CH477442A

CH477442A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dekahydro-chinolinverbindungen

Info

Publication number: CH477442A
Application number: CH1218064A
Authority: CH
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-09-18
Filing date: 1964-09-18
Publication date: 1969-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dekahydro-chinolinverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von 6-R-6-R'-Dekahydrochinolinen, worin R die Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder einen Acylrest und R' einen gegebenenfalls substituier ten Phenylrest bedeutet, und ihrer Salze.

In den neuen Verbindungen ist der Acylrest bei spielsweise der Rest einer Alkancarbonsäure, vorzugs weise einer niederen Alkancarbonsäure, wie der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Caproylrest. Eine veresterte Carboxylgruppe ist z.

B. eine mit einem Alkanol ver- esterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, vorzugsweise eine niedere Carbalkgruppe, wie eine Car- bomethoxy-, Carbäthoxy- oder Carbopropoxygruppe.

Der Phenylrest in 6-Stellung kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethyl- gruppen in Betracht.

Die neuen Dekahydrochinoline können weitere Sub- stituenten enthalten, insbesondere niedere Alkylreste, beispielsweise an den Ringkohlenstoffatomen oder ins besondere am Ringstickstoffatom in 1-Stellung.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder ver zweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pen- tyl- oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-,

Chlor- oder Bromatome in Be tracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere eine hustenstil lende Wirkung. Diese lässt sich an der Taube als eine elektive Hemmung der elementaren exspiratorischen Aktivität oder an der Katze als Hemmung des Husten reflexes nachweisen. Ferner besitzen die neuen Verbin dungen eine analgetische Wirkung. Sie können daher als Hustenmittel oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstel lung von Heilmitteln dienen. .

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0058
worin R1 einen Niederalkanoylrest, eine niedere Carb- alkoxygruppe oder insbesondere die Cyanogruppe, R2 einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe oder insbe sondere ein Wasserstoffatom und RS einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom be deutet.

Besonders wertvoll als hustenstillendes Mittel ist das 6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(y-RX Propyl)-4-R"-4-R'-cyclohexanon, worin R., eine mindestens ein Wasserstoffatom aufwei sende Aminogruppe, z.

B. eine freie oder mono-alky- lierte Aminogruppe, R" den eingangs definierten Rest R oder eine freie Carboxylgruppe bedeutet und R' die an gegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon intramole- kular kondensiert und reduziert und in erhaltenen Ver bindungen, die eine freie Carboxylgruppe besitzen, die Carboxylgruppe verestert.

Die Kondensation und die Reduktion können in üblicher Weise erfolgen. Die Reduktion kann beispiels weise mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Di-Leicht- metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder mit kataly tisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegen wart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Nickel- oder Palladiumkatalysators, z. B. Raney-Nickel oder Palladium-Kohle, erfolgen.

Das Cyclohexanon kann auch in Form seiner reak tionsfähigen funktionellen Oxoderivate, die unter den Reaktionsbedingungen in das freie Keton übergehen, eingesetzt werden, wie z. B. Oxime oder Imine.

Eine Carboxylgruppe R" lässt sich in üblicher Weise verestern, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechen den Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie einer Mine ralsäure, oder durch Umsetzen mit Diazoverbindungen, wie Diazoalkanen, z. B. Diazomethan.

In erhaltenen Verbindungen kann man Substituen- ten einführen oder abspalten. So kann man beispiels weise erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom in 1-Stellung des Chinolinrings unsubstituiert sind, am Stickstoffatom substituieren, z. B. alkylieren bzw. solche 1-unsubstituierte Verbindungen, in denen R die Cyano- gruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, in 1-Stellung benzylieren.

Diese Substitution erfolgt in üblicher Weise, bei spielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder durch reduk- tive Alkylierung, d. h. durch Umsetzen mit einer ent sprechenden Oxoverbindung und anschliessender Re duktion. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbe sondere Ester mit starken organischen oder anorgani schen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.

Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren, oder Arylsulfon- säuren, wie p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Benzolsul- fonsäuren, in Frage. Als Reduktionsmittel verwendet man vor allem katalytisch erregten Wasserstoff oder Ameisensäure.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich be kannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau- schern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen ge eignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien bei spielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwe felsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocycli- sche Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino- benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs formen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangs stoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen. So kann man beispielsweise ein 2-(ss-cyanoäthyl)-4- R"-4-R'-cyclohexanon, worin R' und R" die angegebe nen Bedeutungen haben, reduzieren.

Dabei wird zuerst die ss-Cyanoäthylgruppe zur y-Aminopropylgruppe re duziert; diese kondensiert dann erfindungsgemäss intra- molekular zur Schiffschen Base, die dann zum Deka- hydrochinolin reduziert wird. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators, wie eines Nickel- oder Palladiumkatalysators, z.

B. Raney-Nickel oder Palladium-Kohle. Da die Re duktion teilweise bei der Schiffschen Base stehen bleibt, wird vorteilhaft mit Natriumborhydrid nachreduziert, um den noch nicht reduzierten Anteil an Schiffscher Base vollständig zum Dekahydrochinolin zu reduzieren.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-(y-Aminopro- pyl)-4-R'-4-R"-cyclohexanone können beispielsweise in Form ihrer Salze erhalten werden, indem man ein 2-(ss Cyanoäthyl)-4-R'-4-R"-eyelöhexanon in Gegenwart einer Säure reduziert.

2-(y-Aminopropyl)-4-R'-4-R"-cyclohexanone kann man auch erhalten, wenn man ein 1-Z-4-R'-4-R"-cyclo- hexen, worin Z eine Aminogruppe, z. B. eine Pyrroli- dinogruppe bedeutet, z. B. ein 1-Pyrrolidino-4-phenyl-4- cyano-cyclohexen mit einem reaktionsfähigen Ester, z. B. einem Halogenid, eines y-Aminopropanols, vorzugsweise in Form seiner Salze, wie Halogenide, kondensiert.

2-(ss-Cyanoäthyl)-4-R'-4-R"-cyclohexanone können z. B. erhalten werden, wenn man ein 1-Z-4-R"-cyclo- hexen, worin Z eine Aminogruppe, z. B. eine Pyrroli- dinogruppe, bedeutet, z.

B. ein 1-Pyrrolidino-4-phenyl- 4-cyano-cyclohexen mit Acrylnitril kondensiert und das erhaltene Aminocyclohexen zum Cyclohexanon hydroly- siert und gegebenenfalls die Cyanogruppe in 4-Stellung abwandelt, z. B. nach den oben beschriebenen Methoden.

Die neuen Verbindungen können als Gemische ihrer cis- und trans-Formen, reine cis- oder reine trans-For- men (Racemate) oder als optische Antipoden vorliegen. Gemische der cis- und trans-Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestand teile in an sich bekannter Weise in die reinen cis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Racemische Ausgangs-, Zwischen- bzw. Endpro dukte lassen sich nach bekannten Methoden, beispiels weise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktive Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diaste- romeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können.

Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluyl- weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon- säure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispiels weise auch durchgeführt werden, indem man das erhal tene Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form phar mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 27,5 g 2-(ss-Cyanoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-cyclo- hexanon (0,11 Mol) wird in einem Liter Methanol in Gegenwart von 10,8 Raney-Nickel hydriert. Nach einer Aufnahme von 6770 ml Wasserstoff (92 % der Theorie) hört die Hydrierung auf. Die Lösung wird durch Filtra tion vom Katalysator befreit, eingedampft, der Rück stand in 500 ml Methanol gelöst und mittels 25 g Na- triumborhydrid weiter reduziert. Die Lösung wird auf 2 1 Wasser gegossen und die erhaltene wässrige Lösung 2mal mit 100 ml Chloroform extrahiert.

