Verfahren zur Herstellung von Indolylestern Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Ester von a-(3- Indolyl)-niederaliphatischen Säuren, die ein an das Stickstoffatom des Indolkerns gebundenes, gegebenen falls substituiertes aromatisches oder heterocyclisches aromatisches Carbonsäure-acyl-Radikal von höchstens zwei kondensierten Ringen aufweisen.
Die erfindungsgemäss erzeugten neuartigen Verbin dungen sind bisher unbekannte Ester von α-(3-Indolyl)- aliphatischen Säuren, die besonders nützlich sind, da sie verschiedene Grade von Lipoid- und Wasserlöslich keit, Magendarmkanal-Reizbarkeit, schmerzlindernder Wirkung, fieberherabsetzender Wirkung, entzündungs hemmender Wirkung, krampflösender Wirkung und Anpassungsfähigkeit für verstärkte Stosseinzeldosisfor men infolge der variierenden Geschwindigkeiten der Hydrolyse in die freien Säuren vor und nach der Absorption aufweisen.
Gewisse dieser Eigenschaften können besonders wichtig sein, wenn man Zuständen gegenübersteht, bei denen eine entzündungshemmende Behandlung erforderlich ist, wobei der Patient gleich zeitig an anderen pathologischen Zuständen leidet, wie z. B. an hohem Fieber oder Darmgeschwüren.
Die erfindungsgemäss erzeugten, neuartigen Aroyl- und Heteroaroylindolyl-aliphatischen-Säureester haben folgende allgemeine Formel:
EMI0001.0007
worin A eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder heterocyclisch-aromatische Carbonsäureacyl- Gruppe mit höchstens zwei kondensierten Ringen ist; insbesondere steht A für Aroyl- oder Heteroaroyl-Radi- kal der Formel ArC=O, worin Ar z. B. Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, oder der Formel HetC=O ist, worin Het z. B. Furfuryl, Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl oder ein Benz-Derivat davon, wie z. B.
Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benz- othienyl, Indazolyl oder Isoindazolyl ist; R, steht für Wasserstoff oder ein Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cyclo- alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Radikal; R.. für Wasserstoff oder ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-Radikal;
R:, für ein Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, acyclisches Nie deralkyl- oder Phenyl-Radikal oder ein substituiertes acyclisches Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, cyclisches Niederalkyl-, Phenyl-, Diniederalkyl-amino- niederalkyl- oder cyclisches Niederalkylamino-nieder- alkylradikal; R, für Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder- alkoxy, Fluor oder Trifluormethyl ist und R.;
für Was serstoff, Halogen, Niederalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Nie- deralkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkoxy, Diniederalkylamino, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, Aralkylthio, Dinieder- alkylsulfonamido, Hydroxyl, Aminoalkyl, Niederalkyl substituiertes Aminoalkyl, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanolamino, Arylamino, Alkylarylamino, Mer- capto, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Morpho- lino, bis(Hydroxyniederalkyl)-amino, Sulfonamido oder Diniederalkylsulfonamido.
Wenn die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit einer Amino- oder substituierten Aminogruppe substituiert sind, können sie als freie Base vorkommen. Durch Neutralisieren mit einer pharmazeutisch annehm baren Säure kann aus der Base ein Säureadditionssalz erzeugt werden.
Diese pharmazeutisch annehmbaren Säuren umfas sen sowohl anorganische als auch organische Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glycolsäure usw. Die pharmazeutische Wirkung des Moleküls ist in erster Linie eine Funktion des Kations. Das Anion dient in erster Linie zur Gewährleistung der elektrischen Neutralität.
In den bevorzugt erfindungsgemäss erzeugten Ver bindungen ist A Phenyl und an der para-Stellung durch Chlor substituiert; R, Niederalkyl, wie z. B. Methyl oder Äthyl; R2 Wasserstoff oder Niederalkyl; R3 ein Diniederalkylaminoalkyl-Radikal; R., Wasserstoff und R:> Niederalkyl oder Niederalkoxy, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, i-Propoxy und dergleichen. Zu den besonders bevorzugt erfin dungsgemäss erzeugten Verbindungen gehören die Säure additionssalze von Diniederalkylaminoalkoxyestern, wie z. B. das Hydrochlorid, Phosphat und Zitrat des f-Di- methyl-aminoäthylesters von a-(1-p-Chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
Wie bereits erwähnt, ist R3 ein Niederalkenyl-, Nie- deralkinyl-, acyclisches Niederalkyl- oder Phenyl-Radi kal oder ein substituiertes acyclisches Niederalkyl, Nie- deralkenyl, Niederalkinyl, cyclisches Niederalkyl oder Phenyl-Radikal usw.
