CH490332A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der a-(4-Chlorbutoxy)-benzilsäure - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der     ot-(4-Chlorbutoxy)-benzifsäure       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  <B><U>1'</U></B>  Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Ester der       ,x-(14-ChlorbLitoxy)-benzilsäure    der nachfolgenden Kon  stitution:  
EMI0001.0003     
    Hierbei bedeutet R einen     aeLebenenfalls        ringgeschlos-          C        -          senen        Dialkylaminoalkylrest.    Als     Dialkylaminoalkylreste     kommen in Frage:

    
EMI0001.0011     
    Diese noch nicht beschriebene Körperklasse wird       erfindun-Lys-±!emäss    hergestellt, indem man     a-(4-Chlorbu-          toxy)-benzilsäure    der nachfolgenden Konstitution  
EMI0001.0015     
    oder ein funktioneller Säurederivat davon, wie Ester oder  Säurechloride, mit einer Verbindung der Formel     R-OH,       Vorzüglich sind aber solche     D'Ialkylaminoalkylreste    ge  eignet, die     Methylgruppen    tragen.    oder einem ihrer funktionellen Derivate, umsetzt.

   Als       Dialkylaminoalkanole    eignen sich besonders vorteilhaft           #-Dimethylaminoäthanol,        ss-Diäthylarninopropanol,        P-Me-          thyl-y-dimethylaminopropanol    und     1-Methyl-4-hydroxy-          -piperidin.     



  Ganz besonders vorteilhaft verläuft die Herstellung  der neuen Körperklasse durch Kochen der     a-(4-Chlor-          butoxy)-ben7-ilsäure    mit den funktionellen Derivaten von       Dialkylaminoalkanolen,    wie     "3-Dimethylaminoäthylchlo-          rid        u.ä.,    in     Isopropanol.    Man erhält hierbei direkt die  Hydrochloride der neuen Verbindungen in grosser Rein  heit.  



  Vertreter der neuen, nach dem erfindungsgemässen  Verfahren     herstellbaren    Körperklasse zeichnen sich durch  hervorragende pharmakologische Eigenschaften aus. Sie  besitzen vor allem eine starke     analgetische    und     spasmo-          lvtische        Wirkunv_    die stärker ist als diejenige des im       bBP    894 846     beschriebenen        ot-Äthoxybenzilsäure-dime-          thylaminoäthylesters    (Substanz<B>1).</B> Dieser Körper (I)       bzw.    seine     chlorwasserstoffsauren    Salze haben weiterhin  den Nachteil der schweren Wasserlöslichkeit.

   Es sind  hiervon kaum<B>5</B> bis     Inige    wässerige Lösungen     herstell-          bar,    da die Ester stets ausfallen. Es war daher zu erwar  ten, dass die Hydrochloride der vorliegenden     erfindungs-          gemäss    erhältlichen Körperklasse, wie des     2-(4-Chlor-          butoxy)-benzilsäure-(#-dimethylaminoäthyl)-esters    (Sub  stanz<B>111),</B> wegen der     grösseren        Alkoxygruppe    noch  schlechter wasserlöslich sind. Dies ist in überraschender  Weise nicht der Fall. Die Substanz     Ill    in spielend leicht  löslich in Wasser.

   So werden<B>1 g</B> der Substanz     III    in<B>1</B>  bis 2     mi    Wasser     -latt    ohne Erwärmen gelöst.  



  Schliesslich ist auch die pharmakologische Wirkung  überraschend. So ist bekannt, dass bei dieser Körper  klasse die     analgetische   <U>Wirkung</U> erheblich vermindert ist,  wenn an Stelle der     Äthoxygruppe    eine     Methoxy-,        Pro-          poxy-    oder     Butoxygruppe    tritt. [Archiv Pharmazie,<B>287,</B>  <B>321,</B> (1964),<B><I>298,</I></B> 43<B>(1955)].</B> Es ist bereits auch       -Chloräthoxy)-benzilsäure-#-dimethvlamino-ester        [Canad.     Journal     of        Chemistry,   <B>38, 1231-12i3</B>     (1960)]    beschrieben  worden.

