CH478752A

CH478752A - Verfahren zur Herstellung von gemischten Alkylkohlensäureestern NN-disubstituierter Hydroxylamine

Info

Publication number: CH478752A
Application number: CH1116767A
Authority: CH
Inventors: Gross Hans Dr Dipl-Chem; Lothar Dipl Chem Bilk
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1967-02-18
Filing date: 1967-08-08
Publication date: 1969-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von gemischten Alkylkohlensäureestern
NN-disubstituierter Hydroxylamine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gemischten Alkylkohlensäureestem NN-disubstituierter Hydroxylamine. Aus diesen Produkten lassen sich durch Umsetzung mit Aminen die entsprechenden Urethane gewinnen. Analog kann man aus den Alkyl kohlensäureestern NN-disubstituierter Hydroxylamine mit Aminosäuren Alkyloxycarbonylaminosäuren herstellen, von denen insbesondere BOC-Aminosäuren eine bedeutende Rolle bei der Synthese von Peptiden spielen.

Zur Herstellung von BOC-Aminosäuren geht man von Aminosäuren aus und setzt diese mit BOC-Azid um.

Das Verfahren hat für die Synthese im grösseren Massstab den Nachteil, dass BOC-Azid nicht ungefähr- lich ist und unangenehme physiologische Eigenschaften hat. Die Umsetzungen mit BOC-Azid verlaufen ausserdem langsam und nicht immer mit guten Ausbeuten.

Neben dieser Herstellungsmethode ist kürzlich ein Verfahren bekannt geworden, das nach folgender Reaktionsgleichung abläuft :
EMI1.1

Da das Ausgangsprodukt völlig ungefährlich ist und die Reaktion rasch und in guter Ausbeute verläuft, ist sie der Herstellung von BOC-Aminosäuren mittels BOC Azid vorzuziehen. Von Nachteil ist jedoch, dass der tert.

Butyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimidester bisher nur sehr umständlich herstellbar war. Es musste z. B. bei Temperaturen um-75 C gearbeitet werden. Ausserdem ist das für die Herstellung dieses Esters verwendete tert. Butyloxycarbonylchlorid sehr instabil.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die für die Herstellung von Alkyloxycarbonylaminosäuren benö- tigten gemischten Alkylkohlensäureester von NN-disubstituierter Hydroxylaminen leicht und in guter Ausbeute zu gewinnen.

Erfindungsgemäss werden die gemischten Alkylkohlensäureester von NN-disubstituierten Hydroxylaminen hergestellt, indem man zunächst NN-disubstituierte Hydroxylamine mit Phosgen zu chlorierten Kohlensäureestern von NN-disubstituierten Hydroxylaminen reagieren lässt und diese dann mit niederen Alkoholen umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise ausgehend vom Kaliumsalz des N-Hydroxysuccinimid nach folgender Reaktionsgleichung :
EMI2.1

Als NN-disubstituierte Hydroxylamine eignen sich vorzugsweise folgende Verbindungen N-Hydroxysucci nimid, N-Hydroxyphthalimid und t {-Hydroxypiperi- din.

Als niedere Alkohole werden vorzugsweise tert.

Butanol, tert. Amylalkohol und Benzylalkohol einge setzt.

In der 1. Stufe wird z. B. mit einem Molverhältnis
Phosgen zu NN-disubstituiertes Hydroxylamin von 2 : 1, in der 2. Stufe mit äquimolaren Mengen der Vereste rungskomponenten gearbeitet. Geeignete Lösungsmittel für die 1. und die 2. Stufe sind chlorierte Kohlenwasser stoffe, die Temperaturen liegen beispielsweise zwischen -10 und 0 C.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist einfach und lässt sich in der Technik leicht realisieren. Von Vorteil . ist insbesondere, dass die in der 1. Stufe entstehenden chlorierten Kohlensäureester der NN-disubstituierten
Hydroxylamine beständig sind und in sehr guten Ausbeuten anfallen. Die Ausbeuten an gemischten Alkylkohlensäureester der NN-disubstituierten Hydroxylami ne (2. Stufe) liegen um 90 /0.

Die chlorierten Kohlensäureester der NN-disubsti tuierten Hydroxylamine sind darüber hinaus gute Aktivierungskomponenten. Sie lassen sich mit monosubsti tuierten Aminosäuren in gemischte Acylkohlensäureester der NN-disubstituierten Hydroxylamine überführen, die wiederum mit Aminosäureestern zu Dipeptiden reagie ren.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Er läuterung des Verfahrens.

