Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolen-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolen-Derivaten der all gemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindun gen der allgemeinen Formel I und ihren Säureaddi- tionssalzen, indem man 6-Methyl-48,9-ergolen-8-carbon- säure-chloridhydrochlorid mit einer Verbindung der all gemeinen Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekann ter Weise in ihre Salze mit organischen oder anorgani schen Säuren überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens besteht z. B. darin, dass man das 6-Methyl-48,9-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid mit einem Amin der allgemeinen Formel 1I mit oder ohne Verdünnung durch ein inertes organisches Lö sungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels reagieren lässt, vorteilhafterweise unter Kühlung bei 0-5 .
Als organische Lösungsmittel können bei spielsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwen det werden, als säurebindende Mittel ein überschuss des Amins der allgemeinen Formel II oder organische Verbindungen wie beispielsweise Pyridin und Trimethyl- amin oder anorganische Verbindungen wie z.
B. Ka- liumcarbonat. Die Umsetzung ist meist nach 1;9 bis 2 Stunden beendet, worauf man das Reaktionsgemisch zwischen einer wässrigen alkalischen Lösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch Ausschütteln verteilt. Als wässrige alkalische Lösung kann beispielsweise eine wässrige Sodalösung verwendet werden, als organisches Lösungsmittel Chloro form oder Essigester.
Die organische Phase wird ab getrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem verbleibenden Rückstand wird die Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Metho den isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chroma- tographie an einem geeigneten Adsorbens und/oder Kristallisation, und gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorgani schen Säuren in eines ihrer Säureadditionssalze über geführt.
Das für die Umsetzung verwendete 6-Methyl-.18,\3- ergolen - 8 - carbonsäure-chlorid-hydrochlorid kann aus der 6-Methyl-d8#9-ergolen-8-carbonsäure (Formel 11I) beispielsweise durch Reaktion mit einer Lösung von Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid hergestellt werden: Man suspendiert die 6-Methyl-48,9-ergolen-8- carbonsäure in einer Lösung von Phosphorpentachlorid in frisch destilliertem Phosphoroxychlorid und erwärmt einige Minuten auf 50-80 .
Eine andere Ausführungs form des Verfahrens besteht darin, dass man eine eis gekühlte Lösung von Phosphortrichlorid in abs. Tetra- hydrofuran mit abs. Chloroform verdünnt, die Tem peratur dieser Lösung wieder auf +5 senkt, fein pul verisierte 6 - Methyl - 48,9-ergolen - 8 - carbonsäure,
und nochmals Chloroform zusetzt und unter Beibehaltung dieser Temperatur eine Lösung von frisch sublimier tem Phosphorpentachlorid in Phosphortrichlorid zutrop- fen lässt, einige Stunden bei 0 im Dunklen weiter rührt, das Reaktionsgemisch in abs. Petroläther giesst, sofort abnutscht und das Produkt mit einer weiteren Portion abs. Petroläther nachwäscht.
Als Amine der allgemeinen Formel 1I können er findungsgemäss beispielsweise Ammoniak, Monoalkylamine wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin und n-Butylamin, Dialkylamine wie Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Methyl-n-propylamin, Methyl-isopropylamin, Methyl-n-butylamin und Äthyl-n-propylamin,
Hydroxy-alkylamine wie z. B. 2-Aminopropanol, 2-Aminobutanol, 2-Aminohexanol die 3 letztgenannten Verbindungen vorzugsweise in ihrer rechtsdrehenden Form - verwendet werden, oder 5- bis 6gliedrige Heterocyclen wie z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Alkyl-piperazine, oder 1-Aryl-piperazine.
Die 6-Methyl--1!'-ergolen - 8 - carbonsäure (Formel <B>111)</B> kann durch Züchtung bestimmter Stämme von Claviceps paspali Stevens et Hall in saprophytischer Kultur und anschliessende Isolierung aus dem Kultur medium auf an sich bekannte Weise gewonnen werden.
Einer dieser neuen Stämme, der aus Sclerotien, die auf dem Grase Paspalum dilatatum in der Umgebung von Coimbra (Portugal) gewachsen waren, gewonnen wer den konnte, und von dem Proben beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Re- search and Development Division), Peoria/Ill.,
depo niert wurden und dort die Nummer NRRL 3080 er hielten, ist im Gegensatz zu allen bisher bekannten Stämmen von Claviceps paspali Stevens et Hall fähig, die 6-Methyl-_P''-er,olen-8-carbonsäure in saprophyti- scher Kultur als Hauptprodukt zu bilden. Dieser neue Stamm von Claviceps paspali Stevens et Hall ist ferner, dies ebenfalls im Gegensatz zu allen anderen bisher beschriebenen Stämmen dieser Pilzart (siehe z.