Insbesondere kann R:; Allyl, 2-Me- thyl-buten-2-yl, Äthinyl, Butyn-2-yl, Cyclohexyl, Cyclo- pentyl, Cyclopropylmethyl, p-Acetaminophenyl, o-Carb- oxylphenyl, o-Carboamidophenyl, Niederalkoxy-substi- tuiertes Niederalkyl, wie z. B. 3-Methoxyäthyl, f-Äth- oxyäthyl und Methoxymethyl, sein. R:, kann auch ein cyclisches Niederalkyl, wie z. B. Tetrahydrofuryl oder ein Polyalkoxy-niederalkyl, wie z. B. die Polyalkyläther von zuckerartigen Alkoholen, z. B. die Polymethyläther von Sorbitol und Mannitol, sein.
Bei solchen Verbin dungen kann die Kohlenstoffkette zwei bis sechs Kohlen stoffatome enthalten. R:, ist vorzugsweise ein Dinieder alkylamino-niederalkyl-Radikal, wie z. B. f-Dinieder- alkylaminoäthyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch erfindungs gemäss erzeugte Verbindungen, bei denen R3 ein cycli sches Niederalkylamino-niederalkyl-Radikal ist, das von N-(J-Hydroxyäthyl)-piperidin, N-(,-Hydroxyäthyl)-pyr- rolidin, N-(Hydroxy-methyl)-pyrrolidin, N-(#-Hydroxy- äthyl)-morpholin, 4-Dimethylamino-cyclohexyl, N-Me- thyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxy- methylpiperidin, N-Äthyl-3-hydroxypiperidin, 3-Hy- droxy-chinuclidin Lind N-(;
-Hydroxyäthyl)-N'-methyl- piperazin abgeleitet ist.
Ein wesentliches Merkmal dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen ist die Gegenwart eines an die N-1-Stellung des Indols gebundenen Aroyl- oder Hetero- aroyl-Radikals. Die Acylgruppen können weiter im aro matischen Ring durch Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Substituenten substituiert werden. Geeignete Aroyl-Substituenten sind somit die Benzoyl- und Naphthoyl-Gruppen. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können mindestens einen funktionellen Substi- tuenten enthalten. was bei den bevorzugten Verbindun gen auch der Fall ist.
Dieser Substituent kann eine Hydroxy- oder eine verätherte Hydroxy-(hydrocarbon- oxy)-Gruppe, wie z. B. eine Niederalkoxy-, z. B. Meth- oxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Propoxy-, eine Aryloxy- oder eine Aralkoxy-Gruppe, z. B. Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy oder dergleichen, sein. Er kann ein Nitro-Radikal, ein Halogen, wie z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Amino-Gruppe oder eine substituierte Amino-Gruppe sein.
Typische Beispiele dafür seien erwähnt: Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, Niederalkylamino, Nie- dLrdialkylaniino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sul- fonierte Amine. Er kann auch ein Mercapto- oder sub- stituiertes Mercapto-Radikal des Typus sein, von dem die Alkylthio-Gruppen Beispiele sind, wie z. B. Methyl- thio-, Äthylthio- und Propylthio- und Aralkylthio- oder Arylthio-Gruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio. Das N-1-Aroyl-Radikal kann, wenn erwünscht, halogen alkyliert, z.
B. mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, B-Chloräthyl- oder einem ähnlichen Sub- stituenten, oder acyliert, z. B. mit Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Trifluoracetyl und ähnlichen Acyl-Gruppen, sein, oder es kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthio-Substituenten enthalten. Ferner umfasst die Erfindung Verbindungen, bei denen das Aroyl-Radikal ein Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamido-Radikal enthält. Es kann auch einen Carboxy-Substituenten oder ein Derivat davon, wie z.
B. ein Alkalimetallsalz oder einen Niederalkylester des Carboxyradikals, ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid und dergleichen, oder ein Alde hyd-Radikal des durch Acetale oder Thioacetale dar- ,e <B><U>0</U></B> stellten Typus enthalten. In den bevorzugten Verbin dungen ist das N-1-Aroyl-Radikal Benzoyl, und der funktionelle Substituent ist in der para-Stellung des 6gliedrigen Ringes.