   Dieser Ester zeigt jedoch auch als Hydrochlorid  (Substanz<B>11)</B> nur eine     sär    beschränkte Wasserlöslichkeit  und ist pharmakologisch nicht besser wirksam als die  Substanz<B>1.</B>  



  Esc sollen nun die pharmakologischen Daten eines  Vertreters der neuen     erfindungsgernäss    erhältlichen Kör  perklasse (Substanz<B>111)</B> mit denen von bekannten Sub  stanzen<B>(1</B> und<B>11)</B> verglichen werden:  
EMI0002.0051     
  
    <I>Sub-</I> <SEP> <B>DL5#</B> <SEP> <I>Analgesie</I> <SEP> Spasmolyse <SEP> an <SEP> Meer  stanz- <SEP> subcutan <SEP> Morphin <SEP> BaC12 <SEP> schweinchen
<tb>  Nr.

   <SEP> weisse <SEP> <B>1</B> <SEP> Papaverin <SEP> Acetylcholin
<tb>  <B>Mäuse <SEP> 1</B> <SEP> Atropin <SEP> <B>= <SEP> 100</B>
<tb>  in <SEP> rng/kg
<tb>  <B>1 <SEP> 180 <SEP> 0,25 <SEP> 5</B> <SEP> 4
<tb>  <B>11</B> <SEP> 200 <SEP> <B>0,25</B> <SEP> 20 <SEP> <B><I>15</I></B>
<tb>  <B>Ill</B> <SEP> 220 <SEP> <B>1,1</B> <SEP> 409 <SEP> <B>100</B>       Die     Toxizität    wurde nach     Kärber    berechnet, die     Anal-          Cresie    nach bekannten Methoden an der Maus und am  Kaninchen geprüft.  



  <B>C</B>    Die Substanz<B>111</B> ist     atemanaleptisch    wirksam, wäh  rend Morphin atemlähmend wirkt, was klinisch ein Nach  teil ist. Substanz<B>111</B> besitzt darüber hinaus starke anti  konvulsive     Ei-enschuften.    Aus der Tabelle geht die     phar-          makodvnamische        Überleeenheit    der neuen     erfindungs-          gemäss#    erhältlichen Körperklasse eindeutig hervor.  



  <B>C</B>    Es soll an einem Beispiel die Herstellung der neuen  Körperklasse nach einer besonders vorteilhaften     Verfah-          rens-Methode    gezeigt werden.  



  Die neue erfindungsgemäss erhältliche Körperklasse  soll als Heilmittel     bzw.    Zwischenstufe für die Herstel  lung von Heilmittel Verwendung finden.  



  <I>Beispiel</I>  <B>16 g</B>     a-(4-Chlorbutoxy)-benzilsäure        (hergesteflt    aus       ot-Chlorbenzilsäureäthylester    durch Kochen mit     4-Chlor-          -butanol    und     darauffolgende        Verseifung    mit verdünnten  Säuren oder schwachen Alkalien) werden mit<B>8 g</B>     #-Di-          methylaminoäthylchlorid    in     ca.   <B>60</B> ml absolutem     Isopro-          panol   <B>18</B> Stunden unter Rückfluss gekocht. Daraufhin  wird filtriert und die Lösung auf ein Drittel des Volu  mens im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird mit  <B>50</B> bis<B>70</B>     rnl    Äther verdünnt. Es scheidet sich ein<B>Öl</B> ab,  welches kristallin erstarrt.     Fp.:   <B>108</B> bis<B>1100 C,</B> Aus  beute

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der a-(4-Chlorbutoxy)-benzilsäure der nachfolgenden Konsti tution: EMI0002.0081 in welcher R ein gegebenenfalls ringgeschlossener Di- alkvlaminoalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(4-Chlorbutoxy)-benzilsäure der nachstehenden Kon stitution: EMI0002.0085 oder ein funktionelles Säurederivat davon mit einer Ver bindung der Formel R-OH oder einem ihrer funktionet- len Derivat um-esetzt wird.

   <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R einer der folgenden Reste ist: EMI0002.0090 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R der folgenden Formel entspricht: EMI0003.0001 <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als funktionelles Derivat der a-(4-Chlor- butoxy)-benzilsäure ein entsprechendes Halogenid oder ein entsprechender Ester verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als funktionelles Derivat der Verbindung R-OH ein entsprechendes Halogenid verwendet wird.

   <B>5.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass a-(4-Chlorbutoxy)-benzilsäure mit Dialkyl- aminoalkylchloriden in Isopropanol umgesetzt wird.