Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten mit Wirkung auf das Zentralnervensystem Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 417 611 ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,3-dihydro-3- hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin der Formel
EMI0001.0002
worin R Wasserstoff oder einen Kühlenwasserstoffrest, Ar Phenyl, Thienyl oder durch Chlor, Fluor, Methoxy, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl und X und Y je Wasserstoff oder einen der Substituenten Chlor, Brom, Nitro, Trifluorinethyl oder Methylsulfonyl bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 5-Aryl-1,3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on-4- oxyd der Formel
EMI0001.0005
mit einem Carbonsäurchalogenid oder einem Carbon- säureanhydrid zu dem entsprechenden 5-Aryl-1,3-di- hydro-3-acyloxy-2H-1,4-benzodiapezin-2-on der Formel
EMI0001.0010
umsetzt und dann die letztere Verbindung zu einem 5-Aryl-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin der Formel I hydrolysiert.
Es wurde nun gefunden, dass anstelle der dort ange gebenen Acylierungsmittel Keten und Isopropenylacetat als Acylierungsmittel verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfah ren zur Herstellung von 5-Aryl-1,3-dihydro-3-hydroxy- 2H-1,4-benzodiazepinen der Formel
EMI0001.0014
worin R Wasserstoff oder einen Niederalkyl-, Nieder- alkenyl- oder Niederaralkylrest, Ar Phenyl, Thienyl oder durch Chlor, Fluor, Methoxy, Methyl oder Trifluor- methyl. substituiertes Phenyl und X und Y je Wasserstoff oder einen der Substituenten Chlor, Brom, Nitro, Tri- fluormethyl oder Methylsulfonyl bedeuten, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man ein 5-Aryl-1,
3-di- hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd der Formel
EMI0001.0023
mit Keten oder Isopropenylacetat zu dem enstprechenden 5-Aryl- 1,3-dihydro-3-acetoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2- on der Formel
EMI0002.0000
umsetzt und dann die letztere Verbindung zu einem. 5- Aryl-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin der Formel I hydrolysiert.
Als R geeignete Reste sind für Niederalkyl z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl; für Niederalkenyl z. B. Allyl oder Methallyl; und für Niederaralkyl z. B. Benzyl oder Phenyläthyl.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel 11 mit Keten oder Isopropenylacetat geht bereits bei schwa chem Erwärmen vor sich und führt in hoher Ausbeute zu den Verbindungen der Formel III. Diese stellen Ester dar und können daher durch Behandeln mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd zu den entspre chenden 3-Hydroxyverbindungen der Formel I verseift werden.
Verbindungen der Formel I mit R gleich Wasser stoff können gegebenenfalls durch Behandeln mit einem Alkali, wie Natriumhydroxyd, oder Kaliumhydroxyd, und einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Diäthyl- sulfat, Methyljodid, Allylbromid oder Benzylchlorid, zu Verbindungen der Formel 1 alkyliert werden, in der R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Sowohl bei der erwähnten Verseifung von Verbindun gen der Formel III als auch bei der Alkylierung von Ver bindungen gemäss Formel I mit R gleich Wasserstoff vermeidet man es vorzugsweise, mit merklich überschüs sigem Alkali oder bei wesentlich über Zimmertempe ratur liegender Temperatur zu arbeiten, da die erfin- dungsgemässen 5-Aryl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzediaze- pin-2-one unter alkalischen Bedingungen zu Umlage- rungs- und Zersetzungsreaktionen neigen.
Solche Nebenreaktionen lassen sich weitgehend vermeiden, wenn man die 3-Acetoxyverbindungen bei Zimmer temperatur mit nicht mehr als etwa 100%igem Alkali- überschuss verseift und bei der Alkylierung in der 1-Stellung äquimolare Mengen an Alkali und Alkyl halogenid oder -sulfat verwendet.
Die Verbindungen der Formel 1 können mit einem Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, in 3-Halogen- 1,3-dihydro-5-aryl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one umge wandelt werden.
Diese Verbindungen können infolge ihrer Reaktions freudigkeit gegenüber hydroxylhaltigen Verbindungen, wie Alkoholen oder Wasser, unter Substitution des Halogen restes durch Alkoxy- oder Hydroxyreste zur Herstellung der entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Hydroxy-Verbin- dungen gemäss Formel 1 mit R' gleich Alkoxy oder Hydroxy verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten Verbindungen können parenteral oder oral ver abreicht und gewünschtenfalls, zwecks Gewinnung be quemer Dosierungsformen mit pharmazeutisch verträg lichen Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln, Suspen- diermitteln, Trägersubstanzen, Füllstoffen, Korrigentien, Klebstoffen, Farbstoffen oder geschmacksbildenden Stof fen usw. vereinigt werden. <I>Beispiel<B>1</B></I> Eine heisse Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 15 cm,' Isopropenylacetat wurden mit 2,0 g 7-Chlor- 1,3-dihydre-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd versetzt und danach<B>5</B> Stunden lang am Rückfluss er hitzt.