Beispiel la Succnirnidoxy-carbonylchlorid
In 200 cm3 Methylenchlorid werden bei-5 bis
0 C etwa 60 g Phosgen eingeleitet und dann bei-5 C unter Rühren portionsweise 45, 9 g N-Hydroxysuccini- mid-Kalium eingetragen. Nach beendetem Eintragen wird 1 h bei 0 C nachgerührt und dann langsam auf
Raumtemperatur erwärmt. Überschüssiges Phosgen wird durch Einleiten von Stickstoff abgetrieben. Danach wird vom KCl abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es bleibt 40 g öliger Rückstand A 75, 6 /0, der bei längerem Stehen kristallisiert, aber direkt weiter verarbeitet wird.

Beispiel lb t-Butyloxycarbonyl-N-hydroxysuccinimidester
8, 1 g H20-freies tertiäres Butanol werden in 25 cm3 Methylenchlorid und 8, 9 cm3 Pyridin gelöst und unter Rühren bei-5 C 17, 7 g Succinimidoxy-carbonylchlorid in 25 cm3 Methylenchlorid zugetropft. Die Temperatur soll dabei 0 C nicht übersteigen. Zum Schluss wird 1 h bei 0 C nachgerührt und dann langsam auf 20 C erwärmt. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt : Der zunächst ölige Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit. Umkristallisation erfolgt aus CHCl3-Petroläther.

Ausbeute : 13, 9 g A 65, 1 der der Theorie, F : 98-100 C.

Beispiel l c t-Pentylocycarbonyl-N-hydroxysuccinimidester
4, 84 g tertiärer Amylalkohol werden in 20 cm3 CHCl3 und 4, 5 cm3 Pyridin gelöst und unter Rühren bei -5 C 8, 85 g Succinimidoxy-carbonylchlorid in 20 cm3 CHC13 zugetropft. Danach wird 1 1/2 h bei 0 C nachgerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt.

Die CHQs-Lösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rück- stand kristallisiert nach einigem Stehen. Umkristallisation erfolgt aus Essigester-Petroläther.

Ausbeute : 8, 2 A 71, 7 ouzo der Theorie, F : 94 96 C.

Beispiel 2 a Phthalimidoxy-carbonylchlorid
In 100 cm3 CH2Cl2 wird bei -5 bis 0 C etwa 25 g Phosgen eingeleiter und dann bie -5 C unter Rühren 20, 1 g N-Hydroxyphthalimid-Kalium protionsweise eingetragen. Dabei wird nach jeder Zugabe bis zur Entfärbung gewartet und schliesslich 1 h bei 0 C und 1 h bei +10 C nachgerührt. Anschliessend wird unter Einleiten von Stickstoff langsam auf Raumtemperatur erwärmt, vom KCl abgesaugt und im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Rohausbeute: 20,8 g # 92,5% det Theorie.

Beispiel 2 b t-Butyloxyearbonyl-N-hydroxyphthalimidester
7, 4 g trockenes tertiäres Butanol und 4, 05 cm3 Pyridin werden in 50 cmo Methylenchlorid gelöst und bei-5 bis 0 C eine Lösung von 11, 25 g Phthalimidoxycarbonylchlorid in 50 cm3 Methylenchlorid unter Rühren zugetropft.

Nachfolgend wird 1 h bei 0 C nachgerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter NaH C03-Lösung geschüttelt. Nach Trocknung wird im Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand aus wenig Essigester-Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute-9, 6 g A 73"/. der Theorie. F : > 118 C Zersetzung.

Beispiel 3 Succinimidoxy-carbonylchlorid
30 g N-Hydroxysuccinimid werden in 100 cms Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und auf -5 C abgekühlt. Danach werden etwa 77 g Phosgen eingeleitet und auf-10 bis-15 C abgekühlt. Anschliessend wird ein Gemisch aus 36 cm3 Triäthylamin und 50 cm3 Tetrachlorkohlenstoff innerhalb von 30 min bei-10 C eingetropft und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt.

Das Reaktionsgemisch wird schliesslich über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt, vom überschüssigen Phos- gen durch Einleiten von Stickstoff und vom Triäthyl- aminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird bei 35 C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein öliger bramer Rückstand, der, wie in den Beispielen lb und Ic beschrieben, weiter verarbeitet wird.

Ausbeute : 40, 2 g A 86, 8 /0 der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gemischten Alkylkohlensäureestern NN-disubstituierter Hydroxylamine, dadurch gekennzeichnet, dass NN-disubstituierte Hydroxylamine mit Phosgen zu den entsprechenden chlorierten Kohlensäureestern NN-disubstituierter Hydroxylamine umgesetzt und diese mit niederen Alkoholen in Alkylkohlensäureester NN-disubstituierter Hydroxylamine überführt werden.