Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurepiperaziden Es ist bereits bekannt, Acylderivate von Piperazinen durch Umsetzung der Piperazinbasen mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Derivaten derselben herzustellen.
Es wurde. nun gefunden, dass Carbonsäurepiper- azide der Formel I
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worin R für die, Reste der Formeln<B>11</B> oder<B>111</B>
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in denen R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest, R3 und R4 jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen atome substituierte Phenyl- oder gegebenenfalls in α
- Stellung durch niedrigmolekulares Alkyl substituierte Benzylreste, R2 und R3 gemeinsam einen gegebenen falls durch ein- oder mehrere Halogenatome substituier ten Benzylidenrest, R5 und R6 jeweils einen gegebenen falls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, niedrig molekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, gegebe nenfalls substituierte Phenyl- und/oder gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppen substituierten Phenylrest und R7 eine Methyl- oder eine im Benzolkern gegebenen falls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedrig molekulare Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierte 2-Phenyl-vinylgruppe bedeutet, und, R, für Wasser stoff, eine niedrigmolekulare, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl alkylgruppe steht und n 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze starke anthelmintische Eigenschaften besitzen und dass man diese, Verbindungen erhält, wenn man eine Carbonsäure der Formel IV R-COOH oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem Piperazin der Formel V
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umsetzt, gegebenenfalls anschliessend katalytisch hydriert und/oder alkyliert und- die erhaltenen Verfahrenspro dukte gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in entsprechende Salze überführt. Insbesondere die in den Benzolkernen halogenierten Triphenylpropion- säurepiperazide zeigen eine sehr starke anthelmintische Wirksamkeit.
Die, nach dem Verfahren gemäss der Er findung als Ausgangsprodukte verwendbaren Carbon- säuren der Formel VI
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sind mindestens zweifach durch Phenyl- und/oder Benzylreste substituiert, die im Kern gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome und am α-Kohlenstoff- atom der Benzylreste gegebenenfalls niedrigmolekulares Alkyl tragen können. Es kommen hierfür alle Halogene, insbesondere Chlor, in Betracht.
Beispielsweise können die Rest-, R2, R3 und R4 die folgende Bedeutung haben:
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R2 <SEP> Wasserstoff, <SEP> Phenyl, <SEP> 3- <SEP> bzw. <SEP> 4-Chlor- <SEP> oder <SEP> Brom oder <SEP> Fluor-phenyl;
<tb> R3 <SEP> und <SEP> R4 <SEP> jeweils <SEP> Phenyl, <SEP> Benzyl, <SEP> α-Methyl- <SEP> bzw. <SEP> α
Äthyl-benzyl, <SEP> 2- <SEP> bzw. <SEP> 3- <SEP> bzw. <SEP> 4-Chlor- <SEP> oder <SEP> Brom oder <SEP> Fluor-phenyl, <SEP> 2- <SEP> bzw. <SEP> <B>3-</B> <SEP> bzw. <SEP> 4-Chlor- <SEP> oder
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Brom- <SEP> oder <SEP> Fluorbenzyl, <SEP> 2,3- <SEP> bzw. <SEP> 2,4- <SEP> bzw. <SEP> 2,5 bzw. <SEP> 2,6- <SEP> bzw. <SEP> 3,4- <SEP> bzw. <SEP> 3,5-Dichlor- <SEP> oder <SEP> Dibrom oder <SEP> Diflüor-phenyl, <SEP> α-Methyl-4-chlor-benzyl, <SEP> 2 Chlor-4-brom-phenyl, <SEP> 2-Chlor-4-brom-benzyl, <SEP> 2,3,5 bzw. <SEP> 2,4,5- <SEP> bzw. <SEP> 3,4,5-Trichlor- <SEP> oder <SEP> Tribrom phenyl, <SEP> 3,5-Dichlor-4-brom-phenyl;
<tb> R2 <SEP> und <SEP> 1Z3 <SEP> gemeinsam <SEP> Benzyliden, <SEP> 2- <SEP> bzw. <SEP> 3- <SEP> bzw. <SEP> 4 Chlor- <SEP> oder <SEP> Brom- <SEP> oder <SEP> Fluor-benzyliden, <SEP> 2,3- <SEP> bzw.
<tb> 2,4- <SEP> bzw. <SEP> 2,5- <SEP> bzw. <SEP> 2,6- <SEP> bzw. <SEP> 3,4- <SEP> bzw. <SEP> 3,5-Dichlor oder <SEP> Dibrom- <SEP> oder <SEP> Difluor-benzyliden, <SEP> 2,3,5- <SEP> bzw.
<tb> 2,4,5- <SEP> bzw. <SEP> 3,4,5-Trichlor- <SEP> oder <SEP> Tribrom-benzyliden,
<tb> 2-Chlor-4-brom-benzyliden. Die Carbonsäuren können nach bekannten Ver fahren, beispielsweise aus ihren Nitrilen (hergestellt z. B.
gemäss den Verfahren der deutschen Patentschriften Nm. <B>1088 972, 1103 936, 1105 872</B> und-<B>1110 171)</B> durch Verseifung, die vorteilhaft durch Erhitzen in einem Gemisch aus gleichen Teilen 50%iger Schwefelsäure und Eisessig vorgenommen wird, erhalten werden.
Die erfindüngsgemäss unter anderem als Ausgangs stoff? verwendeten substituierten α,ss-Diphenyl-acryl- säuren werden vorteilhaft durch Kondensation ent sprechender Benzaldehyde, mit molaren Mengen der Triäthylaminsalze entsprechender Phenylessigsäuren in siedendem Essigsäureanhydrid dargestellt. Aus diesen ungesättigten Säuren können die, α,B-Diphenyl-propion- säuren durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel. als Katalysator und Methanol als Lösungsmittel ge wonnen werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung weiterhin als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbon- säuren der Formel VII
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sind, am Kohlenstoffatom 5 durch Phenylreste- substitu iert, die im Kern gegebenenfalls ein oder mehrere Halo genatome, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyl- und/oder gegebenenfalls substituierte Phenyloxygruppen tragen können.
Auch der in 2-Stellung der Carbonsäure der For mel VII gegebenenfalls auftretende 2-Phenyl-vinyl-rest kann im Benzolkern durch ein oder mehrere Halogen atome niedrigmolekulare Alkyl- und/oder Alkoxygrup- pen substituiert sein. Für die genannten, die. Reste, R5, R6 und R7 betreffenden Substitutionen kommen als Halogenatome alle Halogene, insbesondere Chlor und Fluor, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis. 4 Koh lenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, und als niedrigmolekulare Alkoxygruppen beispielsweise die Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe, vorzugsweise die Methoxygruppe, in Betracht.
Als Bei spiele seien genannt: 2- bzw. 3- bzw. 4-Chlor- oder Brom- oder Fluor- oder Methyl- oder Methoxy- oder Äthoxy-phenyl, 2,4- bzw. 3,4- bzw. 3,5-Dichlor- oder Dibrom- oder Difluor- oder Dimethyl- oder Dimethoxy-phenyl, 3-Methyl-5-chlor-phenyl, 2-Chlor-5-methyl-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 3,4,5-Trichlor-phenyl, 2-[4-Chlor-p,henyll-vinyl, 2-[2,4-Dichlor-phenyl]-vinyl, 2-[4-Methoxy-phenyl]-vinyl. Als in den Resten R5 und R6 auftretende, den Phenyl rest substituierende Phenyl- -und Phenyloxygruppen, die ihrerseits wiederum durch ein oder mehrere Halogen atome, niedrigmolekulare Alkyl- und/oder Alkoxy- gruppen substituiert sein können, seien beispielsweise der Phenyl-, 4-Chlor- bzw. Brom- bzw.
Fluorphenyl-, der 2,4-Dichlor-phenyl-, der 4-Methoxy-phenyl-, der Phenoxy- und' 4-Chlor-phenoxy-rest genannt.
Die Carbonsäuren können auch in Form reaktions fähiger Derivate umgesetzt werden. Besonders eignen sich, die Säurechloride, doch können mit gleichem Erfolg auch andere Carbonsäureabkömmlinge wie, Carbonsäure- fluoride, Carbonsäurebromide, Carbonsäureanhydride, gemischte Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, Car- bonsäureester, Carbonsäureazide, Carbonsäureimidazo- lide und andere eingesetzt werden.
Alls zweite Reaktionskomponente kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Piperazin bzw. N- mono-substituierte. Piperazine in Frage. Als Reste R1, die verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxy- gruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder im Benzol kern durch Halogen, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alk- oxygruppen substituierte Phenylalkylreste darstellen und durch die eines der beiden Ringstickstoffatome des Piperazins substituiert sein kann, seien beispielsweise genannt:
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isoamyl, Hexyl, ss-Hydroxy-äthyl, B,y-Dihydroxypropyl, ss-Hydroxy-y-chlor-propyl, Methoxy-methyl, l-Methoxy- äthyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Benzyl, 4-Chlor- benzyl, 4-Methyl-benzyl, 4-Methoxy-benzyl, Phenyl- äthyl, Äthylmercaptomethyl, Athylmercaptoäthyl, Ben- zylmercaptomethyl und Benzylmercaptoäthyl.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Carbonsäure mit der Piperazinbase zum Carbonsäurepiperazid erfolgt unter Austritt von 1 Mol Wasser. Es ist deshalb zweck mässig, in Gegenwart einer wasserbindenden Substanz zu arbeiten. Geeignet hierfür -sind- beispielsweise Carbo- diimide, wie das Dicyclohexylcarbodiimid, die dabei -in die. entsprechenden Harnstoffe übergehen. Man fährt die, Reaktion vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durch. Als solche kommen vor allem aliphatische, oder aromatisch-, Kohlenwasserstoff-- sowie aliphatische oder aromatische Äther in Frage. Beispielsweise seien Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid, oder Acetonitril genannt.
