt, um die Nitrilund Urethan-Funktionen zu hydrolysieren. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum konzentriert, um das Wasser zu entfernen, und dreimal mit je 100 ml sek.
Butanol gespült, um das Aminosäure-hydrochlorid, d. h.
L - a-Methyl-fl-(3 ,4-dihydroxyphenyl)-alanin-hydrochlo- rid, zu lösen, das durch 6stündiges Stehenlassen mit 0,3 Mol Propylenoxyd bei 250 C als die freie Aminosäure, d. h. L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxy)-alanin, gefällt wird. Diese gefällte freie Aminosäure wird filtriert und durch Beigabe von gasförmigem Schwefeldioxyd in Wasser gelöst. Die erzielte Lösung wird mit Kohle behandelt und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die wiedergefällte freie Aminosäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man eine gute Ausbeute an dem gewünschten L-a-Methyl-p-(3,4-dihydroxyphenyl)- alanin-sesquihydrat erhält.
Beispiel 2
Man befolgt das Verfahren von Beispiel 1, nur wird anstelle des 3 ,4Dimethoxyphenyl-Den.vats des Cyanesters der Methylester der L-a-Methyl-a-cyan-ss-4meth- oxyphenyl)-propionsäure in äquivalenter Menge verwendet, wobei L-o.-Methyl-ss-(4-hydroxyphenyD-alanin- sesquihydrat gebildet wird.
Das nachstehende Beispiel zeigt die Herstellung des pharmazeutisch wichtigen optisch aktiven a-Methyl DOPA durch Verwendung des Äthylesters anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylesters; es zeigt ferner die Verwendung eines Alkoxyhydroxyphenyl-substituierten Derivats. Dieses Beispiel zeigt ebenfalls, dass die Hydrolyse unter Verwendung anderer Hydrazin Derivate ausgeführt werden kann. Zusätzlich zeigt dieses Beispiel, dass die Curtiussche Umlagerung durch andere Carboxylate, in diesem Fall das Carbomethoxy Derivat anstelle des Urethan-Derivats, erfolgen kann, indem ein anderes Alkanol verwendet wird.
Beispiel 3
In 0,2 Mol des Äthylesters von L-a-Methyl-a-cyan- ,v-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-propionsäure in 25 ml absolutem Methanol werden 15 ml Phenylhydrazin bei 10 C gegeben. Die Lösung wird stehengelassen, bis sie sich auf etwa 250 C erwärmt hat, worauf sie etwa 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt wird. Die erzielte Lösung wird im Vakuum dreimal mit 25 ml Wasser gespült, um das Methanol zu entfernen, und die erzielte Hydrazid-Aufschlämmung in 100 ml Äther und 300 ml
10 %iger Salzsäure (v/v) bei 0 C gelöst. In diese Lösung werden 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit langsam gegeben, während die Temperatur durch Beigabe von zerkleinertem Eis bei etwa 100 C gehalten wird.
Die Ätherschicht wird isoliert, mit einer geringen Menge Natriumbicarbonat und dann Wasser gewaschen, und schliesslich über Calciumchlorid getrocknet. Das Filtrat wird mit 50 ml absolutem Methanol verdünnt und der Äther und das überschüssige Methanol durch Destillation entfernt. Durch Erhitzen des Rückstands auf etwa
1000 C erhält man das Carbamat. Diesem Rückstand werden 200 ml 85 sie Schwefelsäure gegeben; das Gemisch wird 6 Stunden in einem hermetisch verschlossenen Rohr auf etwa 1700 C erhitzt, um die Nitril- und Urethan-Funktionen zu hydrolysieren. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum konzentriert, um Wasser zu entfernen, und dreimal mit je 100 ml sek.
