CH495334A - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CarbonsäureamidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer Carbonsäureamide, die wertvolle therapeu tische Eigenschaften besitzen.
Man vermutet, dass gewisse Krankheiten, wie z. B. Koronararterienkrankheit und Atherosklerose bei Men schen, mit einer abnorm hohen Konzentration von Tri- glyceriden und/oder Cholesterin im Blutserum zusam menhängen. Es wurde nun gefunden, dass gewisse Aryl- derivate von aliphatischen Carbonsäureamiden die Kon zentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum sowie die Konzentration von Fibrinogen im Blutplasma herabsetzen können und somit zur Behand lung oder Prophylaxe von solchen Krankheiten wie Koronararterienkrankheit und Atherosklerose geeignet sind. Die genannten Derivate haben auch eine entzün dungshemmende Wirkung.
Gemäss der Erfindung werden neue Carbonsäure- amide der Formel:
EMI0001.0006
hergestellt, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit höchstens 4 C-Atomen darstellen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Morpholino- alkylrest, oder R3 und R4 einander gleiche oder von einander verschiedene Alkylreste, oder R3 und R4 zu sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinorest darstellen und der Benzolring A minde stens ein Halogenatom trägt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Carbonsäure der Formel 4
EMI0001.0009
in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und der Benzolring A mindestens ein Halogenatom trägt, in ein reaktionsfähiges Derivat überführt und dieses mit einer Verbindung der Formel HNR3R4, in welcher R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Stellt R1 oder R2 ein Alkylradikal dar, so kann dieses Alkylradikal z. B. das Methyl- oder Äthylradikal sein.
Stellen R3 und R4 Alkylradikale dar, so können diese z. B. Alkylradikale mit höchstens 4 C-Atomen, wie z. B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylradikal, sein.
Stellt R4 ein Dialkylaminoalkyl- oder Morpholino- alkylradikal dar, so kann es z. B. ein Alkylradikal mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, z. B. das Äthyl- oder Propyl- radikal, sein, das mit einem Dialkylaminoradikal, bei dem keiner der Alkylteile mehr als 4 C-Atome enthält, z. B. einem Dimethylamino- oder Diäthylaminoradikal, bzw. mit einem Morpholinoradikal, substituiert ist. Als Beispiel für R4, wenn es ein Dialkylaminoalkyl- bzw. Morpholinoalkylradikal darstellt, kann man also das ss-Dimethylaminoäthyl-, ss-Diäthylaminoäthyl-, g-Dime- thylaminopropyl- bzw. ss-Morpholinoäthylradikal erwäh nen.
Stellt R4 ein, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl- alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen sein, das mit einem Carboxy- radikal bzw. einem Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, z. B. einem Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylradikal, substituiert ist. Als Beispiel für R4, wenn es ein Carboxyalkyl- bzw. Alkoxycarbonyl- alkylradikal darstellt, kann man das Carboxymethyl- bzw. Äthoxycarbonylmethylradikal erwähnen.
Als Beispiele für geeignete Salze der Verbindungen, bei denen R4 ein Carboxyalkylradikal darstellt, kann man Metallsalze, wie z. B. Alkalimetallsalze oder Erd- alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Ma gnesium- oder Calciumsalze, oder Aluminium- oder Wismutsalze oder Ammoniumsalze, erwähnen.
Eine bevorzugte Gattung der neuen Carbonsäure- amide besteht aus Verbindungen der Formel:
EMI0002.0010
wobei R3 und R4 die obige Bedeutung haben, und den bereits angegebenen Salzen.
Als Beispiele der neuen Carbonsäureamide, die im Rahmen der bevorzugten Gattung enthalten sind, kann man folgende erwähnen: a-[4-(p-Chlorphenyl)-phenoxy]-a-methyl- propionamid (Smp. 171 C); N,N-Dimethyl-aα[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- a-methylpropionamid (Smp. 78 C); N-Methyl-a-[4-(p-chlorphenyl)phenoxy]-a-methyl- propionamid (Smp. 149 C); N-Methoxycarbonylmethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionamid (Smp. 96 C);
N-Carboxymethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- a-methylpropionamid (Smp. 160-161 C) und dessen Salze; N-g-Dimethylaminopropyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionamid (Oxalat, Smp. 204-205 C, Zers.); N-ss-Morpholinoäthyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionamid (Hydrochlorid, Smp. 132-134 C) und N,N-Tetramethylen-a-[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- a-methylpropionamid (Smp. 118-119 C).
Ein Beispiel anderer neuer Carbonsäureamide und Derivate ist das a-[4-Chlor-3-phenylphenoxy]-a-methyl- propionamid (Smp. 119-120 C).
Ein geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäure ist z. B. ein Säurehalogenid, beispielsweise das Säure chlorid, ein Säureanhydrid oder ein niederer Alkylester, z. B. der Methylester. Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Tetrahydro- furan oder Benzol, durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur durchgeführt oder durch Wärme zufuhr, z. B. durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Die Reaktion kann auch durch einen basischen Katalysator, z. B. N,N-Dimethyl- anilin oder Pyridin, beschleunigt werden.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengen angaben auf das Gewicht bezogen sind. <I>Beispiel 1</I> <B>171'</B> Benzol 160-161'C. Eine Mischung aus 1,4 Teilen Methyl-a-[4-(p-Chlor- phenyl)-phenoxy]-a-methylpropionat und 13,5 Teilen einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung wird 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 150 C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionamid, Smp. 171 C.
<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung aus 6 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionsäure und 24 Teilen Thionyl- chlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt: Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird in 15 Teilen gelöst. Die Lösung wird dann tropfenweise zu 20 Teilen einer eiskalten 40 %igen wässrigen Dimethyl- aminlösung zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert. Somit erhält man N,N-Dimethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- a-methylpropionamid, Smp. 78 C.