Die Umsetzung kann bei nied riger oder mässig erhöhter Temperatur, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, vorgenommen werden. Der gebildete Harnstoff kristallisiert in den meisten Fällen aus dem Reaktionsgemisch aus und, kann se bequem abgetrennt werden; das Piperazid lässt sich dann durch Einengen des Filtrates leicht isolieren.
Zweckmässig setzt man an Stelle der Carbonsäuren der Formeln VI oder VII deren reaktionsfähige, Derivate ein. Als solche kommen vor allem die Säurechloride in Betracht, aber auch andere Abkömmlinge- der Carbon- säuren, wie beispielsweise die entsprechenden Carbon- säurefluoride, Carbonsäurebromide, Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, gemischte Anhydride mit Koh lensäurehalbestern, Carbonsäureazide oder Carbonsäure- imidazoh,de, könnenherangezogen werden.
Bei Anwendung von Säurechloriden, die aus den entsprzchenden Säuren in üblicher Weise, beispiels weise, durch Einwirkung von Thionylchlorid, gewonnen werden, kann das Verfahren gemäss der Erfindung bei spielsweise so durchgeführt werden, dass man diese in Gegenwart eines Lösungsmittels mit der Piperazinbase umsetzt. Hierfür eignen sich biespielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie, Benzin, Ben zol oder Toluol, Äther, wie.
Diäthyläther, Diisopropyl- äther, Anisol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Äthyl- oder Butylacetat, Ketone, wie Aceton oder Me- thyläthylketon, Amide, wie Dimethylformamid, oder Ni trile, wie, Acetonitril. Die Reaktion kann sowohl bei nied riger als auch bei erhöhter Temperaturdurchgeführt wer den. Vorteilhaft leitet man die Umsetzung bei Raumtem peratur ein und vervollständigt sie durch Erwärmen, z. B. bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Setzt man die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen ein, so -entstehen die Hydrochloride der Piper- azide, die bei geeigneter Wahl der Lösungsmittel sich meist in kristalliner Form abscheiden und durch Fil trieren isoliert werden können. Findet keine Kristalli sation statt, so, isoliert man das Reaktionsprodukt Zweck mässigerweise in Form des freien Piperazids. Es, ist auch möglich, den während der Reaktion entstehenden Halo genwasserstoff durch ein säurebindendes Mittel abzu fangen.
Geeignet sind hierfür beispielsweise anorga nische Basen wie Natriumcarbonat oder tertiäre, Amine wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder auch ein Überschuss des an der Reaktion beteiligten Piper- azins. In diesen Fällen entstehen die freien Carbonsäure- piperazide, die meist in Lösung bleiben und daraus in üblicher Weise, z. B. durch Eindampfen der Lösung, gewonnen werden können. Wird das Piperazin in Form eines Salzes für die Reaktion verwendet, so setzt man das säurebindende Agens zweckmässig in solcher Menge zu, dass es aus dem Piperazinsalz die Base freimachen kann.
Man erhält dann ebenfalls die freien Carbon- säurepiperazide, die, sich wie. oben beschrieben isolieren lassen. In analoger Weise können auch, andere reaktions fähige Carbonsäurederivate wie; die beispielsweise oben genannten Carbonsäurebromide oder -fluoride, Carbon- säureanhydride, Carbonsäureazide, oder Carbonsäure- imidazolide mit den entsprechenden Piperazinen um gesetzt werden.
Vorteilhaft stellt man die Piperazide, auch über die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern her. Dieses Verfahren zeichnet sich durch besonders scho nende Bedingungen aus und wird zweckmässig ange wandt, wenn die Gefahr besteht, dass die Säurechloride untereinander nach Art einer Friedel-Craftschen-Re- aktion weiterreagieren. Zu diesem Zweck werden die Carbonsäuren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20 und,<B>+30,1 C,</B> vorzugsweise bei - 10' C, in Gegenwart einer tertiären Base wie bei spielsweise Triäthylamin, mit einem Kohlensäurehalb ester, wie beispieisweise Chlorameisensäureäthylester, umgesetzt und das gebildete gemischte.
Anhydrid mit einem N-mono-substituierten Piperazin zur Reaktion ge bracht. Auch diese Reaktionsstufe kann bei Temperatu ren zwischen -20 und +50'C durchgeführt werden. Man leitet sie, zweckmässig bei Temperaturen unter<B>0' C</B> ein und vervollständigt sie bei Raumtemperatur. Das entstandene Piperazid isoliert man nach Entfernen des Hydrochlorids der tertiären Base und Verdampfen des Lösungsmittels beispielsweise als Hydrochlorid durch Behandeln des in einem geeigneten Lösungsmittel" wie Äther oder Essigester, gelösten Rückstandes mit wäss riger Salzsäure.
Die freien Piperazide werden aus diesen rohen Hydrochloriden durch Lösen in Wasser und Ver setzen mit Alkalien, wie beispielsweise verdünnter Na- tronlauge, Ammoniak oder Bariumhydroxyd, gewonnen. Beim Vorliegen stereoisomerer Formen kann die Kri stallisation des Piperazids häufig erst durch Reiben mit dem Glasstab und Zugabe, von, Äther erreicht werden. Man kann das nach alkalischer Behandlung entstandene Piperazid vorteilhaft auch in ein= geeig neten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö sungsmittel, wie beispielsweise Äther, Essigester oder Benzol, aufnehmen und, nach Verdampfen den Rück stand durch, Zusatz von beispielsweise gesättigten Koh lenwasserstoffen, wie Hexan oder ein Gemisch seiner höheren Homologen, zur Kristallisation bringen.
Durch gegebenenfalls wiederholtes Umlösen aus geeigneten Lösungsmitteln wie, beispielsweise Ligroin, Benzol', Essigester oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, lassen sich stereochemisch einheitliche Formen der freien Piperazide gewinnen. Bisweilen bleiben ;sie jedoch von öliger Beschaffenheit und, können durch Destillation nicht weiter gereinigt werden.
Aus den Carbonsäureestern niedriger aliphatischer Alkohole lassen sich nach dem Verfahren gemäss der Erfindung die Piperazide auch beispielsweise einfach durch Erhitzen mit dem entsprechenden Piperazin ge winnen, das man dabei( vorteilhaft im Überschuss ein setzt. Zweckmässig ist es dabei, im geschlossenen. System zu arbeiten, da für die Umsetzung Temperaturen von 180-2501 <B>C</B> vorteilhaft sind. In manchen Fällen kann ,es günstig sein, ein Lösungs- oder Verdünnungsmittel zu verwenden. In, Frage kommen hierfür z. B. Alkohole, offenkettige oder cyclische Äther, oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Aus dem Re aktionsgemisch lassen sich die Carbonsäurepiperazide bzw. ihre. Salze in üblicher Weise isolieren.
Besitzt die zur Reaktion gebrachte- Carbonsäure der Formel VI in ihrer aliphatischen Kette eine Doppel bindung, so kann sie im Anschluss an die Umsetzung n mit dem Piperazin zum entsprechenden gesättigten Carbonsäurepiperazid hydriert werden. Geeignete Lö sungsmittel-, in deren Gegenwart man zweckmässig arbeitet, sind Alkohole wie Methanol, Ester wie Äthyl- acetat, Äther wie, Dioxan und andere. Als Katalysatoren kommen Edelmetalle wie Palladium oder Platin oder vor allem fein verteiltes Nickel in Betracht.
Damit die Reaktion genügend rasch abläuft, ist es vorteilhaft" bei schwach erhöhter Temperatur und' erhöhtem Druck zu hydrieren, Trägt das nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellte Carbonsäurepiperazid am basischen Stick stoffatom einen Rest, der sich reduktiv abspaltet, wie z. B. die. Benzylgruppe, so kann dieser noch abhydriert werden. Es ist dabei zweckmässig, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten. Besonders geeignet sind niedrige. Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Iso- propanol, aber auch Ester wie Äthylacetat, Äther wie Dioxan oder niedrige aliphatische Carbonsäuren wie, Eisessig. Vorteilhaft ist es, die CaTbonsäu-repi#perazide in Form von Salzen, z.
B.. in Form der Hydrochloride, umzusetzen. M Katalysatoren kommen dann vor allem fein verteilte Edelmetalle wie Palladium oder Platin in Betracht. Bringt man die freien Basen zur Umsetzung, kann man auch feih verteiltes Nickel verwenden. Die Reaktionshedingungen werden so gewählt, dass die, Hy- dmergeschwindigkeit nicht allzu gering ist. Es kann des halb angezeigt sein, bei schwach erhöhter Temperatur und orhöhtem Druck zu arbeiten.<B>Oft</B> genügen aber auch Normalbedingungen.
Wenn das basische Stickstoffatom des erfindungs gemäss erhaltenen Carbonsäurepiperazids unsubstituiert ist, kann es noch alkyliert werden. Zu diesem Zweck setzt man die Base mit Alkylierungsmitteln um. In Frage kommen hierfür z. B. Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, Alkylester von Sulfonsäuren oder Epoxyde.
