DE1293141B - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen - Google Patents
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Description
ein optisch aktiver Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis I0 wurde, besonders schwierig ist.
28 Kohlenstoffatomen ist, der ein asymmetrisches Viele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
28 Kohlenstoffatomen ist, der ein asymmetrisches Viele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
Kohlenwasserstoffätom besitzt. Diese neuen Grignardverbindungen
können in einer der folgenden Formeln vorkommen:
RMgZR'
RMgZR' · Lösungsmittel
RMgZR'-MgX2
RMgZR' · MgX2 ■ Lösungsmittel
R2Mg-Mg(ZR')2
R2Mg · Mg(ZR')2 ■ Lösungsmittel
R2Mg-Mg(ZRO2-MgX2
R2Mg- Mg(ZR')2 · MgX2 · Lösungsmittel
hergestellten optisch aktiven Alkohole sind optisch
aktive Pharmazeutika oder lassen sich in bekannter Weise in optisch aktive Pharmazeutika umwandeln.
i5 Die Verwendung optisch aktiver Alkohole als pharmazeutische
Zwischenprodukte ist von besonderer Bedeutung, da viele Pharmazeutika nur in einer ihrer
optisch aktiven Formen physiologische Wirkungen zeigen. Die beschriebene Synthese der Alkohole ist
20 sehr flexibel; durch Verwendung der d- oder der 1 -Verbindung
als Ausgangsmaterial für die asymmetrische Synthese erhält das Endprodukt die entsprechende
absolute Konfiguration. Für pharmazeutische Zwecke geeignete optisch aktive Alkohole oder ihre Derivate
25 sind z. B. Trihexyphenidylhydrochlorid, das zur Behandlung
der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird; a-Prodinhydrochlorid, ein brauchbares Analge-Es
wurde nun gefunden, daß diese neuen, optisch tikum; Tridihexäthyljodid, ein auf das parasympathiaktiven
Verbindungen, besonders in Form ihrer sehe System einwirkendes (parasympatholytic) Mittel,
Solvat-Halogenidaddukte, für die asymmetrische Syn- 30 das besonders zur Behandlung von Gastro-intestinalen
these von optisch aktiven Alkoholen geeignet sind. Spasmen empfohlen wird; Propoxyphenhydrochlorid,
Nach GiIman, »Organic Chemistry« (2. Auflage), dessen u-d-Form die wirksamste der zwei racemischen
Bd. 1, S. 208, ist die asymmetrische Synthese ein und vier stereoisomeren Formen ist und unter dem
Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbin- Namen »Darvon« als Analgetikum verkauft wird;
düngen aus optisch inaktiven und nicht aufspaltbaren 35 Butaminhydrochlorid, ein übliches Mittel zur Lokal-Verbindungen
durch die intermediäre Verwendung anästhesie, und d-Desoxyephedrinhydrochlorid, das
optisch aktiver Reaktionsteilnehmer, ohne daß jedoch zur Behandlung psychogener Zustände verwendet
irgendein Verfahren zur Antipodentrennung ange- wird.
wendet wird. Nach den Ausführungen von G i 1 m a η Ziel der Erfindung ist also eine neuartige Synthese
sind alle auf chemischem Wege durchgeführten asym- 40 optisch aktiver Alkohole, die unter anderem als Heilmetrischen
Synthesen sehr wenig wirksam und führen mittel bekannt sind oder brauchbare Zwischenzu
einem höchstens 5%igen Übergewicht einer optisch produkte bei der Herstellung bekannter Heilmittel
aktiven Form gegenüber dem Racemat. Die Auf- darstellen.
spaltung einer reacemischen Verbindung bzw. Mi- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
schung, die als dl-Verbindung bezeichnet wird, in 45 optisch aktiver Alkohole aus unsymmetrisch substiihre
optischen Antipoden (d-Verbindung und 1-Ver- tuierten Carbonylverbindungen ist nun dadurch gebindung)
ist im allgemeinen eine umständliche und kennzeichnet, daß man eine grignardartige Verbinzeitraubende
Aufgabe, bei der eine Umwandlung dung der Formel RMgZR', in der R ein Alkyl- oder
in diastereoisomere Derivate (z. B. in dd- und Id-Salze Cycloalkenylrest mit 1 bis 28 Kohlenstoffatomen,
von dl-Säure und einer d-Base) vorgenommen wird, 50 R' ein optisch aktiver Kohlenwasserstoffrest mit
die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt, 4 bis 28 Kohlenstoffatomen ist, von denen mindestens
worauf das gewünschte reine Isomere wieder freigesetzt eines asymmetrischjst und Z Sauerstoff oder
> N — R' wird. Racemische tertiäre Alkohole sind besonders oder
> N — R bedeutet, unter wasserfreien Bedinschwierig zu spalten, da sie leicht dehydratisieren, gungen mit einer unsymmetrisch substituierten Carwodurch
die Bildung von Derivaten in manchen 55 bonylverbindung der Formel
Fällen praktisch unmöglich wird. So werden in
»Organic Reactions«, Kapitel 9, Bd. 2 (Herausgeber
Fällen praktisch unmöglich wird. So werden in
»Organic Reactions«, Kapitel 9, Bd. 2 (Herausgeber
John Wiley and Sons, N.Y.C, 1944), von A.W. 0
Ing er s oll 122 Alkohole aufgeführt, die erfolg- * Il
reich mit den üblichen Verfahren aufgespalten wurden; 60 r/" q R""
unter diesen befinden sich jedoch nur fünf tertiäre
Alkohole.