Die Chloro- formlösungen werden mit 500 ml Wasser nachgewa schen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und ein gedampft. Das so erhaltene gelbe Öl wird in 500 ml Toluol gelöst und 3mal mit 250 ml 2-n Salzsäure extra hiert. Die salzsauren Lösungen werden mit Toluol nach gewaschen, mit 6-n Natriumlauge stark alkalisch gestellt und 3mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die ver einigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hoch vakuum das trans-6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin der Formel
EMI0003.0020
welches bei 142-145 (0,045 Torr.) übergeht. Das auf übliche Weise hergestellte Methansulfonat schmilzt bei 232-234 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(ss-Cyano- äthyl)-4-cyano-4-phenyl-cyclohexanon kann auf fol gende Weise hergestellt werden: 36 g 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon (0,18 Mol) werden in 800 ml absolutem Benzol gelöst und mit 30 ml Pyrrolidin (0,36 M01) 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Was ser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und anschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft.

Das als Öl zurückbleibende 1-Pyrrolidino-4-cyano-4- phenyl-cyclohexen wird in 600 ml Dioxan gelöst, und es wird 75 ml Acrylnitril und 1 g Hydrochinon zugegeben. Die klare Lösung wird nun 20 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei man nach 5 Stunden und nach 10 Stun den je 15 ml Acrylnitril zutropft.

Zur Hydrolyse des erhaltenen 1-Pyrrolidino-2-(ss- cyanoäthyl)=4-cyano-4-phenyl-cyclohexens wird 200 ml Wasser zugegeben, eine Stunde am Rückfluss gekocht und die Lösungsmittel am Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst. Die Toluollösung wird einmal mit 350 ml 1-n Salzsäure, 2mal mit je 350 ml 2-n kalter Natronlauge und 3mal mit je 350 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit 500 ml Toluol nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Va kuum eingedampft.

Das zurückbleibende braune Öl lie fert bei der fraktionierten Destillation das 2-(ss-Cyano- äthyl)-4-cyano-4-phenyl-cyclohexanon vom Kp. 200 bis 208 (0,01-0,04 Torr.).

Beispiel 2 27,6 g 2-(ss-Cyanoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-cyclo- hexanon werden in einem Liter Äthanol gelöst und mit 10,8 g Raney-Nickel unter Normaldruck bei 40 hy driert. Nach ungefähr 38 Stunden hört die Hydrierung nach einer Wasserstoffaufnahme von 92 % der Theorie auf. Die Lösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 25 g Natrium- borhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschlies- send 20 Minuten am Rückfluss weiterreduziert.

Zur Aufarbeitung werden 250 ml Methanol am Va kuum abdestilliert, die methanolische Lösung mit 1 Liter Wasser verdünnt, zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet, abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst mit ln-Salz- säure extrahiert, die salzsauren Auszüge durch Zusatz von Natronlauge auf den pH-Wert 13 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wer den über Natriumsulfat getrocknet.

Das nach dem Ver dampfen des Chloroforms zurückbleibende Öl wird am Hochvakuum destilliert. Man erhält so ein Gemisch von cis-6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin und trans-6- Cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin, Kp. 180-190 (0,2 bis 0,15 Torr.).

Das Gemisch wird in 100 ml Aceton gelöst und durch Zutropfen von 4,93 ml Methansulfonsäure das Salz ausgefällt. Man erhält so das reine trans-6-Cyanoy 6-phenyl-dekahydrochinolin-methansulfonat vom F. 232 bis 234 .

Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt; Träger Silicagel; Indikator: Jod) einheitlich und frei von der cis-Form.

Die Mutterlauge wird am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 0 mit 6n Natronlauge auf den pH-Wert 13 eingestellt und die ausgeschiedene freie Base dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Auszüge werden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird in wenig Toluol-Hexan 2:1 ge löst und über 600 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neu tral) chromatographiert. Als Eluierungsmittel werden a) 1 Liter Toluol/Hexan 2:1, b) 3 Liter Toluol/Hexan 2:1 und c) 3 Liter Toluol verwendet. Die Fraktionen b) und c) liefern reines cis-6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochino- lin.