Die Verfahrensprodukte sind farblose, feste Sub stanzen oder zähflüssige, nicht destillierbare Öle Sie bilden als einsäurige Basen mit anorganischen und orga nischen Säuren Salze, die meist in kristalliner Form zu erhalten sind. Je nach Art der Substituenten und der zur Salzbildung verwendeten Säuren lösen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. Als zur Salzbildung ge eignete Säuren seien beispielsweise, genannt: Salzsäure, Schwefelsäure" Phosphorsäure, Amid-sulfonsäure, Essig säure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure, Stearin säure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Aspara ginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und andere.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Carbonsäurepiperazide besitzen als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren eine starke anthelmintische Wirksamkeit, die sich vor allem gegen verschiedene Arten von Leberegeln richtet. Besonders auffallend ist dabei ihre Wirkung gegen den kleinen Leberegel oder Lanzettegel (Dicrocoelium den- driticum). Dem Leberegelbefall der Haustiere, kommt in allen Ländern eine erhebliche wirtschaftliche Bedeutung zu. Während gegen den grossen Leberegel (Fasciola hepatica) zahlreiche Präparate als wirksam bekannt sind und- in breitem Rahmen verwendet werden, gibt es gegen den kleinen Leberegel oder Lanzettegel noch kein spezifisch wirksames Mittel.
Experimentelle Unter suchungen konnten bisher nur in geringem Umfange an natürlich infizierten Schafen durchgeführt werden, da die bisherigen Ergebnisse wissenschaftlicher Unter suchungen über die Biologie des Lanzettegels für den Aufbau des gesamten Entwicklungszyklus unter Labo ratoriumsbedingungen nicht ausreichten. Erst die neueren Erkenntnisse von Hohorst und Graefe (Naturwiss. 48: <B>229; 1961)</B> über die entscheidende Rolle der Ameisen im Entwicklungsgang des Lanzettegels sowie von Hohorst und Lämmler (Z. Tropenmed.: 19 62, im Druck) über die Eignung verschiedener Laboratoriumstiere als Endwirte, für Dicrocoelium dendriticum, ermöglichten den Aufbau des Lanzettegelzyklus im Laboratorium und die Durchführung von Reihenversuchen.
Im Rahmen derartiger Prüfungen wurde die her vorragende und überraschende Wirkung der Verfahrens produkte, die nachfolgend, an Hand -einiger Versuchs ergebnisse aufgezeigt werden soll, gefunden. Die experi mentellen Untersuchungen wurden an zu Versuchs zwecken mit Dicrocoelium dendriticum infizierten Gold hamstern, Kaninchen, Schafen und Rindern durch geführt, wobei die geprüften, erfindungsgemäss darge stellten Verbindungen den Tieren einmal bzw. insgesamt dreimal an aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht wurden. Die Feststellung des Behandlungserfolges er folgte bei Goldhamstern durch eine- mit Hilfe des Tele- mann-Verfahrens durchgeführte Kotuntersuchung vor der Behandlung sowie zwei weiteren Untersuchungen am 14. und 20. Tag nach. der Behandlung und durch, Sektion der Tiere.
Als wirksame Dosis wurde bei Goldhamstern diejenige. Dosis festgelegt, die in der Lage, ist, den Lan zettegelbefall zu beseitigen. In der nachstehenden Ta belle 1 sind die am Goldhamster -ermittelten Werte, für einige- der erfindungsgemäss dargestellten Verfahrens produkte zusammengestellt.
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In Tabelle II sind die für das ss,ss,ss-Tris-(4-chlor- phenyl)-propion-säure-N'-methyl-piperazid-hydrochlorid bei verschiedenen Tierarten ermittelten Werte auf geführt.
Als Kriterium der Wirksamkeit einer Verbindung wurde im Kaninchenversuch<B>die</B> Eiausseheidung <B>im</B> Kot über einen Zeitraum von 4 Wochen bzw. nach erfolgter Sektion der Tiere nach diesem Zeitraum die Grösse des eventuell noch, vorhandenen Lanzettegel- befaUs herangezogen. Die kleihste; wirksame Dosis ent spricht bei Kaninchen, Schafen und, Rindern derjenigen Dosis, nach deren Verabreichung auch noch, 4 Wochen nach der Behandlung mit Hilfe eines quantitativen Sedimentverfahrens keine Lanzettegeleier mehr im Kot bzw. bei der Sektion, soweit sie auch bei Schafen und Rindern dürchgeführt wurde" keine Lanzettegel mehr in den Gallengängen der Leber nachgewiesen worden konnten.
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Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Bei mischung üblicher inerter Hilfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch, oral appliziert werden. Als Darreichungsformen kommen Lösungen, insbesondere jedoch Tabletten oder suspendierbare Pulver in Betracht, die als solche oder auch in Mischung mit dem Futter verabreicht werden können. Ein in Wasser suspendierbares Pulver kann ausser den Ver fahrenserzeugnissen als Träger- und Hilfsstoffe bei spielsweise feinverteilte Kieselsäure, oder Kokoslorol- sulfonat als Dispergiermittel enthalten. Bei der Tabletten herstellung finden die üblichen als Tablettengrundlage bekannten Stoffe, wie, z. B.
Maisstärke, Milchzucker, Pektine, insbesondere Ultra-Amylopektin (Na-amylo- petinglykolat), Talk und andere, Verwendung. Die Her stellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Kommen die Verfahrensprodukte in Form von ge gebenenfalls suspendierbaren Pulvern zur Anwendung, so können diese beispielsweise etwa 5-90%, vorzugs weise jedoch 30-80% bzw. 40-60%, des Anthelminti- cums enthalten.
Der Wirkstoffgehalt von gegebenenfalls suspendier- baren Tabletten liegt beispielsweise zwischen 5 und 60 %, vorzugsweise zwischen 20 und<B>50%.</B> Die Wirkstoffe können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung kommen, wobei der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungen von der Löslichkeit der jeweils verwendeten Piperazide abhängig ist. <I>Beispiel<B>1</B></I> Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-essigsäure-N'-methylpiperazid 18,9 g Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-essigsäure (Schmelz punkt 1171) und 5 g N-Methylpiperazin werden in 60 eins Dioxan gelöst und mit 11,3 g Dicyclohexyl- carbodiimid versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raum temperatur, wobei der entstehende Dicyclohexylharnstoff ausfällt.
Er wird abgesaugt und das, Filtrat zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach aber maligem Eindampfen wird die, zurückbleibende Base in Alkohol aufgenommen, mit einer alkoholischen Lö sung von Chlorwasserstoff neutralisiert und das Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-essigsäure-N'-methyl- piperazid-hydrochlorid durch Zusatz von Äther bis zur beginnenden Trübung zur Kristallisation gebracht. Es, kann aus Aceton/Äther unigelöst werden und bildet farblose Kristalle, die- bei 185-1871 C schmelzen.
Das freie Bis-(3,4-dichlor- benzyl)-essigsäure-N'-methylpiperazid kristallisiert aus Benzin und schmilzt bei 114-116' <B>C.</B> <I>Beispiel 2</I> Bis-(4-chlorbenzyl)-essigsäure-N'-methylpiperazid Zu einer Lösung von 32,8 g Bis-(4-chlorbenzyl)- acetyl-chlorid [hergestellt aus Bis-(4-chlorbenzyl)-essig- säure vom Schmelzpunkt 124-126' Cl in 40 cm3 Aceton werden 11 g N-Methylpiperazin getropft, wobei die Tem peratur auf etwa<B><I>55' C</I></B> ansteigt.
Man rührt noch eine Stunde ohne Erwärmen, dampft die Lösung ein und löst den öligen Rückstand in Wasser. Aus dieser Lösung wird die, Base durch Zugabe von 2-n Natronlauge frei gemacht und mit Äthylacetat aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen Über Natrium sulfat destilliert man das Lösungsmittel vollkommen ab. Der Rückstand erstarrt kristallin.
Nach dem Um kristallisieren aus Benzin erhält man 34 g Bis-4(4-chlor- benzyl)-essigsäure-N'-methylpiperazid vom Schmelz punkt<B>75-77'C.</B> Durch Versetzen einer alkoholischen Lösung der Base mit der äquimolaren Menge Malein säure und Zugabe von Äther bis zur beginnenden Trübung gewinnt man das Bis-(4-chlorbenzyl)-essigsäure- N'-methyl-piperazid-maleinat. Es bildet farblose Kri stalle vom Schmelzpunkt 140-141' <B>C.</B> In analoger Weise werden -erhalten:
α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methylpiperazid vom Schmelzpunkt 134' C (aus Cyclohexan) aus α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid [hergestellt aus α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-pripion- säure vom Schmelzpunkt 119-123 C] und, N- Methylpiperazin; das Maleinat (aus Äthanol/Äther) schmilzt bei 173-175' <B>C;</B> α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-valeriansäure-N'- methylpiperazid vom Schmelzpunkt 13 6-13 8' C (aus Cyclohexan) aus α
,B-Bis-(4-chlorphenyl)-valeriansäurechlorid [hergestellt aus α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-valerian- säure vom Schmelzpunkt 170-172' C] und N- Methylpiperazin; .das Maleinat (aus Aceton) schmilzt bei 201 bis <B>203' C;</B> ss,y-Bis-(4-chlorphenyl)-buttersäure-N'- methylpiperazid (hellgelbes<B>Öl-)</B> aus ss,y-Bis-(4-chlorphenyl)-buttersäurechlorid [hergestellt aus ss,y-Bis-(4-chlorphenyl)-butter- säure vom Schmelzpunkt 172-173' C] und N- Methylpiperazin;
das Maleinat (aus Äthanol/Äther) schmilzt bei 182-184' <B>C;</B> α-(4-Chlorphenyl)-B-(3,4-dichlorphenyl)-propion- säure-N'-methylpiperazid vom Schmelzpunkt 134-137' <B>C</B> (aus Benzin) aus α-(4-Chlorphenyl)-B-(3,4-dichlorphenyl)- propi onsäurechlorid [hergestellt aus a-(4-Chl-or- phenyl)-B-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 139-142' C] und, N-Methyl- piperazin; das Maleinat (aus Äthanol/Äther) schmilzt bei 143-145' <B>C;</B> α
,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäure-N'- isopropylpiperazid (zähes öl,) aus α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäurechlorid [hergestellt aus α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-acryl- säure vom Schmelzpunkt 158-160' C] und N- Isopropyl-piperazin;
das Maleinat (aus (Äthanol) schmilzt bei, 208 bis 210'<B>C.</B> <I>Beispiel<B>3</B></I> ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methylpiperazid 50,2 g (0,1 Mol) ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propion- säurechlorid [enthält 1 Mol Kristallbenzol, Schmelzpunkt 110-112' C, erhalten aus der ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)- propionsäure vom Schmelzpunkt 185-18611 C] werden in 90 cm3 Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in 30 cm3 Aceton. versetzt.