B. Proc. Roy. Soc. Serials B.,<I>155,</I> 33) in vitro der Konidien- bildung fähig.
Die Isolierung und Vermehrung des neuen Stammes vom Claviceps paspali Stevens et Hall NRRL 3080 kann z. B. auf folgende Weise geschehen: Aus dem Innern eines Sclerotiums wird ein kleineres Gewebestück steril entnommen und auf Bierwürzeagar übertragen.
[Zusammensetzung: 250 ml ungehopfte helle Bier würze (Trockensubstanz 17ö), 18g Agar-Agar, dest. Wasser ad 1 1 (pH 5,2)]. Es entwickelt sich eine kreis runde Kolonie, die nach 14 Tagen bei 24 C einen Durchmesser von 15 mm erreicht. Sie besteht aus einer Agar aufliegenden, etwa 1 mm dicken Haut von pseudo- selerotialer Struktur und darüber einem Polster von weissem Luftmycel. Ein brauner Farbstoff diffundiert in den Agar hinein. Es werden keine Konidien gebildet.
Diese Kolonie wird mit einem Spatel in Stücke zer teilt und in ein Reagenzglas mit 12 cmi des folgenden Agarnährbodens übertragen:
EMI0002.0063
Bierwürze <SEP> <B><I>500M1</I></B>
<tb> Cornsteep-Solids <SEP> 60 <SEP> g
<tb> Milchsäure <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Salmiaklösung <SEP> bis <SEP> pH <SEP> 4,8
<tb> Agar-Agar <SEP> 20 <SEP> g
<tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> <B>11.</B> Um jedes Impfstück bildet sich eine kleine Kolonie von zunächst weissem, später rotbraunem Mycel. Nach 10 Tagen beginnen sich an den Hyphenspitzen Konidien abzuschnüren.
Nach 20 Tagen sind genügend Konidien vorhanden, um damit eine wässrige Suspension herzustellen, mit welcher 20 Schrägagar-Röhrehen (gleicher Agar wie oben) beimpft werden können. Diese Kulturen werden bei 24-' C bebrütet. Die Konidien keimen nach 24 bis 36 Stunden.
Nach 6 Tagen ist die Agaroberfläche von einem feinen, weissen Mycel gleichmässig überzogen, nach 10 Tagen ist eine braungraue, feingefurchte Mycel- decke gebildet, welche dem Agar eng aufliegt und nur kurze Lufthyphen hat. An diesen werden Konidien ab geschnürt. Nach 12 Tagen entstehen an mehreren Stel len im Mycel Zentren, an welchen kleine Tröpfchen einer rotbraunen Flüssigkeit ausgeschieden werden.
Die Tröpfchen erreichen einen Durchmesser von 1-3 mm und werden bald von sehr zahlreichen Konidien mil- chigtrüb. Nach 16-18 Tagen ist die Konidienbildung praktisch abgeschlossen. Eine Schrägagarkultur in einem Reagenzglas von 2 cm Durchmesser mit 12 ml Agar- Nährboden enthält etwa 109 Konidien.
Für die Züchtung in Submerskultur wird zunächst eine Vorkultur wie folgt bereitet: Als Medium wird eine 4,5 % ige wässrige Malzex- traktlösung mit pH5 verwendet.
Ein Liter dieser Lö sung wird in einem 2-Liter-Erlenmeyerkolben 20 Minu ten bei 110 C sterilisiert, hernach mit 6 - 108 Konidien von einer 15 Tage alten Agarkultur beimpft und 3 Tage lang auf einer rotierenden Schüttelmaschine bei 24 C inkubiert. Es entsteht eine dichte Kultur aus feinen Mycelflocken. Die Flocken bestehen aus einem lockeren Knäuel von Hyphen und haben einen Durch messer von 2-4 mm. Es sind keine Alkaloide nach weisbar.
Zur Herstellung grösserer Mengen Vorkultur wer den Glasfermenter, welche je 10 Liter desselben Me diums enthalten, mit je 6 .109 Konidien beimpft und 3 Tage bei 23 C unter Belüftung mit 6 Liter Luft pro Minute und Rühren mit 300 U./min bebrütet. Zur Schaumbekämpfung wird eine Siliconemuision verwen det. Die so erhaltenen Fermenterkulturen sind von glei cher Beschaffenheit wie die Schüttelkulturen.