Beim langsamen Abkühlen der entstandenen, kla ren Lösung fiel 3-Acetoxy-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 241 bis 243' C leicht abtrennbar aus. <I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 1,0 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phen- yl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 100 cm3 Dioxan wurden mit 10 Äquivalenten Keten versetzt und danach 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Es entstand 3- Acetoxy-7 -chlor- 1,3 -dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 241-243' C.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Zu einer schwach angewärmten Suspension von 3,0 g des gemäss Beispiel 1. oder 2 hergestellten 3-Acet oxy-7-chlor-1,1-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-one in 150 cm3 Äthanol wurden unter Umrühren 4 cm' 4n-Natronlauge hinzugegeben. Hierbei verschwand zu nächst alle Festsubstanz, und bald fiel ein dicker, weisser, fester Niederschlag aus, der abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 203' C er halten wurde.
EMI0002.0034
Analyse <SEP> für <SEP> C15H11ClN2O2
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 62,57 <SEP> H <SEP> 3,93 <SEP> N <SEP> 9,59 <SEP> Cl <SEP> 12,30
<tb> berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 62,81</B> <SEP> H <SEP> 3,84 <SEP> <B>N <SEP> 9,27 <SEP> Cl <SEP> 12,37</B> <I>Beispiel 4</I> 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5 - phenyl-2H - 1,4- benzodiazepin-2-on wurde einige Minuten lang mit Thionylchlorid in fünf- bis zehnfachem Überschuss am RÜckfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem partiellen Hydrochlo- rid des 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-one vom Schmelzpunkt 151-153' C.
Die freie Base schmilzt bei 179' C (Zers.).
EMI0002.0041
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C15H10Cl2N2O:
<tb> berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 59,03</B> <SEP> H <SEP> <B>3,30 <SEP> Cl</B> <SEP> 23,24 <SEP> <B>N <SEP> 9,18</B>
<tb> gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 59,57</B> <SEP> H <SEP> <B>3,22 <SEP> Cl <SEP> 22,05 <SEP> N <SEP> 9,51</B> <I>Beispiel<B>5</B></I> Eine Lösung von 3,4 g gemäss Beispiel 3 herge stelltem 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 4 cm3 4n-Natronlauge und 1,4 cm3 Diinethylsulfat in 200 cm3 50%igem Alkohol wurde zwei Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand wurde mit Was ser und Äther aufgenommen und die ätherische Schicht abgetrennt.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels ver bleibende Rückstand wurde aus Cyclohexan unikristalli siert und lieferte 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-1- methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepi,n-2-on vom Schmelzpunkt 119-121' <B>C.</B> <I>Beispiel<B>6</B></I> Gemäss dem im Beispiel<B>1</B> beschriebenen Verfahren wurde aus 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd 3-Acetoxy-7-chlor-5-(o- chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 262-2640<B>C</B> hergestellt.
EMI0003.0005
Analyse <SEP> für <SEP> C17H12Cl2N2O3
<tb> berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 56,21</B> <SEP> H <SEP> <B>3,3 <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 7,71</B>
<tb> gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 56,21</B> <SEP> H <SEP> 3,54 <SEP> <B>N</B> <SEP> 7,40 Aus diesem 3-Acetoxy-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde nach dein in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren 7-Chlor-5-(o-chlor phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2- on hergestellt und als Solvat mit 1 Mol Äthanol abge trennt.
Beim Erhitzen verliert es das Solvationsäthanol und schmilzt bei 166-168' <B>C.</B>
EMI0003.0011
Analyse <SEP> für <SEP> C17H16CILI2N2O3
<tb> berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 55,60</B> <SEP> H <SEP> 4,3 <SEP> <B>9 <SEP> N <SEP> 7,63</B>
<tb> gefunden: <SEP> <B>C <SEP> 55,68</B> <SEP> H <SEP> 4,20 <SEP> <B>N <SEP> 7,93</B> <I>Beispiel<B>7</B></I> Das gemäss Beispiel 6 erhaltene 7-Chlor-5-(o-chlor phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2- on wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Ver fahren zu 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydr- oxy-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelz punkt 192-194' C alkyliert.
EMI0003.0016
Analyse <SEP> für <SEP> C16H12Cl2N2O2
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 57,33 <SEP> H <SEP> 3,61 <SEP> N <SEP> 8,36 <SEP> Cl <SEP> 21,15
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,42 <SEP> H <SEP> 3,44 <SEP> N <SEP> 8,69 <SEP> Cl <SEP> 21,25 <I>Beispiel<B>8</B></I> 7-Nitro-5-(2-thienyl)-3-acetoxy-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-en wurde nach dem in Beispiel 2 be schriebenen Verfahren aus 7-Nitro-5-(2-thienyl)-1,3-di- hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd und Keten hergestellt.
<I>Beispiel<B>9</B></I> 3-Acetoxy-7-trifluorinethyl-5-(p-methoxyphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Trifluor methyl-5-(p-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd und Isopropenylacetat hergestellt.