Dabei steigt die Temperatur auf 50'C an. 5 Minuten nach Beendigung des Zu- tropfens beginnt das Hydrochlorid zu kristallisieren. Man rührt eine Stunde nach, kühlt ab, und wäscht das abgesaugte Produkt mit Aceton und- Diisopropyläther nach. Die Ausbeute beträgt nach Trocknen hei<B>80' C</B> 44,8<B>g (85,5 %</B> der Theorie). Der Schmelzpunkt des so erhaltenen B,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl) - propionsäure-N' methylpiperazid-hydrochlorids liegt bei 265-267' C und steigt nach einmaligem Umkristallisieren aus der 5- bis 6fachen Menge Äthanol auf 267-2691 <B>C</B> an.
Durch Freisetzen mit verdünnter Natronlauge erhält man die Base, dir, nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 213-215' <B>C</B> schmilzt.
In analoger Weise werden erhalten: ss,ss-Bis-(4-fluorphenyl)-B-(4-chlorphenyl)-propion- säure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>253-254' C</B> (Schmelzpunkt der freien Rase 133-1340 Q aus ss,B-Bis-(4- fluorphenyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 109-110' C und N-Methyl- piperazin;
ss,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-phenylpropionsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>250' C</B> (Schmelzpunkt der freien Base 166-167' Q aus. B,ss-Bis-(4-chlor- phenyl)-B-phenylpropionsaurechlorid [hergestellt aus B,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-phenyl propionssäure vom Schmelzpunkt 180-182' C] und N-Methylpiperazin;
B-(4-Chlorphenyl)-B,ss-diphenyl-propionsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 150' C (Zers.) aus ss-(4- Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäurechlorid [hergestellt aus B-(4-Chlorphenyl)-ss,B-diphenyl- propionsäure vom Schmelzpunkt 183-185' C] und N-Methylpiperazin; Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-essigsäure-N'-methyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 186-187' <B>C</B> (aus Aceton/ Äther; Schmelzpunkt der freien Base [aus.
Petrol äther] 114-116' Q aus Bis-(3,4-dichlorbenzyl)- acetyl-chlorid [hergestellt aus Bis-(3,4-dichlor- benzyl)-essigsäure VOM Schmelzpunkt 117'C] und N-Methylpiperazin; Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-essigsäure-N'-methyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-214'C (aus Äthanol; Schmelzpunkt der freien Base [aus Petroläther] 111-113'C) aus Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-acetyl- chlorid [hergestellt aus Bis-(2,4-Dichlorbenzyl)- essigsäure. vom Schmelzpunkt 155-157' C] und N-Methylpiperazin;
α,ss-Bis,-(4-chlorphenyl,)-acrylsäure-N'-methyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 23 8-240' C (aus Äthylacetat/ Äther; Schmelzpunkt der freien Base, 124 bis 125'C) aus α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 158-160' C und N-Methyl- piperazin; α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäure-N'-benzyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246-248'<B>C</B> (aus Äthanol/ Wasser) aus α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäure- chlorid und N-Benzylpiperazin;
α,B-Bis,-(4-chlorphenyl)-acrylsäure-N'-äthyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 240-242' C (aus Äthylacetat/ Äther) aus α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylsäure- chlorid und N-Äthylpiperazin;
α-(4-Chlorphenyl)-B-(3,4-dichlorphenyl)-acryl- säure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 166-168' C (aus Äthylacetat) aus α-(4-Chlorphenyl)-B-(3,4,dichlorphenyl)- acrylsäurechlorid [hergestellt aus α-(4-Chlor- phenyl)-B-(3,4-dichlorphenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 150-153'C] und N-Methyl- piperazin; a-(4-Chl,o,rphenyl)-fl-(2,4-dichlorphenyl)-acryl-säure- N'-methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 188-190' C (Zers.) (aus Aceton;
Schmelzpunkt der freien Base [aus Cyclohexan] 160-162' Q aus α-(4-Chlorphenyl)- B-(2,4-dichlorphenyl)-acrylsäurechlorid [hergestellt aus. α-(4-Chlorphenyl)-B-(2,4-dichlor- phenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 157 bis 1600 C] und N-Methylpiperazin;
α,B-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acrylsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 241-243' <B>C</B> (aus Aceton) aus α,B-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acrylsäurechlorid [hergestellt aus α,B-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acryl- säure, vom Schmelzpunkt 164-167' C] und N- Methylpiperazin; α-(4-Chlorphehyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)- propionsäure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>207-2091 C</B> (aus, Äthanol/ Äther;
Schmelzpunkt der freien Base [aus Äthyl- acetat] 165-166' Q aus α-(4-Chlorphenyl)-ss- (2,4-dichlorphenyl)-propionsäurechlorid [hergestellt aus α-(4-Chlorphenyl)-B-(2,4-dichlor- phenyl)-propionsäure, vom Schmelzpunkt 171 bis 1741 C] und N-Methylpiperazin; α,ss-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-propionsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 251-2521 <B>C</B> (aus Aceton/ Äther;
Schmelzpunkt der freien Base [aus Athyl- acetat/Benzin] 141-142' Q aus α,ss-Bis-(3,4-di- chlorphenyl)-propionsäurechlorid [hergestellt aus a,ss-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-prop#ionsäure vom Schmelzpunkt 149-1511 C] und N-Methyl- piperazin; ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- (B-methoxy-äthyl)-piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-2221 C (aus Alkohol) aus B,B,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure- chlorid und N'-(ss-methoxyäthyl)-piperazin.
<I>Beispiel 4</I> ss,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-(3-fluorphenyl)- propionsäure-N'-methylpiperazid 60 g ss,ss-Bis-(4-chlorphenyl-ss-(3-fluorphenyl)-pro- pionsäurechlorid [aus B,B-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-(3-fluor- phenyl)-propionsäure erhalten] werden in 50 cm3 Benzol gelöst und tropfenweise mit 15 g N-Methyl-piperazin versetzt. Man erhitzt drei Stunden unter Rückfluss, behandelt mit verdünnter Natronlauge oder Sodalösung und wäscht die abgetrennte. Benzolschicht mit Wasser. Die nach Einengein der Benzolphaseerhaltenz freie Base schmilzt nach Umkristallisieren aus. Äthanol bei 157 bis 158' C.
Mit methanolischer Salzsäure) und Äther wird -das ss,B-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-(3 - fluorphenyl) - propion- säure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid in 75 % iger Aus beute erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol/ Äther bei 239-2400<B>C</B> schmilzt.
In analoger Weise, erhält man: B,ss,B-Triphenylpropionsäure-N'-methylpiperazid- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 253-254' C (aus Methanol/Diisopropyläther) aus ss,ss,ss-Tri- phenylpropionsäurechlorid (Schmelzpunkt 130' Q und, N-Methylpiperazin; B,ss-Bis-(4-bromphenyl),-B-(4-chlorphenyl)- propionsäure-N'-methylpiperazid-maleinat vom Schmelzpunkt 216' C (Zers.) (aus Äthanol/ Wasser;
Schmelzpunkt der freien Base 216 bis 219' Q aus B,ss-Bis-(4-bromphenyl)-ss-(4-chlor- phenyl)-propionsäurechlorid [Schmelzpunkt 108-110' C. hergestellt aus ss,ss-Bis-(4-brom- phenyl)-B-(4-chlorphenyl-propionsäure- vom Schmelzpunkt 206-20,81 Cl und N-Methyl- piperazin;
b-(3-Chlorphenyl)-ss,B-diphenyl-propionsäure-N'- methylpiperazid-maleinat vom Schmelzpunkt 190-191'C (aus Methanol/ Äther) aus ss-(3-Chlorphenyl)-B,B-diphenyl-pro- pionsäurechlorid [erhalten aus der B-(3-Chlor- phenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäure, vom Schmelz punkt 1151 Cl und N-Methylpiperazin;
ss,ss-Bis-(4-fluorphenyl)-ss-phenyl-propionsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 258-260' C (aus Äthanol/ Äthar) aus ss,ss-Bis-(4-fluorphenyl)-ss-phenyl- propionsäurechlorid [Schmelzpunkt 103-105' C, erhalten aus der B,ss-Di-(4-fluorphenyl)-ss-phenyl- propionsäure vom Schmelzpunkt 162' C] und N- Methylpiperazin;
ss-(3-Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäure-N'- benzylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 157' C (Zers.) (aus Alkohol/ .Äther) aus ss-(3-Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl- propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin; ss,B-Bis-(4-bromphenyl)-ss-(4-chlorphenyl)- propionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 238-240' C [aus ss,ss-Bis (4-bromphenyl)-ss-(4-chlorphenyl)-Propion- säurechlorid- und N-Benzylpiperazin;
ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- äthylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230-232' <B>C</B> (Schmelzpunkt der freien Base 170' Q aus ss,ss,B-Tris-(4-chlor- phenyl)-propionsäurechlorid und N-Äthyl- piperazin;
ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- (ss-hydroxyäthyl)-piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1661 C (Zers.) (aus Äthanol/ Diisopropyläther) aus ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)- propionsäurechlorid und N-(B-Hydroxy-äthyl)- piperazin; Bis-(3,4-dichlorphenyl)-essigsäure-N'-methyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 225-226' C (aus Äthanol) aus Bis-(3,4-dichlorphenyl)-acetylchlorid und N- Methylpiperazin;
3,4-Dichlorphenyl-4-chlorphenyl-essigsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 214-215' <B>C</B> (aus Äthanol) aus 3,4-Dichlorphenyl-4-chlor-phenyl-acetyl- chlorid und N-Methylpiperazin; ss-(2,4-Dichlorphenyl)-B-(4-chlorphenyl)-propion- säure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid, vom Schmelzpunkt 243-244'<B>C</B> (aus Äthanol) aus B-(2,4-Dichlorphenyl)-B-(4-chlorphenyl)- propionsäurechlorid und N-Methylpiperazin.