Alkohole.
Eine asymmetrische Synthese, bei der auch nur
ein geringes Übergewicht einer der enantiomorphen in der R'" ein Alkyl- oder Cycloalkenylrest und
Formen der normalerweise die Synthese einer dl-Ver- 65 R"" einer der Reste R'" ist oder ein Wasserstoffbindung
darstellenden Reaktion erzielt wird, ist atom bedeutet, wobei R, R'" und R"" nicht identisch
äußerst vorteilhaft, überraschenderweise wird bei sein dürfen, umsetzt und das Reaktionsprodukt
der erfindungsgemäßen asymmetrischen Synthese ein hydrolysiert,
3 ~ 4
Hierbei entsteht ein optisch aktiver Alkohol der der aus der Reaktionsmischung gewonnen wird.
Formel . In der obigen Formel und in den folgenden Formeln
R'" und Gleichungen haben R5 R'" und R"" die oben
I angegebene Bedeutung.
R — C — R"" 5 Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich bei-
I spielsweise durch das folgende Reaktionsschema er-
OH läutern:
O R'"
RMgZR' + R'" — C — R"" R-C-R""
(optisch aktiv) (racemisch oder nicht aufspaltbar) i.^ ™,
2H,0
R'"
R'ZH + Mg(OH)2 + R — C — R""
(optisch aktiv) λττ
(optisch aktiv)
Aus der obigen Gleichung läßt sich erkennen, RMgZR' kann der Substituent R beispielsweise für
daß R, R'" und R"", obgleich sie für Angehörige Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, 2-Butyl, 5,5-Dirnethylder
gleichen Gruppe von Kohlenwasserstoffresten hexyl oder 2-Äthylhexyl oder beispielsweise auch
stehen können, voneinander verschiedene Kohlen- für Cyclopentadienyl, Phenyl, Benzyl, p-Anisyl oder
wasserstoffreste sein müssen, damit das der Hydroxyl- 30 Naphthyl stehen. R' steht für einen optisch aktiven
gruppe benachbarte Kohlenstoffatom des entstehen- Rest, wobei sowohl R als auch R' keine solchen
den Alkohols ein asymmetrisches Kohlenstoffatom Gruppen enthalten dürfen, die mit Grignard-Verist.
In dem obigen Reaktionsbeispiel ist angegeben, bindungen reagieren. Vorzugsweise leitet sich die
daß die unsymmetrisch substituierte Carbonylver- eingesetzte grignardartige Verbindung von leicht
bindung optisch inaktiv ist. Das erfindungsgemäße 35 erhältlichen optisch aktiven Aminen und Alkoholen
Verfahren schließt jedoch auch die Verwendung ab, die wiedergewonnen werden können, wie z. B.