Butanol gespült, um das L-a-Methyl-ss-(3 ,4-dihydroxy- phenyl)-alanin-hydrochlorid zu lösen, das durch etwa 5stündiges Stehenlassen bei 250 C mit 0,3 Mol Propylenoxyd als die freie Aminosäure, nämlich L=a-Methyl- ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, gefällt wird. Diese gefällte freie Aminosäure wird filtriert und durch Beigabe von gasförmigem Schwefeldioxyd in Wasser gelöst. Die erzielte Lösung wird mit Kohle behandelt und das Filtrat im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die wiedergefällte freie Aminosäure wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man eine gute Ausbeute an dem gewünschten L-a-Methyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin- sesquihydrat erhält.
Beispiel 4
Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 3, nur wird a-Methyl-a- cyan-ss-(4-methoxyphenyl)-propion- säureester anstelle des in Beispiel 3 verwendeten 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl-Derivats in äquivalenter Menge behandelt, wobei man L-a-Methyl-ss-(4-hydroxyphenyl)-alanin-sesquihydrat in guter Ausbeute erhält.
Wie aus der obigen Diskussion hervorgeht, umfasst das erfindungsgemässe Verfahren eine Curtiussche Umlagerung, bei der das Säureazid die umlagernde Verbindung ist. Im allgemeinen werden die Säureazide der vorliegenden Erfindung durch die Einwirkung eines Hydrazins auf die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Cyanester aus den entsprechenden Säurehydraziden erzeugt. Wenn sie mit Salpetrigsäure behandelt werden, ergeben die Hydrazide das entsprechende Azid.
Die Cyanester-Ausgangsstoffe der vorliegenden Erfindung können durch die Umsetzung eines alkoxylierten Benzylhalogenids mit einem Niederalkylester von a-Cyanpropionsäure hergestellt werden. Man erhält dadurch einen razemischen Niederalkylester von a-Methyla-cyan-ss-(alkoxylierte-phenyl)-propionsäure, der dann mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure behandelt werden kann, um den Ester zur entsprechenden razemischen freien Säure zu hydrolysieren. Dieses Razemat kann dann aufgespalten und das gewünschte optisch aktive Isomer zurückgewonnen werden, um beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet zu werden. Das nicht gewünschte optisch aktive Isomer kann zur Umwandlung und Razemisierung zum Niederalkylcyanester-Ausgangsmaterial im Kreislauf zurückgeführt werden.
Folgendes Beispiel veranschaulicht die Herstellung des Methylesters von L - a - Methyl-a-cyan-fl-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-propion- säure.
Beispiel 5 (A) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid
In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 138 g (1,0 Mol) Veratrol in 500 ml Benzol bei 100 C werden 37,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd [(HCHO)n] gegeben. Die Aufschlämmung wird dann bei 100 C gerührt, wobei sich die Temperatur auf 400 C erhöht, während Chlorwasserstoff 90 Minuten durchgeperlt wird. Die Lösung wird filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Ö1 konzentriert, das bei 115-1180 C/ 1 mm Hg fraktioniert wird, wobei. man ein Destillat erhält, das zu weissem festem 3,PDimethoxybenzyl- chlorid wird.
(B) 4-Methoxybenzylchlorid
In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 108 g (1,0 Mol) Methoxybenzol in 500 ml Benzol bei 100 C werden 37,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd [(HCHO)S] gegeben. Die Aufschlämmung wird dann bei 100 C gerührt, wobei sich die Temperatur auf 400 C erhöht, während Chlorwasserstoff 90 Minuten durchgeperlt wird. Die Lösung wird filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das fraktioniert wird, wobei man ein Destillat erhält, das zu weissem festem 4-Methoxybenzylchlorid wird.
(C) Herstellung des Methylesters von a-Methyl-a-cyan ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
In eine aus 11,5 g (0,5 Mol) Natrium in 400 ml trockenem Methanol hergestellte Natriummethoxydlösung wird über eine Periode 1 Stunde bei 250 C eine Lösung von 56,5 g (0,5 Mol) Methylester von a-Cyanpropionsäure in 60 ml Methanol gegeben. Dieser Lösung des Cyanesterenolats wird über 30 Minuten eine Lösung von 93,3 g (0,5 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 100 ml Methanol beigefügt und das erzielte Gemisch 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt, das Salz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das nach Beigabe von 200 ml Hexan bei der Abkühlung kristallisiert, wobei man den Methylester von a-Methyl-a-cyan-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäure in guter Ausbeute erhält.