<I>Beispiel<B>5</B></I> ss,B-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methylpiperazid 30 g ss,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäure werden in 100 cm3 Benzol mit 13 g Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann werden 20 cm3 Benzol abdestilliert, nach Zugabe von 11 g N-Methylpiperazin mit Sodalösung und Wasser extrahiert und der nach Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand in Aceton aufgenommen. In die geklärte- Acetonlösung leitet man Salzsäuregas bis zur schwach kongosauren Reaktion ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab und trocknet ihn im, Vakuum. Die Ausbeute an ss,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methylpiperazid-hydrochlorid beträgt 40 g; der Schmelzpunkt liegt bei 236-238' C.
<I>Beispiel<B>6</B></I> ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- isopropylpiperazid 21 g ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionchlorid wer den in 50 cm3 Benzol, gelöst und bei 60,0 C tropfenweise mit 5 g Triäthylamin und 6,4 g N-Isopropylpiperazin (Kp. 169-1711C) versetzt. Man -erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss, versetzt nach Abkühlen mit Wasser und Natronlauge, wäscht chic abgetrennte, Benzolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt sie ein. Mit alkoholischer Salzsäure werden in 77%iger Ausbeute Kristalle des ss,B,B-Tris-(4-chlorphenyl)-pro- pionsäure-N'-isopropyl-piporazid-hydrochlorids erhalten, .die nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 240 bis 242' C schmelzen.
In analoger Weise erhält man: ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- cyclohexylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>289-29 l' C</B> aus ss,ss,ss-Tris- (4-chlprphenyl,)-propions#äurechlorid und N-Cyclohexylpiperazin [Kp. 114-115' C; Hydro- chlorid, Schmelzpunkt 2830 C (Zers.)]; B,ss-Bis-(4-fluorphenyl)-ss-(4-chlorphenyl)- propionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 224' C aus ss,B-Bis-(4-fluor- phenyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin.
<I>Beispiel<B>7</B></I> ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- butylpiperazid 6,45 g N-Butylpiperazin-dihydrochlorid werden in 50 cm3 Benzol suspendiert und, mit 9 9 Triäthylamin versetzt. Man gibt dann 12,6 g in Benzol gelöstes B,B,B- Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid zu und erhitzt 3 stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit 2n. Natronlauge alkalisch gemacht und die Benzolschicht abgetrennt. Man wäscht die benzolische Lösung mit Wasser, trocknet über Natrium sulfat und engt sie ein.
Mit methanolischer Salzsäure werden Kristall des ss,B,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propion- säure-N'-butyl-piperazid-hydrochlorids erhalten, die nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 221-2220 C schmelzen. Ausbeute<B>69 %.</B>
In analoger Weise erhält man: ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- propylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 277-2801 C (aus Methanol/ Äther) aus. B,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propion- säurechlorid und N-Propylpiperazin- dihydrochlorid;
ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- isobutylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 281-2821 C (aus Methanol/ Äther) aus ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl-propion- säurechlorid und N-Isobutylpiperazin-dihydro- chlorid [Schmelzpunkt 2451) C (Zers.)].
<I>Beispiel<B>8</B></I> a) ss-(4-Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäure-N'- benzylpiperazid 41 g B-(4-Chlorphenyl)-ss,B-diphenyl-propionsäure- chlorid werden in 70 cm3 Aceton gelöst und tropfenweise mit 20,4 g N-Benzylpiperazin versetzt; dabei tritt Er wärmung auf<B>50\C</B> ein. Man erwärmt noch eine Stunde unter Rückfluss, schüttelt nach Abkühlen und Ein engen mit verdünnter Natronlauge und Chloroform und engt die, organische Phase ein. Die Base kristallisiert nicht.
Durch Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther werden Kristalle von B-(4-Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäure-N'- benzylpiperazid-hydrochlorid erhalten, die, aus Alkohol/Äther umkriställisiert und bei <B>168-1700 C</B> schmelzen. Ausbeute<B>78 %.</B>
b) ss-(4-Chlorphenyl)-B,B-diphenyl-propionsäure- piperazid 30 g B-(4-Chlorphenyl)-ss,ss-diphenyl-propionsäure- N'-benzylpiperazid-hydrochlorid worden in 450 cm3 Isopropylalkohol mit Pd. bei 601 C hydriert; nach einer Stunde ist<B>die</B> theoretische Menge Wasserstoff auf genommen. Man saugt vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und setzt mit Naronlauge die Base bei. Diese wird mit Äther und methanolischer Salzsäure bis zum Neutralpunkt versetzt. Die, sich nach längerer Zeit bildenden Kristalle von ss-(4-Chlorphenyl)-ss,B-diphenyl- propionsäurepiperazid-hydrochlorid - dihydrat schmelzen nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther bei 154' C (Zers.), Ausbeute 78 %.
<I>Beispiel<B>9</B></I> a) ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- benzylpiperazid 85 g B,B,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid werden in 250 cm3 Benzol gelöst und in der Siedehitze mit 36 N-Benzylpiperazin versetzt. Es wird zwei Stunden bei 70'C nachgerührt, nach Erkalten mit 500 cm3 2n Natronlauge, behandelt, mit Wasser ge waschen und die Benzolschicht eingeengt. Der ölige Rückstand führt nach, Zugabe von methanolischer Salz säure zu Kristallen des ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-pro- pionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorids, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 240-2420 C schmilzt. Ausbeute,<B>86 %.</B>
b) ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-piperazid 30 g ss,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- benzylpiperazid-hydrochlorid werden in 250 cm3 Iso- propylalkohol an Pd-Kohle bei, 50'C hydriert. Nach fünf Stunden ist die theoretische, Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, engt ein und setzt mit 2n Natronlauge. die, Base frei, die in Äther aufgenommen wird. Der nach Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand kristallisiert und schmilzt nach Umkristalli sation aus Essigester/Petroläther bei 167-169' C.
Durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure und Äther erhält man hieraus das, B,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure- piperazin-hydrochlorid-tetrahydrat vom Schmelzpunkt 94'C.
Analog werden -erhalten: ss,B-Bis-(4-fluorphonyl)-ss-phenyl-propionsäure-N'- benzylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193-194' C (aus Methanol/ Äther) aus B,B-Bis-(4-fluorphenyl)-ss-phenyl- propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin. Durch Hydrierung hieraus ss,B-Bis-(4-fluor phenyl)-ss-phenyl-propionsäurepiperazid- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250' C (aus Essigester/Petroläther); B,ss-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-phenyl-propionsäure-N'- benzylpiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190-192' <B>C</B> (aus.
Methanol/ Äther) aus. B,B-Bis-(4-chlorphenyl)-ss-phenyl- propionsäurechlorid und N-Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung ss,ss-Bis-(4-chlor- phenyl)-ss-phenylpropionsäurepiperazid-maleinat vom Schmelzpunkt 169-170' <B>C</B> (aus<B>Alkohol/</B> Äther);
ss,ss,B-Triphenylpropionsäure-N'-benzyl- piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt<B>229-231'C</B> (aus Alkohol) aus ss,B,B-Triphenyl-propionsäurechlorid und N- Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung ss,ss,B-Triphenylpropionsäure-piperazid- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230-232' C (aus Alkohol).
<I>Beispiel<B>10</B></I> a) Bis-(4-chlorbenzyl)-essig#säure-N-IJ--nzylpip#erazid 8;8 <B>g</B> N-Benzylpiperazin werden zu einer Lösung von 15,2 g Bis-(4-chlorbenzyl)-acetylchlorid [hergestellt aus Bis-(4-chlorbenzyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 125-1260 C] in 60 cm3 Aceton getropft, wobei die Temperatur bis etwa 501 C steigt. Man rührt noch 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und verdünnt dann mit Wasser und 2n Natronlauge. Die Base scheidet sich ölig ab. Sie wird' mit Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand der Ätherlösung kristallisiert aus Cyclohexan.