Wie oben erwähnt, kann die N-1-Gruppe ein He- teroacyl-Substituent, und zwar genauer ein Heteroaroyl- Substituent der Formel
EMI0002.0057
sein, worin Het einen 5- oder 6gliedrigen, heteroaroma- tischen Ring darstellt, der ein Teil eines weniger als drei kondensierte Ringe enthaltenden kondensierten Ringsystems sein kann.
Die hier beschriebenen Ester der a-(3-Indolyl)-ali- phatischen Säure sind vorzugsweise von niederaliphati schen Säuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren und Niederalkencarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Pent-2-en-carbonsäure, Hex-2-en-carbon- säure, 3-Methyl-pent-2-en-carbonsäure, a-Allylessig- säure, a-Methallyl-essigsäure und ähnliche Säuren.
Die Stellung 2 des Indolringkerns (R, in der obigen Formel) kann Wasserstoff sein, doch wird es vorgezo gen. wenn in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlen wasserstoff-Radikal mit weniger als 9 Kohlenstoffato men vorhanden ist. Niederalkyl-Gruppen, wie z. B. Me thyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am befriedigendsten. Die Niederalkenyl-Radikale, wie z. B. Vinyl und Allyl, können auch vorliegen.
Als repräsentative Beispiele der erfindun<U>g</U>s<U>g</U>emäss erzeugten Verbindungen können genannt werden: Allyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat; Decyl-a-(1-p-methoxybenzoyl-2,4-dimethyl-3- indolyl)-propionat; Cyclohexyl-a-[1-(p-methylthiobenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-butyrat; )-Diäthylaminoäthyl-a-[1-2-(2'-furoyl)-2,5- dimethyl-3-indolyl]-acetat; p-Chlorphenyl-a-[1-(1-naphthoyl)-2-methyl-6- nitro-3-indolyl]-acrylat ;
:-Äthoxyäthyl-2-[1-(2-thenoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl]-3-methyl-pent-2-enoat; Cyclopropylmethyl-a-[1-(6-fluor-2-methyl-benz imidazot-5-carboxy)-2-methvl-5-methoxy-3- indolyl]-acetat. Das Verfahren zur Herstellung der oben beschrie benen Verbindungen der Formel:
EMI0003.0000
worin A, R,, R-, R:;, R4 und R:, die obige Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel:
EMI0003.0001
mit einem Alkohol der Formel R3OH oder einem funk tionellen Derivat desselben verestert und die erhaltene Verbindung mit einer gegebenenfalls substituierten aro matischen oder heterocyclisch aromatischen Carbon- säure-acyl-Gruppe von höchstens zwei kondensierten Ringen acyliert.
Die Veresterung erfolgt beispielsweise so, dass man die oben definierte Ausgangssäure in Gegenwart eines milden Entwässerungsmittels, wie z. B. Dicyclohexyl- carbodiimid, in symmetrische Anhydride überführt. In einer anderen Alternative kann die Säure durch Behand lung mit einer nichthydroxylischen Base, wie z. B. tertiärem Alkylamin, Pyridin und dergleichen, zur Bit dun\ eines sauren Salzes mit nachfolgender Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie z. B. einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen. in ein Mischanhydrid umgewandelt werden. Das symmetrische oder Mischanhydrid kann dann zur Bildung des entsprechenden Esters in Gegen wart einer nichthydroxylischen Base, wie z. B. die oben erwähnten, mit dem ausgewählten Alkohol umgesetzt werden.
Der erhaltene Ester wird dann acyliert, z. B. durch Behandlung mit einem Säurechlorid.
Ein alternatives Verfahren zur Acylierung der Stel lung 1 besteht in der Verwendung eines Phenolesters der Acylierungssäure, wie z. B. des p-Nitrophenylesters. Diese letztere Verbindung wird hergestellt, indem die Säure und p-Nitrophenyl in Tetrahydrofuran vermischt werden und Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydro- furan langsam hinzugefügt wird. Der sich bildende Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der Nitro- phenylester aus dem Filtrat zurückgewonnen. Es kann auch das Anhydrid, wie oben erwähnt, das Azid oder der Thiophenolester der Acylierungssäure verwendet werden.