Andere Cyanester der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 5 hergestellt werden, in dem ein 3,4-Dialkoxybenzylhalogenid oder ein 4-Alkoxybenzylhalogenid mit einem Niederalkylester von a-Cyan-propionsäure umgesetzt wird, wobei man einen Niederalkylester von a-Methyl-a-cyan ss-(3,4-dialkoxyphenyl)-propionsäure bzw. a-Methyl-acyan-ss-(4-alkoxyphenyl)-propionsäure erhält. Weitere Veranschaulichungen der alkoxylierten Benzylhalogenide sind 3,4-Diäthoxybenzylbromid, 3,4-Dipropoxybenzylchlorid, 3,4-Dibutoxybenzylchlorid, 4-Athoxy- benzylchlorid, 4-Isopropoxybenzylbromid, 4-(t-Butoxy)benzylchlorid und deren entsprechende Chlorid-, Bromid-, Jodid- oder Fluorid-Derivate.
Verwendet man eine äquivalente Menge der obigen Benzylhalogenide in Beispiel 5 anstelle des dort angegebenen 3,4-Dimethoxybenzylchlorids, so werden die entsprechenden Cyanester erzeugt, nämlich der Methylester von a-Me thyl-a-cyan-ss-(3 ,diäthoxyphenyl)-propionsäure, a-Me thyl-a-cyan-ss-(3,4-dibutoxyphenyl)-propionsäure, a-Me thyl - a cyan - ss - (3,4-dipropoxyphenyl)-propionsäure, a - -:(4-äthoxyphenyl)-propions Methyl - a - cyan - ss :(äthoxyphenyl)-pwpionsäure, a - Methyl-ecyan-ss(Sisopropoxyphenyl)-propionsäure und a-Methyl-a-cyan-P-(4-t-butoxyphenyl) -propionsäure.
Bei der Durchführung der Hydrazinolyse, d. h. der Umsetzung der Hydrazine dieser Erfindung mit den hierin beschriebenen Cyanestern, wird es vorgezogen, stöchiometrische Verhältnisse zu verwenden. Man kann jedoch auch einen Überschuss am Hydrazin-Reaktionsteilnehmer verwenden, solange das Reaktionsmilieu neutral gehalten wird (saure Bedingungen fördern den Angriff auf den Cyan-Teil des Cyanesters). Ein solcher Überschuss ist besonders wünschenswert, wenn niedrige Temperaturen bei der Durchführung der Hydrazinolyse verwendet werden. So wird in den Fällen, wo eine ungewöhnlich unbeständige Hydrazinverbindung als Reaktionsteilnehmer in dieser Erfindung verwendet wird, vorzugsweise ein zwei- bis dreifacher Überschuss an Hydrazin-Reaktionsteilnehmer verwendet, da in solchen Fällen sicherheitshalber solche niedrige Temperaturen, d. h.
Temperaturen im wesentlichen unterhalb von 100 C und vorzugsweise unterhalb von 0 C, erforderlich sind.
Im allgemeinen wird der Hydrazin-Reaktionsteilnehmer dem Cyanester in einem geeigneten, nicht sauren inerten Lösungsmittel beigefügt, wie z. B. Benzol oder Toluol, inerte Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyl-Cellosolve, Diäthylenglykol, Diäthyläther; Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Benzylalkohol, und ähnliche Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht stören.
In dieser Hinsicht kann sogar ein wässriges Milieu verwendet werden. Erfolgt die Umsetzung im Vakuum, so ist es möglich, sie ohne zusätzliches Lösungsmittel durchzuführen, vorausgesetzt, dass der befreite Alkohol aus dem System entfernt wird. Während der Periode, in der die Reaktionsteilnehmer vereinigt werden, sollte die verwendete Temperatur im allgemeinen nicht über 100 C liegen. Nachher sollte die Umsetzung unter vorsichtigem Erhitzen durchgeführt werden. In den Fällen, wo ein Überschuss an Hydrazin verwendet wird, um die Hydrazinolyse bei niedriger Temperatur auszuführen, wird es vorgezogen, einen solchen Überschuss vor dem Erhitzen der Reaktionsteilnehmer zu entfernen und die Umsetzung zu Ende zu führen.