Man erhält 16,5 g Bis-(4-chlorbenzyl)-essigsäure-N'- benzylpiperazid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 116-118' <B>C.</B> Das Hydrochlorid (aus Äthanol/Diisopropyläther) schmilzt bei 187-189' C.
b) Bis-(4-chorbenzyl)-essigsäuropiperazid 21,5 g Bis-(4-chlorbenzyl)-essigsäure-N'-benzylpiper- azid werden in 200- cm3 Methanol gelöst und bei 60' C unter 100 atü mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das Bis - (4 -chlorbenzyl) - essigsäurepiperazid als zähes Öl (15 g) zurück. Das Oxalat (aus Alkohol) zersetzt sich bei 183-185' C, das, Maleinat (aus Aceton/Äther) schmilzt bei 144-1450<B>C.</B>
<I>Beispiel<B>1</B></I><B>1</B> ss,B,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- (B-hydroxyäthyl)-piperazid a) 9 g ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazid werden mit 4 cm3 Äthylenoxyd in 100 cm3 Benzol fünf Stunden im Autoklaven auf 120' C erhitzt. Der nach Abdampfen verbleibende Rückstand( wird<B>in</B> Äther gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Man erhält in 59 %iger Ausbeute das ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- (B-hydroxyäthyl)-piperazid-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 167' C (Zers.) schmilzt.
b) 11,8 g B,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiper- azid werden mit 2 g Äthylenchlorhydrin, 1,4 g Kalium hydroxyd und 50 cm3 Benzol vier Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lö sung eingeengt. Aus der<B>ölig</B> ausfallenden Base werden mit methanolischer Salzsäure in 63 %iger Ausbeute Kristalle des B,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- (ss'-hydroxyäthyl)-piperazid-hydrochlorids erhalten, die nach Umkristallisieren aus Alkohol/Diisopropyläther bei 165-166' C (Zers.) schmelzen.
<I>Beispiel 12</I> α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3,4-dichlor-phenyl)- propionsäure-N'-methylpiperazid-maleinat 2 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3,4-dichlor-phenyl)-acryl- säure-N'-methylpiperazid werden in 100 cm3 Methanol gelöst und bei 60' C und 100 Atmosphären mit Raney- Nickel als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme, dampft man die filtrierte Lösung weitgehend ein und behandelt den Rückstand, mit 2n Natronlauge und Äther.
Das α-(4-Chlorphenyl)-ss-(3,4- dichlor-phenyl)-propionsäure-N'-methyl-piperazid bleibt nach dem Abdestillieren zurück und wird durch Ver setzen seiner Lösung in Alkohol mit Maleinsäure und Äther in das Maleinat übergeführt, das bei 143-1440 C schmilzt. Die Ausbeute, beträgt 1,4<B>g.</B> <I>Beispiel<B>13</B></I> α,B-Bis-(4-chlorphenyl)-propionsäure-piperazid Eine, Lösung von 1,5 g wasserfreiem Piperazin in 100 cm3 Benzol wird mit 5 g α,ss-Bis-(4-chlorphenyl)- propionsäure versetzt, wobei das Salz auskristallisiert. Unter Rühren fügt man nun eine Lösung von 4,1<B>g</B> Dicyclohexylcarbodiimid in 20 cm3 Benzol hinzu und hält das, Reaktionsgemisch noch drei Stunden bei 75' C.
Nach dem Abkühlen saugt man ab, dampft da-, Lösungs mittel ein und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Aus der Ätherlösung wird nach Waschen mit Wasser das Piperazid mit 2n Essigsäure extrahiert. Mit ver dünnter Natronlauge, setzt man es wieder in Freiheit, nimmt es in Äther auf und führt es, in das Maleinat über. Es entstehen 1,5 g α,ss-Bis-(4-Chlorphenyl)-propion- säure-piperazid-maleinat vom Schmelzpunkt 167 bis 168'<B>C.</B>
<I>Beispiel 14</I> ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methyl-piperazid 8,4 g ss,ss,ss-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-me- thylester [hergestellt aus dem ss,B,ss-Tris-(4-chlorphenyl)- propionsäurechlorid und Methanol, Schmelzpunkt 147 bis 149' C] werden mit 12 cm3 Methylpiperazin im Einschlussrohr zwölf Stunden auf 220' C erhitzt. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und nimmt das ausgeschiedene öl mit Äthylacetat auf, das mit Wasser gewaschen und- nach dem Trocknen wieder eingedampft wird-.
Das zurückbleibende Produkt wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangs material mit Äther angerührt und abgesaugt. Man erhält 4 g B,ss,B-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'- methyl-piperazid vom Schmelzpunkt 212-214' C.
<I>Beispiel<B>15</B></I> α-(4-Chlorphenyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-acryl- säure-N'-methyl-piperazid-hydrochlorid 6,6 g α,(4-Chlorphenyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-acryl- säure und 2,04 g Essigsäureanhydrid werden in 30 cm3 Benzol gelöst und sechs Stunden unter Rückfluss er hitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bleiben 6,6 g α-(4-Chlorphenyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-acryl- säure-anhydrid in Form eines gelben, zähen Öls zurück.
Man löst das Anhydrid wieder in 50 cm3 Benzol und, tropft eine Lösung von 2,2 g N-Methyl-piperazin .in, 10 cm3 Benzol zu, wobei die Temperatur leicht an steigt. Nachdem man noch zwei Stunden zum Sieden erhitzt hat, wird --das. Benzol abdestilliert. Den Rück stand behandelt man mit 2n Natronlauge und Äthyl- acetat und wäscht die organische Schicht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren dies Lösungsmittels löst man das α-(4-Chlorphenyl)-B-(2,4-dichlorphenyl)-acryl- säure-N'-methyl-piperazid in Aceton und führt es durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure, in das Hydrochlorid über, das bei<B>188</B> bis 1901 C (Zers.) schmilzt. Die Ausbeute beträgt 1 g.
<I>Beispiel<B>16</B></I> 2-Methyl,-4,4-bis,-(4'-chlorphenyl)-butadien- carbonsäure-(N'-methyl-piperazid) Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 2-Methyl-4,4- bis-(4'-chlorphenyl)-butadien-carbonsäure und 8 ml frisch destilliertem, Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylfc>rmarnid unter sorgfältigem Ausschluss der Luftfeuchtigkeit so lange auf 401<B>C,</B> bis die Ent wicklung von Chlorwasserstoff beendet und eine klare Lösung entstanden ist.
Das überschüssige Thionyl- chlorid wird anschliessend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Ligroin aufgenommen. Man fügt unter Rühren eine Lösung von 3 g N-Methyl-piper- azin in 50 ml Ligroin hinzu, wobei sich das gewünschte 2-Methyl-4,4-bis-(4'-chlorphenyl)-butadien- carbonsäure-(N'-methyl-piperazid) als Hydrochlorid abscheidet. Es wird abgesaugt und mit Petroläther oder Äther nachgewaschen. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid wird in<B>150</B> ml Wasser gelöst und die freie Base durch. Zugabe von Natronlauge, bis zur alkalischen Reaktion abgeschieden.
Sie W anfangs von schmieriger Beschaffenheit, wird, aber beim Reiben mit dem Glasstab und Zusatz von etwas Äther bald fest. Man saugt ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Exsikkator über KOH. Zur Reinigung wird, das Piperazid aus 200 ml eines Gemisches gleicher Teile Ligroin und Essigester unter Zusatz von Kohle umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt<B>5,5 g.</B> Der Schmelzpunkt des 2 - Methyl,-4,4 - bis - (4'-chlorphenyl)- butadien-carbonsäure-(N'-methyl-piperazid) liegt bei <B>1650 C.</B> Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in 200 ml Essigester gelöst und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, worauf sich das Hydrochlorid, als dicker, leicht wasserlöslicher Kristallbrei vom Schmelz punkt<B>228' C</B> abscheidet.
Zur Darstellung der 2-Methyl-4,4-bis-4'-chlor- phenyl)-butadien-carbonsäure werden zu, einem Gemisch aus 127 g 4,4'-Dichlorbenzophenon, 65 g Dimethyl- acrylester und' 500 ml Dimethylsulfoxyd 50 g frisches Natriummethylat unter Rühren hinzugefügt. Die Mi schung erwärmt sich kräftig, verfärbt sich, über dunkel violett nach dunkelbraun und erstarrt schliesslich. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 2<B>1</B> Wasser, filtriert von ungelöst bleibenden Verunreinigungen ab und fällt die freie Säure durch Zugabe überschüssiger Essigsäume. Man saugt ab, wäscht mit Wasser gut aus und kristalli siert das so erhaltene Rohprodukt aus Äthylalkohol unter Zusatz von Kohle um.
Die Ausbeute beträgt<B>96 g.</B> Der Schmelzpunkt der 2-Methyl-4,4-bis-(4'-chlorphenyl)- butadien-carbonsäure liegt bei 175' C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des aus der entsprechenden Butadiencarbonsäure (Um setzungskomponente<B>A)</B> dargestellten Säurechlorids mit einem entsprechenden Piperazin (Umsetzungskompo nente B) die in der folgenden Tabelle aufgeführten Piperazide.
EMI0011.0000
EMI0012.0000
EMI0013.0000
Soweit für die Hydrochloride in der Tabelle keine Angaben über die Wasserlöslichkeit gemacht werden, sind sie leicht löslich.
Die für die Herstellung der obengenannten Ver fahrensprodukte als Ausgangsstoffe erforderlichen Butadiencarbonsäuren (Umsetzungskomponente A) er hält man in Analogie zu Beispiel<B>1</B> aus einem entspre chenden Benzophenon durch Umsetzung mit Dimethyl- acrylester. Für nicht literaturbekannte Benzophenone wird in der folgenden Tabelle der Schmelzpunkt und die Herstellungsweise angegeben.