von unsymmetrisch substituierten Ketonen oder Aide- Menthol, Neomenthol, Isomenthol, Carvomenthol,
hyden mit ein, die ein asymmetrisches Kohlenstoff- Methyläthylisopropylcarbinol, 3 - Methylcyclohexaatom
enthalten. Wenn das unsymmetrisch substi- nol, a-Methylbenzylalkohol, Thujolalkohol, Borneol,
tuierte Keton bereits ein asymmetrisches Kohlenstoff- 40 Desoxyephedrin, Methyl-2-butylamin oder 2-Methylatom
enthält (z. B. wenn R'" aus der gleichen Gruppe morpholin. Bei der Herstellung der Grignard-Verausgewählt
ist wie R'), würde der entstehende Alkohol bindung vorzugsweise nach dem Zerewitinoff-Verzwei
asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Aus fahren, die hier nicht beansprucht wird, werden die
einem solchen Produkt können bei vollständiger gleichen Reaktionsbedingungen angewandt, wie sie
Auftrennung zwei Racemate (die racemischen Threo- 45 für die asymmetrische Synthese beschrieben werden,
und Erythro-Formen) und vier (zwei Paare) optisch Wie bereits oben erwähnt wurde, wird die grignardaktive
Produkte erhalten werden. Bei einer normalen artige Verbindung RMgZR', die als Reaktionsteil-Synthese—
ohne asymmetrische Induktion — können nehmer für die erfindungsgemäße asymmetrische
mehr Threo- als Erythro-Verbindungen entstehen Synthese dient, in verschiedenen Formen erhalten,
oder umgekehrt, doch wäre das entstehende Produkt 50 die von dem jeweiligen Herstellungsverfahren abhängig
nur eine Mischung von Racematen. Wenn man z. B. sind. Für das erfindungsgemäße Verfahren eignet
das d,d-Isomere herzustellen wünscht, müßte die sich eine solvatisierte, mit einem Halogenid assoziierte
Racematenmischung in vier Produkte aufgespalten grignardartige Verbindung am besten. Der Verlust
werden, um das gewünschte Isomere zu erhalten. des assoziierten Lösungsmittels (Diäthyläther, Tetra-Wenn
dabei die Menge der racemischen Erythro- 55 hydrofuran u. dgl.) verringert zwar die Grignardverbindungen
gleich der Menge der Threo-Verbin- Aktivität der Verbindung, zerstört jedoch nicht ihre
düngen wäre, könnte die Ausbeute an d,d-Isomerem Funktion als Erzeuger der Asymmetrie. Durch den
nie mehr als 25% der theoretischen Menge betragen, Verlust des Halogenids wird die Grignard-Aktivität
wenn nicht die 1,1-, Id- und d,l-Isomeren racemisiert stark verringert und damit auch die Menge des ent-
und erneut aufgetrennt werden. Mit dem erfindungs- φ stehenden Alkohols, der nach dem erfindungsgemäßen
gemäßen Verfahren wird nicht nur das Verhältnis Verfahren hergestellt wird. Vom Standpunkt der
der Threo-zu Erythro-Verbindungen (oder umgekehrt) Grignard-Aktivität aus ist es nicht erwünscht, daß
verbessert, sondern die optische Aktivität wird direkt das zugehörige Lösungsmittel sowie auch das HaIoerhalten,
so daß die Ausbeute an d,d-Isomerem niemals genid fehlen, doch wird hierdurch die erfindungsweniger
als 25% betragen kann, wobei keine Racemi- 65 gemäße asymmetrische Synthese nicht verhindert,
sierung und Auftrennung stattfindet. , Die Umsetzung der grignardartigen Verbindung
In den erfindungsgemäß als Ausgangsprodukt ver- mit der unsymmetrisch substituierten Carbonylver-
wendeten grignardartigen Verbindungen der Formel bindung muß unter wasserfreien Bedingungen erfolgen.
Das Reaktionsmedium darf keinerlei Verbindungen aufweisen, die aktive Wasserstoffatome enthalten,
wie z. B. Alkohole, Säuren, Verbindungen mit einer endständigen acetylenischen Gruppe u. dgl. Vorzugsweise,
aber.nicht notwendigerweise erfolgt die Umsetzung auch unter Ausschluß von Sauerstoff; das
Fehlen von Sauerstoff ist jedoch für die Herstellung
der Grignard-Verbindung von größerer Bedeutung als für die Grignard-Reaktion.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —50 und 150° C. Es ist
kostspieliger und daher nicht erwünscht, mit Temperaturen unter —50° C zu arbeiten, und bei Temperaturen
von etwas über 100 bis 150° C besteht die
Gefahr, daß der Grignard-Reaktionsteilnehmer zerstört wird.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei atmosphärischem Druck; durch die Anwendung niedrigerer
Drücke wird kein Vorteil erzielt. Höhere Drücke können vorteilhaft sein, wenn die Grignard-Verbindung
aus flüchtigen Halogeniden oder nicht sehr reaktionsfreudigen Komponenten hergestellt
wird.,
Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist
nicht entscheidend; daher ist es in den meisten Fällen am besten, praktisch stöchiometrische Mengen zu
verwenden. Bei Verwendung der Verbindung RMgZR' in Form ihres solvatierten Halogenide ist es oftmals
vorteilhaft, wenn bis zu zwei Mol Halogenid je Mol der Grignard-Verbindung vorhanden sind.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist für die
Umsetzung nicht erforderlich. Manchmal kann es zweckmäßig sein, einen Überschuß von z. B. bis
zu 10 Mol Carbonylverbindung als Lösungsmittel zu verwenden. Wird jedoch ein anderes Lösungsmittel
zugegeben, so darf dieses die Grignard-Verbindung nicht zerstören. Geeignete Lösungsmittel dieser Art
sind z. B. Äther, wie Diäthyläther, Di-n-propyläther,
Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, inerte terT
tiäre Amine, wie z. B. Triäthylamin, Tri-n-bütylamin,
Tri-n-propylamin, N-Methylpiperidin, Dimethylani-Hn,
Pyridin oder Chinaldin und inerte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Heptan, Cyclohexan oder' Decan.