Der Hydrazin-Reaktionsteilnehmer kann irgendein mono-substituiertes Hydrazin, wie z. B. Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Butylhydrazin, Phenylhydrazin und ähnliche Niederalkyl- oder Arylmono-substituierte-hydrazin-verbindungen, sein. Die Hydrazin-Reaktionsteilnehmer können im wasserfreien Zustand oder in Form ihrer Hydrate verwendet werden.
In den Fällen, wo die Hydrate verwendet werden, kann die Umsetzung gut unter azeotropen Bedingungen durchgeführt werden. Ein Beispiel eines solchen Systems ist die Umsetzung von Hydrazin-hydrat in Gegenwart von z. B. Benzol, Wasser und Äthanol. Das Wasser des Hydrazinhydrats destilliert mit dem befreiten Äthanol in Gegenwart des Benzols, und dann destilliert der von Äthanol freie Benzolrückstand und das überschüssige Wasser ab, wobei trockener Benzol, der das gewünschte Hydrazid enthält, zurückbleibt.
Die Herstellung der Säureazide umfasst die Umsetzung eines Nitrosyl-Ions mit dem Säurehydrazid.
Im allgemeinen werden bei dieser Stufe stöchiometrische Verhältnisse der durch die Umsetzung von Na triumnitrit und einer verdünnten starken Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, erzeugten Salpetrigsäure verwendet. Es kann jedoch irgendeine Quelle des Nitrosylions verwendet werden, wie z. B. Nitrosylchlorid. Obwohl stöchiometrische Verhältnisse vorgezogen werden, kann auch ein Überschuss an der Quelle des Nitrosylions, wie z. B. Salpetrigsäure, verwendet werden. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit übersteigt dieser Uber- schuss gewöhnlich nicht das Drei- bis Vierfache. Bei der Auswahl der Temperatur zur Herstellung des Azids muss wiederum Vorsicht walten. Infolge der bekannten Unbeständigkeit solcher Azide wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer Temperatur von nicht über 100 C durchzuführen.
Es kann jedes Lösungsmittel, das sich für das Vorhandensein des Nitrosylions eignet, ver wendet werden. Im Fall der Herstellung von Salpetrigsäure durch Umsetzung von Natriumnitrit mit Salzsäure wird ein wässriges oder ionisierendes System verwendet. In dieser Hinsicht sollte festgehalten werden, dass ein solches System wässrige Gemische mit anderen Lösungsmitteln, wie z. B. den oben angegebenen, umfassen kann.
Die Herstellung der Isonitrile der vorliegenden Erfindung umfasst eine vorsichtige Zersetzung deren Azide. Diese Zersetzung kann in irgend einem inerten Lösungsmittel durch gelindes Erhitzen bewirkt werden, wobei die Temperatur der Reaktion im allgemeinen unterhalb von 500 C gehalten wird.
Wie bereits erwähnt, werden die Isonitrile im allgemeinen unter Verwendung des einen oder anderen von zwei Verfahren in das gewünschte a-Methylphenylalanin umgewandelt. Das bevorzugte Verfahren besteht in der Umsetzung des Isonitrils mit einem Niederalkanol, wie z. B. Methanol, Äthanol, Butanol, Propanol und dergleichen, zur Bildung der Cyancarbamat-Zwischenverbindung, worauf die Carbamat- und Cyan-Teile durch Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, und Hitze umgewandelt werden. Die bei dieser Stufe verwendete Temperatur liegt im allgemeinen zwischen 100 und 2000 C und vorzugsweise im Bereich von 150 bis 1700 C. Beim anderen Verfahren wird das Isonitril stufenweise hydrolysiert, zuerst mit Wasser und dann wie soeben angegeben mit einer starken Mineralsäure und Hitze.