EMI0014.0002
<B>Zu</B> <SEP> Umsetzungskomponente <SEP> <B>A</B> <SEP> Dargestellt <SEP> aus <SEP> Eigenschaften
<tb> Beispiel <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> Ausbeute
<tb> 17 <SEP> 2-Methyl-4-phenyl-4-(3',4'-dichlor- <SEP> a: <SEP> 3,4-Dichlorbenzophenon <SEP> (190 <SEP> g) <SEP> 179'C <SEP> (Methanol); <SEP> 68 <SEP> g
<tb> phenyl)-butadiencarbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (56 <SEP> g)
<tb> 18 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 4-Chlor-3,5'-dichlorbenzophenon <SEP> 181'C <SEP> .(Methanol); <SEP> 53 <SEP> g
<tb> (3",5"-dichlor-phenyl)-butadien- <SEP> (118 <SEP> g); <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 821 <SEP> C <SEP> aus
<tb> carbonsäure <SEP> 3,5-Dichlorbenzol, <SEP> Chlorbenzol,
<tb> AlCl3)
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (55 <SEP> g)
<tb> 19 <SEP> 2-Methyl-4-phenyl-4,(3',5"-dichlor- <SEP> a:
<SEP> 3,5-Dichlorbenzophenon <SEP> (1,07 <SEP> g) <SEP> 181 <SEP> C; <SEP> 52 <SEP> g
<tb> phenyl)-butadiencarbnsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (56, <SEP> g)
<tb> 20 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 4-Chlor-4'-brombenzophenon <SEP> 190' <SEP> C <SEP> (Methanol); <SEP> 101 <SEP> g
<tb> (4"-brom-phenyl)-butadien- <SEP> (137 <SEP> g)
<tb> carbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (63 <SEP> g)
<tb> 21 <SEP> 2-Methyl-4-phenyl-4-(2',4-dichlor- <SEP> a: <SEP> 2,4-Dichlorbenzophenon <SEP> (93 <SEP> g) <SEP> 83'C <SEP> (Methanol); <SEP> 40 <SEP> g
<tb> phenyl)-butadiencarbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (48 <SEP> g)
<tb> 22 <SEP> 2-Methyl-4,4-bis-(4-brom-phenyl)- <SEP> a: <SEP> 3,4'-Dibrombenzophenon <SEP> (88 <SEP> g) <SEP> 1921C <SEP> (Methanol); <SEP> 53 <SEP> g
<tb> butadiencarbonsäure
<tb> b:
<SEP> Dimethylacrylester <SEP> (32 <SEP> g)
<tb> 23 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 4-Chlor-2,4'-dichlorbenzophenon <SEP> 1471C <SEP> (Ligroin); <SEP> 165 <SEP> g
<tb> (2",4"-dichlor-phenyl)-butadien- <SEP> (101 <SEP> g)
<tb> carbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (45 <SEP> g)
<tb> 24 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 2,4'-Dichlorbenzophenon <SEP> (120 <SEP> g) <SEP> Viskos <SEP> ausfallende <SEP> Säure
<tb> (2"-chlor-phenyl)-butadiencarbon- <SEP> in <SEP> Äther <SEP> aufnehmen,
<tb> säure <SEP> eindampfen,
<tb> Petroläther <SEP> zugeben.
<tb> 1381 <SEP> C <SEP> (Ligroin); <SEP> 61 <SEP> g
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (61 <SEP> g)
<tb> 25 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 4-Chlor-4'-methyl-benzophenon <SEP> 2011 <SEP> C <SEP> (Methanol);
<SEP> 44 <SEP> g
<tb> (4"-methyl-phenyl)-butadien- <SEP> (83 <SEP> g)
<tb> carbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (47 <SEP> g)
<tb> 26 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 3,4'-Dichlorbenzophenon <SEP> (162 <SEP> g) <SEP> 192' <SEP> C <SEP> bzw. <SEP> 156' <SEP> C
<tb> (3"-chlor-phenyl)-butadien- <SEP> (Stereoisomere)
<tb> carbonsäure <SEP> (zweimal <SEP> aus <SEP> Äthanol, <SEP> dann
<tb> aus <SEP> Eisessig/Wasser); <SEP> 150 <SEP> g
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (82,6 <SEP> g)
<tb> 28 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 2-Methyl-4'-chlorbenzophenon <SEP> 139' <SEP> C <SEP> (Ligroin); <SEP> 46 <SEP> g
<tb> (2"-methyl-phenyl)-butadien- <SEP> (145 <SEP> g)
<tb> carbonsäure
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (80 <SEP> g)
<tb> 29 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> a:
<SEP> 2-Chlor-4-methyl-benzophenon <SEP> 195'C <SEP> (Methanol); <SEP> 46 <SEP> g
<tb> .(2"-chlor-phenyl)-butadien- <SEP> (103 <SEP> g)
<tb> carbonsäure
<tb> <B>b:</B> <SEP> Dünethylacrylester <SEP> <B>(58 <SEP> g)</B>
EMI0015.0000
<B>Zu</B> <SEP> Umsetzungskomponente <SEP> <B>A</B> <SEP> Dargestellt <SEP> aus <SEP> Eigenschaften
<tb> Beispiel <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> Ausbeute
<tb> 30 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 2,4-Dichlor-4'-methyl-benzophenon <SEP> 185'C <SEP> (Methanol); <SEP> 24 <SEP> g
<tb> (2",4"-diphenyl)-butadien- <SEP> (79 <SEP> g); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 59' <SEP> C, <SEP> aus
<tb> carbonsäure <SEP> 2,4-Dichlor-benzoylchlorid,
<tb> Toluol, <SEP> AlCl3)
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (39 <SEP> g)
<tb> 31 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a:
<SEP> 4-Chlor-4'-(p-chlor-phenyl)-benzo- <SEP> 197- <SEP> C <SEP> (Methylglykol/
<tb> (4"-chlor-diphenyl)-butadien- <SEP> phenon <SEP> (18,1 <SEP> g); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Methanol); <SEP> 107 <SEP> g
<tb> carbonsäure <SEP> 192'C, <SEP> aus <SEP> 4-Chlor-benzoylchlorid,
<tb> 4-Chlordiphenyl, <SEP> AlCl3)
<tb> b: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (72 <SEP> g)
<tb> 32 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 2,4'-Dichlor-5-methyl-benzo- <SEP> 1701 <SEP> C <SEP> (Methanol); <SEP> 83 <SEP> g
<tb> (2"-chlor-5"-methyl-phenyl)- <SEP> phenon <SEP> (164 <SEP> g);(Schmelzpunkt
<tb> butadiencarbonsäure <SEP> 93'C <SEP> aus <SEP> 2-Chlor-5-methyl-benzoyl chlorid, <SEP> Chlorbenzol, <SEP> AlCl3)
<tb> b:
<SEP> Dimethylacrylester <SEP> (80 <SEP> g) <I>Beispiel 42</I> 2-Methyl-4,4-bis-(4'-methyl-phenyl)-butadien- carbonsäure-N'-methyl-piperazid Man fügt zu einem Gemisch aus 14,6 g 2-Methyl- 4,4-bis-(4'-methyl-phenyl)-butadiencarbonsäure 200 ml Dioxan und 5 g Triäthylamin unter guter Kühlung bei Temperaturen zwischen - 10 und 0' C 5,4 g Chlor- ameisensäureäthylester hinzu und rührt noch 10 Minuten nach.
Sodann tropft man eine Lösung von 5 g N-Methyl- piperazin in 20 ml Dioxan unter guter Kühlung zu, rührt eine Stunde bei<B>0' C</B> und noch weitere<B>3</B> Stunden bei Zimmertemperatur nach. Anschliessend wird vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand. mit Wasser und Äther versetzt und die abgetrennte ätherische Schicht mit verdünnter Salzsäure ausge schüttelt. Durch Zugabe von Natronlauge bis zur alka lischen Reaktion wird die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen.
Nach Abdampfen des Äthers kristallisieren beim Behandeln des Rückstandes mit Petroläther 8 g 2-Methy-1-4,4-bis-(4'-methyl-phenyl)- butadien-carbonsäure-N'-methyl-piperazid vom Schmelz punkt 127' C (aus: Petroläther), aus. Das nach Bei spiel 1 daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei <B>206' C</B> und ist sehr leicht löslich in Wasser.