Die obengenannten Äther und Amine bilden SOlvate mit der Grignard-Verbindung.
Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes aus der grignardartigen Verbindung und der unsymmetrisch
substituierten Carbonylverbindung kann dadurch erfolgen, daß zu der Reaktionsmischung eine mindestens
stöchiometrische Menge Wasser oder einer leicht sauren wäßrigen Lösung (pH 3 bis 7) zugegeben wird.
Die Zugabe einer wäßrigen Lösung einer starken
Mineralsäure ist nicht empfehlenswert, da diese Säure eine partielle Wasserabspaltung des Alkoholproduktes
zu einem optisch inaktiven Olefin bewirken kann. Es ist am einfachsten und daher am besten, die Reaktionsrnischung
mit einer kalten, gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu behandeln.
Der entstandene Alkohol wird durch übliche Verfahren
aus der hydrolysieren Mischung gewonnen. Zweckmäßigerweise wird die gewaschene Lösungsmittelschicht,
die das Endprodukt enthält, getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert
oder umkristallisiert. Zu diesem Zeitpunkt kann auch das Nebenprodukt, R'ZH, gewonnen und
zur Herstellung neuer Grignard-Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Wenn dieses Nebenprodukt ROH
(Z = O) ist, wird es durch Destillation gewonnen.
Ist Z = NR" oder ist das Produkt ein Aminoalkohol, kann das Amin in der wäßrigen Schicht der Reaktionsmischung löslich oder unlöslich sein, was von der Basizität
des Amins abhängt. Falls das Amin in der Lösungsmittelschicht anfällt, wird diese mit Säure kalt extra-'
hiert, wodurch das Amin (R'ZH oder Produkt) von dem anderen Stoff getrennt wird.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Veriö
fahrens.
Beispiel 1 , '
Nach dem üblichen Verfahren wurde Äthylmagnesiumbromid
hergestellt, wobei 60 g (0,55 Mol) Äthyl-
15. bromid, 12g (0,5 Grammatom) trockenes Magnesium
und 250 ecm Diäthyläther unter einer Stickstoffatmosphäre
verwendet wurden. Bei der Magnesiumhydroxydtitration zeigte das Filtrat eine Ausbeute von. 75,2%· Zu der Ätherlösung der Grignard-
Verbindung wurde dann langsam unter lebhaftem Rühren unter Stickstoff eine Lösung zugegeben,
die 28,75 g 1-Menthol([a] ¥ =47,7°) in etwa 50 ecm
Diäthyläther enthielt. Da diese Reaktion exotherm verlief, war es notwendig, die Temperatur mit einem
Wasserbad auf etwa.25°C zu halten. Bei der Umsetzung
wurden 300 ecm .einer klaren Lösung erhalten, die etwa 0,185 Mol Äthylmagnesium-1-menthoxyd,
C2H5MgO · C10H19, enthielt. Die als Ausgangsmaterial
verwendete Lösung wurde tropfenweise innerhalb etwa 20Minuten mit 20g (0,2MoI) Methylisobutylketon
bei Raumtemperatur versetzt. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde die Mischung noch
etwa V2 Stunde gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Zugabe von mit Ammoniumchlorid gesättigtem
Wasser bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wurde fraktioniert und ergab eine 67%ige Ausbeute von 2,4-Dimethyl-4-hexanol
(Methyläthylisobutylcarbinol) mit einem Siedepunkt von 55,8 bis 56,1° C/l 5 mm. Das
Produkt wurde erneut fraktioniert, wobei eine Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von .56,3 bis 56,6° C/
15 mm gewonnen wurde, und nochmals destilliert, was eine Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von
152° C ergab. Die spezifische Drehung des Produktes betrug IaJi1 - 0,45°, was 17% 1-Isomerem und 83%
racemischer Mischung entsprach. Gaschromatographie und Infrarotanalyse zeigten, daß kein Menthol
und keine Ketone oder Olefine vorhanden waren.