Die so erhaltene freie Base wird in Essigester gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff säure in Essigester das Hydrochlorid vom F. 249-251 kristallin gefällt. Das IR-Spektrum der Base in Methylenchlorid zeigt unter anderem eine charakteristische Bande bei 4,5 ,u (C=N-Bande).

Die freie Base ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt, oder Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich und frei von der trans-Form.

_ Beispiel 3 30 g 6-Phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin (Gemisch der cis- und trans-Form) werden in 670 ml 98o/oiger Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 16,7 ml 40o/oige Formalinlösung und kocht 7 Stunden am Rückfluss. Die überschüssige Ameisensäure wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird -in Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei 0 auf den pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert.

Die Chloro- formlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenütscht und das Fil trat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert und liefert ein Gemisch von cis-l-Methyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin und trans-l-Methyl- 6 -phenyl- 6 -cyano - dekahydrochinolin, Kp. 185 (0,3 Torr.).

Dieses wird in 25 ml Isopropanol gelöst und durch Zutropfen einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester das trans-l-Methyl-6-phenyl-6-cyano-deka- hydrochinolin-hydrochlorid ausgefällt, F. 241-243 .

Dieses Hydrochlorid ist im Dünnschichtchromato- gramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1; Träger: Silicagel, Indikator: Jod) ein heitlich und frei von der cis-Form.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von trans-6-Phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin mit Amei sensäure und Formalin das trans-l-Methyl-6-phenyl-6- cyano-dekahydrochinolin-hydrochlorid, das mit dem oben beschriebenen Hydrochlorid identisch ist.

Die obige Essigester/Isopropanol-Mutterlauge wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Was ser gelöst und die Lösung zweimal mit Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei 0 auf den pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloro- formlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Fil trat am Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die beiden ersten Fraktionen eluiert mit je 500 ml Toluol liefern das reine cis-l-Methyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochi- nolin. Durch Lösen der Base in Essigester und Verset zen mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester erhält man das Hydrochlorid vom F. 253 bis 254 .

Dieses ist im Dünnschichtchromatogramm (Sy stem Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:5; Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Beispiel 4 37,4 g eines Gemisches von cis-6-Phenyl-6-cyano- dekahydrochinolin und trans-6-Phenyl-6-cyano-deka- hydrochinolin werden in 350 ml Aceton und mit 20,8 g Benzylchlorid, 43 g Pottasche und 0,5 g Kaliumjodid 15 Stunden am Rückfluss gekocht und durch Abnut- schen von den anorganischen Salzen befreit.

Das Filtrat wird eingedampft; der Rückstand in 500 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Fil trat wieder eingedampft. Das so erhaltene Öl wird in 500 ml Aceton gelöst und durch Zutropfen von einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester das trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-eyano-dekahydrochinolin-hy- drochlorid, F.276-278 , ausgefällt.

Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:3, Träger : Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich und frei von der cis-Form.

Die Mutterlauge wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit To luol extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei 0 auf den pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft.

Der Rück stand wird in wenig Toluol gelöst und über 600 g Alu miniumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste Fraktion eluiert mit 1 Liter Toluol gibt das reine cis-l-Benzyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin. Diese Verbindung wird in Essigester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure versetzt. Man erhält so das cis-l-Benzyl-6-phenyl-6-cyano-deka- hydrochinolin, F. 220-221 .

Diese Verbindung ist im Dünnschichtchromato- gramm einheitlich und frei von der trans-Form.

Durch analoge Benzylierung von cis-6-Phenyl-6- cyano-dekahydrochinolin erhält man ebenfalls das cis-1 Benzyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin-hydrochlo- rid, das mit dem oben beschriebenen cis-Hydrochlorid identisch ist.