Für die Hauptkultur erwies sich die folgende Nährlösung, die in 1 Liter destilliertem Wasser
EMI0002.0111
Sorbit <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> <B>36g</B>
<tb> KH-,PO4 <SEP> 2 <SEP> g
<tb> MgS04 <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> FeS0 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> ZnS04 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 10 <SEP> mg enthält und mit NH.IOH auf pH 5,4 eingestellt worden ist, als besonders zweckmässig.
Diese Nährlösung wird mit 10 % einer 3 Tage alten Vorkultur beimpft und in Portionen von 100 ml in 500-ml-Erlenmeyerkolben auf einer reziprok schütteln den Maschine bei 23 C inkubiert. Andere Kulturen werden in analoger Weise in einem 170-Liter-Nähr- medium enthaltenden Fermenter aus rostfreiem Stahl gezüchtet. Dabei wird mit 170 Liter Luft pro Minute belüftet und mit anfänglich 70, später 180 U./min ge rührt. Zur Schaumbekämpfung wird eine Siliconemul- sion verwendet.
Auf diese Weise entstehen Kulturen aus zahlreichen, gleichartigen Mycelpartikeln. Diese haben einen Durch messer von etwa 5 mm und besitzen einen kugeligen, kompakten Kern von etwa 1 mm Durchmesser aus pseudoparenchymatischem Gewebe. Dieser Kern trägt sternartig angeordnete, etwa 2 mm lange Fortsätze aus parallel gelagerten Hyphen. Am Ende der etwa 10- tägigen Kulturdauer ist das Mycel dunkelbraun, und das Filtrat intensiv rotbraun gefärbt. Der pH-Wert ver ändert sich nur unwesentlich.
Das auf diese Weise erhaltene Kulturfiltrat hat einen kolorimetrisch bestimmten Gesamtalkaloidgehalt von 620 mg/1, bezogen auf ein Molekulargewicht von 300.
Die papierchromatographisch ermittelte Zusam mensetzung des Alkaloidgemisches ist folgendermassen: 6-Methyl-48,9-ergolen-8-carbonsäure und geringe Mengen Lysergsäure und Isoiysergsäure 86,5
EMI0003.0001
Lysergsäureamid <SEP> 3,9
<tb> Isolysergsäureamid <SEP> 3,9
<tb> Ergobasin <SEP> <B>1,0%</B>
<tb> Ergobasinin <SEP> 0,5
<tb> Clavin-Alkaloide <SEP> 4,2 Die 6-Methyl-d8,9-ergolen-8-carbonsäure kann aus dem Kulturfiltrat prinzipiell nach verschiedenen Metho den isoliert werden.
Vorzugsweise wird sie dem Kul turfiltrat durch einen Kationenaustauscher, z. B. Dowex 50 oder Amberlite IR 120, entzogen, von diesem durch Behandlung mit verdünntem Ammoniak abgelöst und durch Einengen des Eluates und Einstellen des pH- Wertes der Lösung auf ihren isoelektrischen Punkt zur Kristallisation gebracht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische, bei Raumtem peratur kristallisierte Substanzen, die mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Raumtem peratur im allgemeinen kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydro- bromide, Sulfate, Phosphate, Fumarate, Maleinate, Malate, Acetate oder Tartrate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben mit den Reagenzien nach Keller und van Urk blaue Farbreaktionen. Durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb etwa 50 werden sie sowohl in fester Form als auch in neutraler oder alkalischer Lösung in die entsprechenden Amide der Lysergsäure umgelagert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten rohen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind da her meist zu 10 bis 20% durch die entsprechenden Lysergsäure-Verbindungen verunreinigt. Diese Verun reinigungen können jedoch durch Adsorptions-Chroma- tographie z. B. an Kieselgel leicht abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in verschiedener Weise pharmakologisch wirksam. So weisen z. B. die Verbindungen der allgemeinen For mel I, worin R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- gruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, die für starke Serotonin-Antagonisten typischen psychischen und zentralvegetativen Effekte auf und sollen daher für die Bekämpfung von psychischen und Kreislauferkran- kungen sowie Rheuma und Migräne verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und R2 eine niedere Hydroxyalkylgruppe bedeutet, zeichnen sich durch oxytocische Wirkung aus und bewirken daher z. B. postpartale Uteruskontrak- tionen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für ente- rale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete öle und Wasche u. a. m. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser- vierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Lösungsver mittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausfüh rung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfin dung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind kor rigiert.
EMI0003.0061
EMI0003.0062
EMI0003.0063
<I>Beispiel 1</I> 6-Methyl-d8,9-ergolen-8-carbonsäure-diäthylamid Man kühlt 22,4 ml abs. Tetrahydrofuran auf 0 ab, fügt 7 ml frisch destilliertes Phosphortrichlorid zu und nach erneutem Kühlen auf 0 12 ml abs. Chloro form.
Nun trägt man, wiederum bei 0 , 3,9 g 6-Methyl- d8,9-ergolen-8-carbonsäure ein, spült mit 10 ml abs. Chloroform nach und tropft nun bei 0-5 eine Lösung von 3,6 g Phosphorpentachlorid in 37 ml Phosphor- trichlorid ein.
Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei 0-5 gerührt, dann mit 250 ml abs. Petroläther ver setzt, das Säurechloridhydrochlorid rasch abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 50 ge trocknet.
1,8 g des so erhaltenen rohen 6-Methyl-d8,9-ergolen- 8-carbonsäurechlorid-hydrochlorids werden in 100 ml abs. Methylenchlorid suspendiert und bei einer Innen temperatur von 2 rasch 5 ml Diäthylamin zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 10 steigt. Man rührt noch 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt dann unter Eiskühlung zwischen Sodalösung und Chloroform aus, verdampft die über Potasche getrocknete organische Phase und chromatographiert das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt an einer Säule aus Kieselgel.
Das 6-Methyl-18,1-ergolen-8-carbonsäure-diäthylamid kristallisiert aus Äther in derben Prismen vom Smp. 143-145 . [a] D = -138 (c = 0,5 in Pyridin).
Die als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methyl- .l@ \'-ergolen-8-carbonsäure kann z. B. auf folgende Weise gewonnen werden: 5 Liter Kulturfiltrat des Stammes NRRL 3080 von Claviceps paspali Stevens et Hall mit einem kolorime- trisch bestimmten Gesamtgehalt an Ergolin-Derivaten von etwa 500 mg/1 (bezogen auf ein Mol.-Gew. von 300) und einem pH-Wert von 5,
6 werden durch eine mit Wasser eingeschlämmte Säule von 500g Amberlite IR 120 (H--Form; Durchmesser der Säule 2,8 cm; Höhe 115 cm) filtriert. Die Durchlaufgeschwindigkeit beträgt 500 ml/Std. Nach dem Waschen der Säule mit 1 Liter Wasser wird die 6-Methyl-48,9-ergolen-8-car- bonsäure mit<B>5</B> 10 Ammoniak eluiert. Der in Fraktio nen von je 500 ml gesammelte Durchlauf wird durch Fluoreszenz im UV und Farbreaktion nach Keller (FeCI;;
-Eisessig, H2S04 konz.) auf den Gehalt an Ergo- lin-Derivaten geprüft. Die ersten vier Fraktionen (ins gesamt 2 Liter) dampft man bei 13 mm Torr und 30 Badtemperatur auf 500 ml ein, stellt die Lösung mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5,5, filtriert vom aus gefallenen Harz (Keller-Farbreaktion negativ) ab, engt das Filtrat im Vakuum auf etwa 25 ml ein, fügt 20 ml Methanol zu, kocht die Lösung kurz auf und lässt bei S<B>'</B> einige Stunden stehen.
Die auskristallisierte Säure wird nach dem Abfiltrieren mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 80 2 Stunden im Vakuum ge trocknet. Die folgenden sieben Fraktionen des Am moniak-Durchlaufs liefern nach der gleichen Aufarbei tung eine weitere Menge kristallisierter 6-Methyl-48,9- ergolen-8-carbonsäiure.
Zur Reinigung der rohen Säure werden die kristalli sierten Produkte vereinigt, in Methanol suspendiert, die Substanz unter kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad mit der berechneten Menge verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht, die heisse Lösung filtriert und mit Eisessig auf pH 5,5 gestellt, die kristallisierte Säure nach einigen Stunden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum bei 80 getrock net. Smp. 243-2451 (Zers.); [a]D =<B>-103'</B> (0, 1n NaOH).
Farbreaktionen nach Keller, van Urk und Ehrlich wie bei Lysergsäure; Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel mit Alkohol/25 % igem Ammoniak (9 : 1) als Fliessmittel: Rf-Wert = 0,4 bis 0,45. Der Fleck gibt beim Besprühen mit Ehrlich-Reagens eine blaue Fär bung.
UV-Spektrum: A ;1X In eox /log a = 217,5/4,56; 282/ 3,79; 292/3,74, Minimum bei 256 my. IR-Spektrum: charakteristische Banden bei 3340, 2275 (breit), 1674 und<B>1580</B> cm-' (in Nujol). <I>Beispiel 2</I> 6-Methyl-d8>9-ergolen-8-earbonsäure-äthylamid Die im Titel genannte Verbindung wird analog Bei spiel 1 aus 6-Methyl-d8,9-ergolen-8-carbonsäure-chlorid- hydrochlorid und Äthylamin hergestellt.
Bimaleinat: Prismen aus Aceton. Smp. <B>1901.</B> [a] D = -120 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 3</I> 6-Methyl-48,"-ergolen-8-carbonsäure-(+)- butanolamid-(2') Die im Titel genannte Verbindung wird analog Bei spiel 1 aus 6-Methyl--18@\'-ergolen-8-carbonsäurechlorid- hydrochlorid und (+)-Butanolamin-2 hergestellt.
Aus Methanol/Aceton feinste Nädelchen. Smp. un scharf zwischen 110-120 . [a] D = -204 (c = 0,3 in Pyridin).
<I>Beispiel 4</I> 6-Methyl-dR,\'-ergolen-8-carbonsäure-(+)- hexanolamid-(2') Man kühlt 65 ml abs. Tetrahydrofuran auf 0 ab. fügt 20 ml frisch destilliertes Phosphortrichlorid zu und nach erneutem Kühlen auf 0 35 ml abs. Chloroform.
Nun trägt man, wiederum bei 0 , 10 g 6-Methyl-48,9- ergolen-8-carbonsäure ein, spült mit 30 ml abs. Chloro form nach und tropft nun bei 0-5 eine Lösung von 9,8 g Phosphorpentachlorid in<B>100</B> ml Phosphortri- chlorid ein. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei 0 bis 5 gerührt, dann mit 750 ml abs. Petroläther versetzt, das Säurechlorid-hydrochlorid rasch abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 50 ge trocknet.
4,6 g des so erhaltenen rohen 6-Methyl-48,9-ergolen- 8-carbonsäurechlorid-hydrochlorids werden in 255 ml abs. Methylenchlorid suspendiert und bei einer Innen temperatur von 2 rasch 10 g (+)-Hexanolamin-(2)- zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 10 steigt. Man rührt noch 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt dann unter Eiskühlung zwischen Sodalösung und Chloro form aus, verdampft die über Pottasche getrocknete organische Phase und chromatographiert das durch Ver dampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt an einer Säule aus Kieselgel.
Das 6-Methyl-48@9-ergolen - 8 - carbonsäure-(+)-hex- anolamid-(2') kristallisiert aus Methanol/Äther in Nädel- chen, Smp. unscharf, die Verbindung sintert ab etwa 75 und ist bei l20 vollständig geschmolzen.
[a] D = -205 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 5</I> 6-Methyl-48,9-ergolen-8-carbonsäure-propanolamid - (3') Man kühlt 100 ml abs. Tetrahydrofuran auf 0 ab, fügt 30 ml frisch destilliertes Phosphortrichlorid zu und nach erneutem Kühlen auf 0 50 ml abs. Chloroform.
Nun trägt man, wiederum bei 0 , 15 g 6-Methyl-d8,9- ergolen-8-carbonsäure ein, spült mit 45 ml abs. Chloro form nach und tropft nun bei 0-5 eine Lösung von 15 g Phosphorpentachlorid in<B>150</B> ml Phosphortrichlorid ein. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei 0-5 ge rührt, dann mit 1000 ml abs. Petroläther versetzt, das Säurechlorid-hydrochlorid rasch abfiltriert, mit Petrol- äther gewaschen und im Vakuum bei 50 getrocknet.
7,0 g des so erhaltenen rohen 6-Methyl-48,9-ergolen- 8-carbonsäurechlorid-hydrochlorids werden in 120 ml abs. Methylenchlorid suspendiert und bei einer Innen temperatur von 2 rasch 5 ml Propanolamin-(3) zu gesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 10 steigt. Man rührt noch 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt dann unter Eiskühlung zwischen Sodalösung und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete organi sche Phase und chromatographiert das durch Verdamp fen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt an einer Säule aus Kieselgel.
Das so erhaltene 6-Methyl-d8,9-ergolen-8-carbon- säure-propanolamid-(3'), [a] D = -180 (c = 0,5 in Py- ridin) wird anschliessend in das Bimaleinat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther gibt das 6 Methyl-d8,9-ergolen-8-carbonsäure-propanolamid-(3')-bi maleinat Nadeln vom Smp. 186-187 . [a] D = -135 (c = 0,6 in Wasser).