B e i s ρ i e 1 2
0,1 Mol Mg (0-C10H19J2 wurde zu 350 ecm
Äthylmagnesiumbromid zugegeben, das wiederum aus 22g Äthylbromid und 4,8 g Magnesium hergestellt
worden war (Molverhältnis 1:1). Das dabei entstehende Halogenidaddukt des Grignard-Alko-
• holats wurde mit etwas mehr als der stöchiometrischen
Menge Methylisobutylketon behandelt und aufgearbeitet,
wobei Methyläthylisobutylcarbinol erhalten wurde. Nach sorgfältiger Reinigung wurde durch
Polarimetrie festgestellt, daß das Produkt eine Mischung aus 20% 1-Isomerem und 80% dl-Isomerem
war.
B e i s ρ i e 1 3
150, ecm einer 3n-Lösung von (CH3J2Mg-MgBr2
in Äther wurde mit 150 ecm Diäthyläther, der 30 g wasserfreies MgCl2 enthielt, behandelt. Die Mischung
wurde gerührt, bis" sie einheitlich war und dann langsam mit 33,5 g d-2-Methylaminopropylbenzol
in 200 ecm Diäthyläther vermischt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, dann langsam mit 30 g
Propiophenon bis zur vollständigen Umsetzung behandelt und dann in wäßrige NH4C1-Lösung gegossen.
Die Ätherschicht wurde mit verdünnter Phosphorsäure gewaschen, um auch die letzten Spuren
des optisch aktiven Amins zu entfernen (der größte Teil befand sich in der Schicht aus wäßrigem NH4Cl),
und dann destilliert. Da aus der getrockneten Ätherschicht nicht die ganze Säure entfernt worden war,
wurde aus dem Methyläthylphenylcarbinol beim Destillieren teilweise Wasser abgespalten, und das
schließlich erhaltene trockene Destillat bestand wahrscheinlich aus einer Mischung von Propiophenon
und Phenylbutenen mit dem Carbinol. Der Gehalt des Produktes an 1-Carbinol betrug daher nur
etwa 10,5%.
Beispiel 4 "
200 ecm einer l,5n-Lösung von (CH3)2Mg · MgBr2
wurden innerhalb von 8 Stunden mit 58 g Cholesterin in 600 ecm Diäthyläther und dann mit 15,9 g Benzaldehyd
in 100 ecm Äther bei 5 bis 1O0C vermischt.
Diese Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in wäßriges Ammoniumchlorid
gegossen. Die Ätherschicht wurde mit Natriumbisulfitlösung gewaschen, um das Benzaldehyd zu
entfernen, nachdem sie konzentriert und das ausgefällte Cholesterin abfiltriert worden war. Das Lösungsmittel
wurde abgezogen und der Rückstand destilliert, wobei das rechtsdrehende Phenylmethylcarbinol
(Siedepunkt 39bis42°C/0,8mm; [α] % = 0,21°)
erhalten wurde.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole aus unsymmetrisch substituierten Carbonylverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine grignardartige Verbindung
der Formel RMgZR' in der R ein Alkyl- oder Cycloalkenylrest mit 1 bis 28 Kohlenstoffatomen,
R' ein optisch aktiver Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 28 Kohlenstoffatomen ist, von denen mindestens
eines asymmetrisch ist und Z Sauerstoff oder >N — R' oder >N — R bedeutet, unter
wasserfreien Bedingungen mit einer unsymmetrisch substituierten Carbonylverbindung der
Formel
Il
R'" —C —R""
in der R'" ein Alkyl- oder Cycloalkenylrest und R"" einer der Reste R'" ist oder ein Wasserstoffatom
bedeutet, wobei R, R"' und R"" nicht identisch sein dürfen, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer
Temperatur zwischen —50 und 150° C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit
eines Äthers als Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als grignardartige Verbindung
ein mit einem Halogenid assoziiertes, äthersolvatisiertes, optisch aktives Äthylmagnesiummethylat,
Methylmagnesiumdesoxyephedrid Methylmagnesium - 2 - octylat, Äthylmagnesiumborneylat,
Methylmagnesiumcholesterylat, Phenylmagnesium-a-tocopherylat
oder Benzylmagnesiumcholesterylat verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als unsymmetrisch substituierte
Carbonylverbindung Methylisobutylketon, Propiophenon, Acetophenon oder Benzaldehyd
verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als grignardartige Verbindung
eine solche verwendet, die durch Umsetzungeiner Verbindung der Formel R2Mg · MgX2,
in der X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mindestens 33 und R einen Alkyl- oder
Cycloalkenylrest mit 1 bis 28 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R'ZH
in der R' und Z die obige Bedeutung haben, unter sauerstoff- und wasserfreien Bedingungen hergestellt
worden ist.
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Non-Patent Citations (1)
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