Durch analoge Benzylierung von trans-6-Phenyl-6- cyano-dekahydrochinolin erhält man ebenfalls das trans- 1-Benzyl - 6-phenyl-6-cyano - dekahydrochinolin -hydro - chlorid, das mit dem oben beschriebenen trans-Hydro- chlorid identisch ist.

Beispiel 5 In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) trans-6-Phenyl-6-carbomethoxy-dekahydrochino- e ",ydrochlorid, F. 207-209 und cis-6-Phenyl-6-carbo- ' :#thoxy-dekahydrochinolin-methansulfonat, F.261 bis 265'; b) trans-6-Phenyl-6-carbäthoxy-dekahydrochinolin- hydrochlorid, F. 227-229 und cis-6-Phenyl-6-carb- äthoxy-dekahydrochinolin-hydrochlorid;

c) trans-6-Phenyl-6-propionyl-dekahydrochinolin- hydrochlorid, F.270-272 und cis-6-Phenyl-6-propio- nyl-dekahydrochinolin, und d) trans-6-Cyano-6-(m-methoxy-phenyl)-dekahydro- chinolin-hydrochlorid, F. 252-253 und cis-6-Cyano-6- (m-methoxyphenyl)-dekahydrochinolin-hydrochlorid, F. 230-233 .

Beispiel 6 In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 3 bzw. 4 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen er halten: a) trans-l-Methyl-6-phenyl-6-carbäthoxy-dekahydro- chinolin-hydrochlorid, F. l89-192 ; .

b) trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-carbomethoxy-deka- hydrochinohn-hydrochlorid, F.248 ; c) trans-l-Methyl-6-phenyl-6-carbomethoxy-deka- hydrochinolin-hydrochlorid, F. 219-221'; d) cis-l-Benzyl-6-phenyl-6-carbomethoxy-dekahydro- chinolin-hydrochlorid, F. 171-173 ; e) trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-carbäthoxy-dekahydro- chinolin; f) trans-l-Methyl-6-phenyl-6-propionyl-dekahydro- chinolin-hydrochlorid, F.233-235 ;

g) trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-propionyl-dekahydro- chinolin.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-R-6-R'-Dekahydro- chinolinen, worin R die Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder einen Acylrest und R' einen gege benenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(y-Rt Propyl)-4-R"-4-R'-cyclohexanon, worin RX eine minde stens ein Wasserstoffatom aufweisende Aminogruppe,

R" den oben definierten Rest R oder eine freie Carboxyl- gruppe bedeutet und R' die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, intramolekular kondensiert und reduziert und in erhaltenen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe besitzen, die Carboxylgruppe verestert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Reduktion mit Di-leichtmetall- hydriden oder katalytisch durchführt. 2.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Nickel- oder Palladiumkatalysators hydriert. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R" den im Patent anspruch definierten Rest R bedeutet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 1-unsubstituierte Dekahydrochinoline in 1- Stellung alkyliert oder solche 1-unsubstituierte Verbin dungen, in denen R die Cyanogruppe oder eine ver- esterte Carboxylgruppe bedeutet, in 1-Stellung benzy- liert. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Re aktionsgemisches einsetzt. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 2-(y-Aminopropyl)-4-R"- 4-R'-cyclohexanon in Form eines unter den Reaktions bedingungen durch katalytische Reduktion eines 2-(ss Cyanoäthyl)-4-R"-4-R'-cyclohexanons erhältlichen ro hen Reaktionsgemisches einsetzt. B. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid nach reduziert. 9.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeich net, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0005.0056 worin R1 einen Niederalkanoylrest, eine niedere Carb- alkoxygruppe oder die Cyanogruppe, R, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R3 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoff atom bedeutet, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeich net, dass man zur Herstellung des 6-Cyano-6-phenyl- dekahydrochinolins geeignete Ausgangsstoffe einsetzt. 11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene. freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. 12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindun gen umwandelt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.