Welcher Stoff auch verwendet wird, die Acylie- rung des a-(3-Indolyl)-niederaliphatischen Säure-Aus gangsstoffes wird erzielt, indem in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Natriumhydrid ein Natriumsalz des erwähnten Stoffes gebildet und der Nitrophenylester hinzugefügt wird.
Die erfindungsgemässen a-(1-Aroyl- oder Hetero- aroyl-3-indolyl)-niederatiphatischen Säureester-Verbin dungen weisen einen hohen Grad von entzündungs- widriger Wirkung auf und sind bi & r Vorbeugung und Bekämpfung von Granulom-Gewebe-Bildung wirksam. Gewisse dieser Verbindungen weisen diese Wirkung in einem hohen Grad auf und sind in der Behandlung artkritischer und dermatologischer Störungen und ähn licher Zustände wertvoll, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen. Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen einen nützlichen Grad von antipyretischer Wirkung.
<I>Beispiel</I> A. Eine Lösung von 0,05 Mol N,N-Dicyclohexyl- carbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran wird in eine äqui valente Menge der freien 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl- essigsäure in 25 ml einem leichten Überschuss an Äthyl- alkohol enthaltendem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden bei ungefähr 25 C kräftig gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und 2 ml Eisessig werden dem Filtrat beige mengt. Die Lösung wird 1 Stunde stehengelassen, worauf sie filtriert wird und rund 200 ml Äther zum Filtrat hinzugefügt werden.
Das Filtrat wird dann mit Wasser gründlich extrahiert, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält Äthyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat in Form eines Rückstandes. Es kann durch Chromatogra phie auf Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther- Petroläther als Eluierungsmittel gereinigt werden.
B. Zu 3,9 g, das heisst 0,078 Mole, von 51 %igem in Mineröl suspendiertem Natriumhydrid in 150 ml destil liertem Dimethylformamid werden in einem 1-Liter-3- Halskolben unter Rühren bei 0' C 9,5 g, das sind 0,040 Mole, Äthyl-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ace- tat in 150 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Ge niisch wird während einer Stunde gerührt und dann mit 9,1 g, das sind 0,052 Mole, p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten versetzt. Das Reak tionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0' C gerührt und dann während 12 Stunden in der Kälte stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die Feststoffe mit Äther gewaschen. Es wird Äther zum Filtrat zugefügt. welcher dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfil trieren des Natriumsulfates werden etwa 75 (7 der mit Säure gewaschenen Tonerde zu der ätherischen Lösung zugesetzt und dieses Gemisch zur Trockne eingeengt. Das so mit Tonerde umhüllte Indol wird dann an der Spitze einer Kolonne von 400 g Tonerde eingefüllt. Die Kolonne wird mit Petroläther, die steigende Mengen von Äthyläther enthält, eluiert.
Mit 15 %igem Äther- Petroläther wird das Äthyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat eluiert. Dieses letztere Eluat wird vereinigt und zur Trockne konzentriert. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol- Petroläther gelangt man zum im wesentlichen reinen Äthyl-a-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetat.
Bei Verwendung als Ausgangsmaterial des t-Butyl- esters erhält man den entsprechenden t-Butylester des obergenannten Indols. In einer anderen Alternative wird der t-Butylester aus dem Äthylester mit Hilfe des folgenden Verfahrens erhalten: 70 g t-Butylacetat, oder 60 - t-Butylformiat, 23.3 g Methyl-2-methyl-5-niethoxyindol-3-acetat und 1,8 g Natriummethoxyd werden in eine 150 ml-Flasche unter Stickstoff gefüllt. Das Gemisch wird in einem Ölbad bis Rückfluss erhitzt. Das sich während des Esteraustauschs gebildete Methylacetat oder Methylformiat wird durch eine Kolonne destilliert.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Über schuss an t-Butylacetat oder t-Butylformiat im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird dann in 150 ml Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Die Lösung wird im Vakuum auf 50 ml ein geengt. An diesem Punkt, das heisst bei 50 ml Volu men, werden 50 ml von heissem Cyclohexan zugefügt. Die Lösung wird dann auf 10 C gekühlt und das kristalline Produkt filtriert, mit kaltem Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Als Ertrag erhält man 21,0 g, das heisst in 80 %iger Ausbeute, mit F ist 110-1110 C.