Wenn man eine 40 %ige wässrige Methylaminlösung anstatt der 40 %igen wässrigen Dimethylaminlösung ver wendet, kann. man auf ähnliche Weise N-Methyl-a-[4- (p-chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionamid, Smp. 149 C, erhalten.
<I>Beispiel 3</I> Eine Mischung aus 7,7 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionsäure und 30 Teilen Thionyl- chlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird in 20 Teilen Benzol aufgelöst. Die Lösung wird tropfen weise zu einer auf 10-20 C gehaltenen gerührten Mi schung aus 4 Teilen Methylglycinat-hydrochlorid, 40 Teilen Benzol und 50 Teilen einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben.
Die Mischung wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit verdünnter wäss riger Salzsäure gewaschen, noch einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich unter verminder tem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rück stand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man N-Methoxycarbonylmethyl - a - [4 - (p - chlorphenyl) phenoxy]-a-methylpropionamid, Smp. 96 C.
<I>Beispiel 4</I> Es werden 1,3 Teile einer wässrigen 2n Natrium hydroxydlösung zu einer Lösung von 0,85 Teilen N-Methoxycarbonylmethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionamid in 12 Teilen Methanol zugegeben, und die Lösung wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zu 50 Teilen Wasser zugesetzt. Die Mischung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die Tempe ratur der Mischung auf 10-15 C gehalten wird.
Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man N-Carboxymethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)-phenoxy]- a-methylpropionamid, Smp. 160-161 C. <I>Beispiel 5</I> Eine Mischung aus 6 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionsäure und 15 Teilen Thionyl- chlorid wird 15 Minuten auf 95-100 C erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der feste Rückstand aus rohem Säurechlorid wird in 100 Teilen trockenen Äthers gelöst. Die ätherische Lösung wird allmählich zu einer gerühr ten Lösung von 4 Teilen y-Dimethylaminopropylamin in 100 Teilen trockenen Äthers derart zugegeben, dass die Temperatur der Mischung auf 20 bis<B>25'</B> C gehalten wird. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, worauf der Äther vom niedergeschlagenen Feststoff abgegossen wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit überschüssiger 5 %iger wässriger Essig säurelösung extrahiert.
Der acidische Extrakt wird mit einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Dem Filtrat wird eine Lösung von Oxal säure in Aceton im Überschuss zugegeben, und die Mi schung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man N-g-Dimethylaminopropyl-a-[4-(p- chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionamid-oxalat, Smp. 204-205' C mit Zerfall.
Dieses Verfahren wird wiederholt, mit dem Unter schied, dass statt g-Dimethylaminopropylamin eine gleich wertige Menge von ss-Morpholinoäthylamin verwendet wird. Somit erhält man N-ss-Morpholinoäthyl-a-[4-(p chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionamid-hydrochlo rid, Smp. 132-134 C (nach Umkristallisierung aus Aceton.
<I>Beispiel 6</I> Eine Mischung aus 2 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)- phenoxy]-a-methylpropionsäure und 5 Teilen Thionyl- chlorid wird 15 Minuten auf 95-100 C erhitzt. Das über schüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand aus rohem Säurechlorid wird in 25 Teilen trockenen Äthers gelöst. Die ätheri sche Lösung wird allmählich einer Lösung von 2 Teilen Pyrrolidin in 25 Teilen trockenen Äthers derart zuge geben, dass die Temperatur der Mischung auf 20 bis 25 C gehalten wird.
Die ätherische Lösung wird vom niedergeschlagenen Feststoff abgegossen, mit Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und gefiltert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80 C) um kristallisiert. Somit erhält man N,N-Tetramethylen-a-[4- (p-chlorphenyl)-phenoxy]-a-methylpropionamid, Smp. 118-119 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel EMI0003.0012 worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder R1 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit höchstens 4 C-Atomen darstellen, R3 Wasserstoff und R4 Wasser stoff oder einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy- alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Morpholinoalkylrest oder R3 und R4 einander gleiche oder voneinander ver schiedene Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinorest darstellen und der Benzolring A mindestens ein Halo genatom trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel 2 ,1 <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0003.0015 in welcher R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und der Benzolring A mindestens ein Halogenatom trägt, in ein reaktionsfähiges Derivat überführt und dieses mit einer Verbindung der Formel HNR3R4, in welcher R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt. 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das reaktionsfähige Derivat ein Säure chlorid, ein Säureanhydrid oder ein niederer Alkylester ist. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs produkt eine Carbonsäure der Formel EMI0003.0017 verwendet wird. 3.Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Carbonsäureamide der Formel I, in welcher R4 eine Carboxyalkylgruppe bedeutet, in Salze übergeführt wer den.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB14264/66A GB1121722A (en) | 1966-03-31 | 1966-03-31 | New carboxylic acid derivatives |
| GB1426566 | 1966-03-31 | ||
| CH453467A CH493455A (de) | 1966-03-31 | 1967-03-31 | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und deren Estern, Amiden und Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH495334A true CH495334A (de) | 1970-08-31 |
Family
ID=27174885
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| CH790970A CH495334A (de) | 1966-03-31 | 1967-03-31 | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden |
| CH1861269A CH505775A (de) | 1966-03-31 | 1967-03-31 | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1861269A CH505775A (de) | 1966-03-31 | 1967-03-31 | Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1967
- 1967-03-31 CH CH790970A patent/CH495334A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-03-31 CH CH1861269A patent/CH505775A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH505775A (de) | 1971-04-15 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |