CH441272A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Dihydroxybenzoesäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4Dihydroxybenzoesäureestern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,   4-Dihydroxybenzoe-    saureestern der Formel I
EMI1.1     
 worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R'Methyl oder Athyl bedeuten, R"Wasserstoff, eine Methyl-oder   Athylgruppe,    R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und   R""eine niedere    Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten oder   R"'und R""zusammen    mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.

   Es wurde gefunden, dass diese   N-substituierte    3-Alkoxy-4-carb  amidoalkoxy-benzoesäureester intravenös    anwendbare, überraschend kurz wirksame Narkotika darstellen, die sich gegenüber den für diesen Zweck bisher verwendeten   Barbitursäurederivaten    durch einen sehr schnellen   Wirkungsabfall    und durch das Fehlen des sogenannten     Overhang auszeichnen.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man substituierte 3,   4-Dihydroxybenzoesäuren    der Formel II
EMI1.2     
 wobei   R'-R""die oben    genannten Bedeutungen haben, deren reaktionsfähige Derivate oder deren Salze mit aliphatischen Alkoholen der Formel R-OH oder mit reaktionsfähigen Estern solcher Alkohole umsetzt.   R"'    und   R""können    zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthalten und z. B. ein Pyr  rolidyl-,    Piperidyl-,   Morpholinyl-,    2-Oxapyrrolidyl-oder   2-Oxapiperidylrest    sein kann.



   Als reaktionsfähige Derivate der 3,   4-Dihydroxyben-    zoesäuren der Formel II können Ester, Säurechloride oder gemischte Anhydride verwendet werden. Wenn als reaktionsfähige Derivate entsprechende   Benzoesäure-    ester verwendet werden, so muss natürlich die Alkoholkomponente der Gruppe   COORi    dieses Esters von dem bei der Umsetzung verwendeten Alkohol ROH verschieden sein. Die Alkohole ROH sind, wie erwähnt, gesättigt oder ungesättigt, gerade oder verzweigte aliphatische Alkohole. Als reaktionsfähige Ester derartiger Alkohole können z. B. Halogenide verwendet werden.



   Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren   erhält-    liche   3-Methoxy-4-N-äthyl-N-äthoxy-carbamidometh-      oxybenzoesäureproprlester wurde    mit dem bekannten Natriumsalz der   5-Methyl-5-cyclohexyl-N-methyl-barbi-    tursäure verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate :
Verfahrens-Vergleichs produkte produkte a) Dosis 20 mg/kg 40 mg/kg b) Narkose-Stadium *) VI VI c) Gesamtnarkosezeit 35 min 166 min d) Narkosezeit von VI-IV in   50"/e 17"/e        /o    der   Gesamtnarkosezeit*)   
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.



   *) Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit (also dem   Toleranzstadium),    Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal-und Kneif-Reflex.



  Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein Massstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.



   Es zeigte sich demnach, dass bei geringerer Dosierung des   Verfahrensproduktes    dieselbe Narkosetiefe bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer zu erreichen ist, wie mit dem Vergleichsprodukt erst bei h¯herer Dosierung. Hierbei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher   narkotischer    Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen   über-    tragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die   Stras  senfähiglceit      des narkotisierten Individuums.



   Demnach ist zu erwarten, dass das Verfahrenspro  dukt    zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit führt als das Vergleichsprodukt ; ein Vorteil, der besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze   Narkosezeiten    erforderlich sind, von ausschlag  gebender    Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichs  predukt    sind auch bei den übrigen eingeführten, intra  venös    anzuwendenden Narkotika solche kurzen Narkosezeiten-bei Erreichung des vollen   Toleranzstadiums-    nicht bekannt geworden.



   Als reaktionsfähige Derivate der 3,   4-Dihydroxyben-      zoesäuren    der Formel II können beispielsweise Ester, vorzugsweise der Methylester verwendet werden. Der im   B. ispiel 1    als   Ausgangsmaterial verwendete 2-Meth-    oxy-4-N,   N-diäthylcarbamidomethoxy-benzoes, äure¯meth-    ylester (Kpl,   214-215 )    kann beispielsweise aus Vanillinsäuremethylester und   Chloressigsäure-N,    N-diÏthylamid hergestellt werden.



   Beispiel 1
60 g 3-Methoxy-4-N,   N-diäthylcarbamidomethoxy-      benzoesäure-methylesters    werden in 300 ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0, 2 g Natrium-propylat an einer wirksamen Kolonne so lange erhitzt, bis keinMethanol mehr übergeht. Nach Verjagen des   überschüssi-    gen   Propylalkohols    destilliert man im Vakuum und erhält 51 g   3-Methoxy-4-N,      N-diäthylcarbamidomethoxy-      phenylessigsäure-n-propylester    vom   Kpo6 212-214 .   



   In entsprechender Arbeitsweise erhält man durch Umesterung von 3-Methoxy-4-N, N-diÏthylcarbamidomethoxybenzoesäure-methyl-ester mit Allylalkohol den 3-Methoxy-4-N,   N-diäthylcarbamido-methoxy-benzoe-      säure-allylester, Kpo, l 206-210 .   



   Beispiel 2    25 g 3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy-    benzoesäure F.   118-119     ; die aus dem Methylester durch Verseifung mit Alkali erhältlich ist, wird mit 200 ml   3  /o Chlorwasserstoff    enthaltendem   n-Propyl-    alkohol 8 Stunden am   Rückflusskühler    erhitzt. Nach Verjagen des Lösungsmittels nimmt man in Benzol auf, wäscht mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Verjagen des Benzols destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 22 g   3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy-ben-      zoesäure-n-propylester.    F. 63-63,   5 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 3, 4 Dihydroxybenzoesäureestern, der Formel I EMI2.1 worin R einen niederen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Alkylrest und R'Methyl oder Äthyl bedeuten, R"Wasserstoff, eine Methyl-oder Athylgruppe, R"'Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R""eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeuten oder R"'und R""zusammen mit dem Stick stoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 3,

   4-Dihydroxybenzoesäuren der Formel II EMI2.2 deren reaktionsfähige Derivate oder deren Salze mit aliphatischen Alkoholen der Formel R-OH oder mit reak tionsfähigen Estern solcher Alkohole umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R"'und R""gemeinsam mit dem Stickstoffatom für einen mehr als ein Heteroatom aufweisenden Ring stehen.