Die, als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-4,4- bis-(4'-methyl-phenyl)-butadiencarbonsäure wird nach Beispiel 1 aus 111g 4,4'-Dimethyl-benzophenon und 68 g Dimethyl-acrylester in einer Ausbeute von 108 g erhalten. Der Schmelzpunkt der 2-Methyl-4,4-bis-(4'- methyl-phenyl)-butadiencarbonsäure liegt bei 206' C (aus Methanol).
in analoger Weise erhält man aus N-Methyl- piperazin (Umsetzungskomponente B') und dem sich aus der entsprechenden Butadiencarbonsäure (Um setzungskomponente A' und Chlorameisensäureäthyl- ester bildenden gemischten Anhydrid die in der folgen den Tabelle aufgeführten Piperazide:
EMI0015.0021
Eigenschaften
<tb> Beispiel <SEP> Verfahrenserzeugnisse <SEP> Umsetzungskomponenten <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> Ausbeute
<tb> Freie <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid
<tb> 43 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> A": <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> viskos <SEP> in <SEP> Methanol, <SEP> lösen,
<tb> [4"-(p-chlorphenoxy)-phenyl]- <SEP> [4"-(p-chlor-phenoxy)-phenyl]- <SEP> filtrieren, <SEP> eindamp butadiencarbonsäure-N'-methyl- <SEP> butadiencarbonsäure <SEP> (21,2 <SEP> g) <SEP> fen, <SEP> mit <SEP> Essigester
<tb> piperazid <SEP> vertreiben
<tb> 21<B>0' <SEP> C</B> <SEP> 12 <SEP> <B>g</B>
<tb> BI: <SEP> <B>7 <SEP> g</B>
<tb> 44 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> A:
<SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)- <SEP> viskos <SEP> 1941 <SEP> C <SEP> 10-,5 <SEP> g
<tb> (3"-methyl-phenyl)-butadiencarbon- <SEP> 4-(3"-methyl-phenyl)-butadien säure-N'-methyl-piperazid <SEP> carbonsäure
<tb> B': <SEP> 7 <SEP> g
<tb> 45 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> A': <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)- <SEP> viskos <SEP> 218' <SEP> C <SEP> 12 <SEP> g
<tb> (2"-methyl-phenyl)-butadiencarbon- <SEP> 4-(2"-methyl-phenyl)-butadien säure-N'-methyl-piperazid <SEP> carbonsäure <SEP> (14,6 <SEP> g)
<tb> <B>BI: <SEP> 7 <SEP> g</B>
<tb> 46 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> A': <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)- <SEP> viskos <SEP> 215' <SEP> C <SEP> 13 <SEP> g
<tb> (3'-methyl-5"-chlor-phenyl)-butadien- <SEP> 4-(3"-methyl-5"-chlor-phenyl) carbonsäure-N'-methyl-piperazid <SEP> butadiencarbonsäure <SEP> (16,5 <SEP> g)
<tb> BI:
<SEP> <B>7 <SEP> g</B>
EMI0016.0000
<I>Beispiel<B>57</B></I> 2-Methyl-4,4-bis,(4'-methyl-phenyl)-butadien- carbonsäure-N'-methyl-piperazid Man fügt zu einer Lösung von 14,6 g 2-Methyl-4,4- bis-(4'-methyl-phenyl)-butadiencarbonsäure in 150 ml Dioxan 5 g N-Methylpiperazin und' anschliessend unter Rühren 10,2 g Cyclohexylamin-carbodiimid hinzu. Die Reaktionsmischung wird noch 4 Stunden lang bei<B>25' C</B> gerührt. Dann wird der gebildete Harnstoff abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Wasser und Äther versetzt und, die abgetrennte ätherische Schicht mit verdünnter Salzsäure ausge schüttelt.
Durch Zugabe von Natronlauge bis zur alka lischen Reaktion wird die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Nach Abdampfen des Äthers kristallisieren beim Behandeln dies Rückstandes mit Petroläther 3,5 g 2-Methy1-4,4-bis-(4'-methyl-phe- nyl) <B>-</B> butadienca.rb#ons#äure <B>-</B> NI <B>-</B> methyl <B>-</B> pipierazid# vom Schmelzpunkt<B>127' C</B> aus.
Die für die Herstellung der obengenannten Verfah rensprodukte als Ausgangsstoffe erforderlichen Butadien- carbonsäuren (Umsetzungskomponente A) erhält man in Analogie zu Beispiel<B>1</B> aus einem entsprechenden Benzophenon durch Umsetzung mit Dimethylacrylester. Für nicht literaturbekannte Benzophenone wird in der folgenden Tabelle der Schmelzpunkt und die Herstel lungsweise angegeben.
EMI0017.0002
<B>Zu</B> <SEP> Eigenschaften
<tb> Beispiel <SEP> Umsetzungskomponente <SEP> <B>A,</B> <SEP> Dargestellt <SEP> aus.- <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Ausbeute
<tb> 43 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 4-Chlor-4'-(p-chlor-phenoxy)-benzo- <SEP> 163' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> [4"-(p-chlor-phenoxy)-phenyl]- <SEP> phenon <SEP> (114 <SEP> g); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 15211 <SEP> C, <SEP> 72 <SEP> g
<tb> butadiencarbonsäure <SEP> aus <SEP> p-Chlor-benzoylchlorid, <SEP> 4-Chlor diphenyläther, <SEP> AlCl3)
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> .(43 <SEP> g)
<tb> 44 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> a'. <SEP> 3,4'-Dimethyl-benzophenon <SEP> (98 <SEP> g) <SEP> 172' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (3"-methyl-phenyl)-butadien- <SEP> 95 <SEP> g
<tb> carbonsäure
<tb> W:
<SEP> Dimethylacrylester <SEP> (95 <SEP> g)
<tb> 45 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> 2: <SEP> 2,4'-Dimethyl-benzophenon <SEP> (131 <SEP> g) <SEP> 198' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (2"-methyl-phenyl)-butadien- <SEP> 48 <SEP> g
<tb> carbonsäure
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (80 <SEP> g)
<tb> 46 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> a: <SEP> 3,4'-Dimethyl-5-chlor-benzophenon <SEP> 1881 <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (3"-methyl-5"-chlor-phenyl)- <SEP> (107 <SEP> g) <SEP> (aus <SEP> 3-Methyl-5-chlor-benzoyl- <SEP> 36 <SEP> g
<tb> butadiencarbonsäure <SEP> chlorid, <SEP> Toluol, <SEP> AlCl3)
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (57 <SEP> g)
<tb> 47 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a:
<SEP> 3-Methyl-4'-chlor-benzophenon <SEP> (98 <SEP> g) <SEP> 185'C <SEP> bzw. <SEP> 137'C
<tb> (3"-methyl-phenyl)-butadien- <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 107'C, <SEP> aus <SEP> 3-Methyl- <SEP> (Stereoisomere)
<tb> carbonsäure <SEP> benzoyl-chlorid, <SEP> Chlorbenzol, <SEP> AlCl3) <SEP> (aus <SEP> Methanol)
<tb> <B>1.29 <SEP> g</B>
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (56 <SEP> g)
<tb> 49 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl)-4- <SEP> a': <SEP> 3,5-Dichlor-4'-methyl-benzophenon <SEP> 170' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (3",5"-dichlor-phenyl)-butadien- <SEP> (102' <SEP> Q; <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 68' <SEP> C, <SEP> aus <SEP> 40- <SEP> g
<tb> carbonsäure <SEP> 3,5-Dichlor-benzoylchlorid, <SEP> Toluol,
<tb> AlCl3)
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (53 <SEP> g)
<tb> 50 <SEP> 2-Methyl-4-phenyl-4-(4'-chlor- <SEP> a:
<SEP> 4-Chlor-benzophenon <SEP> (151 <SEP> g) <SEP> 147' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> phenyl)-butadiencarbonsäure <SEP> b': <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (9,0 <SEP> g) <SEP> 48 <SEP> g
<tb> 51 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a': <SEP> 4-Chlor-4'-methoxy-benzophenon <SEP> 174' <SEP> C <SEP> (Isopropanol)
<tb> (4"-methoxy-phenyl)-butadien- <SEP> (107 <SEP> g) <SEP> 63 <SEP> g
<tb> carbonsäure
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (56 <SEP> g)
<tb> 52 <SEP> 2-Methyl-4-(2'-chlor-phenyl)-4- <SEP> a': <SEP> 2-Chlor-4'-methoxy-benzophenon <SEP> 145' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (4"-methoxy-phenyl)-butadien- <SEP> (99 <SEP> g) <SEP> 33 <SEP> g
<tb> carbonsäure
<tb> W: <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (52 <SEP> g)
<tb> 53 <SEP> 2-Methyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)- <SEP> a':
<SEP> 2,4-Dichlor-4'-methoxy-benzophenon <SEP> 172' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> 4-(4"-methoxy-phenyl)-butadien- <SEP> (113 <SEP> g); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 531 <SEP> C, <SEP> aus <SEP> 38 <SEP> g
<tb> carbonsäure <SEP> 2,4-Dichlor-benzoylchlorid, <SEP> Anisol,
<tb> AlCl3)
<tb> b': <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (51 <SEP> g)
<tb> 54 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-methyl-phenyl-4- <SEP> a': <SEP> 4'-Methyl-4'-methoxy-benzophenon <SEP> 189' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (4'-methoxy-phenyl)-butadien- <SEP> (8 <SEP> 3 <SEP> g) <SEP> 45 <SEP> g
<tb> carbonsäure
<tb> <B>W:</B> <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (48 <SEP> <B>g)</B>
EMI0018.0000
<B>Zu</B> <SEP> Eigenschaften
<tb> Beispiel <SEP> Umsetzungskomponente <SEP> <B>A'</B> <SEP> Dargestellt <SEP> aus: <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Ausbeute
<tb> 55 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> 2:
<SEP> 4'-Chlor-4'-fluor-benzophenon <SEP> (216 <SEP> g); <SEP> 189' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (4"-fluor-phenyl)-butadien- <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 117' <SEP> C, <SEP> aus <SEP> 4-Chlor- <SEP> 118 <SEP> g
<tb> carbonsäure <SEP> benzoylchlorid, <SEP> Fluorbenzol, <SEP> AlCl3)
<tb> b': <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (126 <SEP> g)
<tb> 56 <SEP> 2-Methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-4- <SEP> d: <SEP> 3-Methyl-4,4'-dichlor-benzophenon <SEP> 17 <SEP> l' <SEP> C <SEP> (Methanol)
<tb> (3"-methyl-4"-chlor-phenyl)- <SEP> 126 <SEP> g); <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 1201 <SEP> C, <SEP> aus <SEP> 34 <SEP> g
<tb> butadiencarbonsäure <SEP> 3-Methyl-4-chlor-benzoylchlorid,
<tb> Chlorbenzol, <SEP> AlCl3)
<tb> b': <SEP> Dimethylacrylester <SEP> (62 <SEP> g)