CH437338A - Verfahren zur Herstellung hochaktiver Isomerer von Hypertensin II und seinen Analogen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung hochaktiver Isomerer von Hypertensin II und seinen Analogen

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CH437338A
CH437338A CH741762A CH741762A CH437338A CH 437338 A CH437338 A CH 437338A CH 741762 A CH741762 A CH 741762A CH 741762 A CH741762 A CH 741762A CH 437338 A CH437338 A CH 437338A
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung hochaktiver Isomerer von Hypertensin II und seinen Analogen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die   Her-      stellung neuer hochaktivcr Isomerer von Hypertensin II    und seinen Analogen mit   hypertensiver    Wirkung,   näm-    lich der entsprechenden Oktapeptide, welche einen L-¯  Asparagylrest    enthalten, und gegebenenfalls ihrer Salze.



  Das natürliche   Hypertensin    II und seine Analogen der Formel   L-Asparagyl-L-a-      (amino-niederalkyl)-amino-      acetyl-L-a-amino-niederalkylacetyl-L-tyrosyl-L-a-amino-    niederalkylacetyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin, die im Patent Nr. 358 431 beschrieben sind, sind   Oktapep-      tide, die aussehliesslich    aus   a-L-Aminosäuren    aufgebaut sind. Es ist sehr überraschend, dass die Aktivität nicht beeinträchtigt, vielmehr sogar noch gesteigert wird, wenn eine   a-L-Aminosäure,    nämlich die   a-L-Asparaginsäure,    durch die isomere ¯-AminosÏure ersetzt wird.



   Die neuen   Asparagyl-peptide und ihre    Salze besitzen eine etwa doppelt so grosse Aktivität wie die   entspre-    chenden   a-L-Asparagyl-peptide.    Eine besonders hohe spezifische   pressorische Aktivität    weist das L-¯-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L  prolyl-L-phenylalanin auf.   



   Die neuen isomeren Oktapeptide werden erhalten, wenn man die Aminosäuren   L-Asparaginsäure,    L-a  (Ami. no-niederalkyl)-aminoessigsäure, L-a-Amino-nie- deralkylessigsÏure, L-Tyrosin, L-α-Amino-niederalkyl-    essigsÏure, L-Histidin, L-Prolin und L-Phenylalanin in der angegebenen Reihenfolge unter   intermediärem      Schutz von Amino-und/oder Carboxylgruppen und    unter Bildung der Peptidbindung miteinander vereinigt, wobei bei der   L-Asparaginsäure    deren am gleichen Koh  lenstoffatom    sitzende   Amino-und Carboxylgr. wppe    intermediär geschützt werden.

   So kann man eines der Amino  säure-bzw.      Peptidmoleküle    in Form eines Esters mit einem weiteren   Aminosäure-bzw.    Peptidmolekül, das eine geschützte Aminogruppe enthält, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids oder eines   Phosphorigsäureesterhalogenids, verknüpfen,    oder man kann mit   dem Aminosäure-bzw. Peptidester    mit freier Aminogruppe eine Aminosäure bzw. ein Peptid mit aktivierter Carboxylgruppe (und gesch tzter Aminogruppe), z. B. ein SÏurehalogenid, -azid, -anhydrid, -imidazolid,-isoxazolid (z. B. aus N-Athyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, s. Woodward et al., J. Am.



  Chem. Soc. 89, 1011   [1961]), oder    einen aktivierten Ester, wie   Gyanmethylester oder Carboxymethylthiol-    ester, umsetzen. Umgekehrt kann   audh    eine   Aminasäu. re    bzw. ein Peptid mit freier   Carboxylgruppe (und ge-      schützter      Aminogmippe)    mit einer Aminosäure bzw. einem Peptid mit aktivierter Aminogruppe (und ge  schutzter Carboxylgruppe),    z. B. einem Phosphitamid, zur Reaktion gebracht werden.

   Alle diese Methoden sind f r das genannte Verfahren anwendbar, jedoch sind die in den Beispielen angewandten Verfahren besonders vorteilhaft, wobei man wie folgt vorgehen kann :
Das Heptapeptid L-a-   (Amino-niederalkyl)-amino-      acetyl-L-α-amino-niederalkylacetyl-L-tyrosyl-L-α-amino-    niederalkylacetyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin,   vorzugsweise L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-    histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin, oder ein Derivat, beispielsweise ein Ester davon, mit einem Derivat einer   L-Asparaginsäure, deren    am gleichen Kohlenstoffatom sitzende   Amino-und Carboxyligruppe geschützt sind,    kondensiert. Die als Ausgangsmaterial verwendeten   Heptapeptide    sind bekannt.

   Sie enthalten als a-(Aminoniederalkyl)-amino-essigsÏure, z. B. Lysin, Ornithin,   α,γ-DiaminobuttersÏure, Citrullin, vorzugsweise aber   Arginin. Reste der   α-Amino-niederalkyl-essigsÏure sind vor    allem Valyl und iso-Leucyl, ferner Leucyl, Norleucyl, Norvalyl und Alanyl. Die Heptapeptide k¯nnen nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1 130 816 hergestellt werden.



   An der Reaktion nicht beteiligte, freie, funktionelle Gruppen werden zweckmÏssigerweise gesch tzt, insbesondere mittels durch Hydrolyse oder Reduktion leicht abspaltbarer Reste, die   Canboxylgruppe vorzugsweise      durch Veresterung, z. B. mit Methanol, tert.-Butanol,    Benzylalkohol, p-Nitro-benzylalkohol, die Aminogruppe beispielsweise durch Einf hrung des Tosyl- oder Tritylrestes oder der Carbobenzoxygruppe oder farbiger  Schutzgruppen, wie der p-Phenylazo-benzyloxycarbonylgruppe und der p-(p'-Methoxy-phenylazo) benzyloxycarbonylgruppe, oder insbesondere des tert.-Butyloxycarbonylrestes. Zum Schutz der Aminograppe in der Guanidogruppierung des Arginins ist die Nitrogruppe   @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@    aber bei der Reaktion nicht notwendig geschützt werden.



   Die Umwandlung einer geschützten   NH2-Gruppe    in eine freie Gruppe sowie die Überführung einer   funktio-    nell abgewandelten Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe im Verlaufe des Verfahrens zur Herstellung neuer Oktapeptide erfolgt z. B. nach an sich bekannten Methoden durch Behandlung mit hydrolysiorenden bzw. reduzierenden Mitteln.



   Ein erhaltenes Gemisch von a-und   ss-Isomeren    kann in bekannter Weise, z.   B.    durch   Gegenstromverteilung    und/oder Chromatographie, aufgetrennt werden.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form von Basen oder ihren Salzen. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren Salze gewinnen.



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Oktapeptide können in Form von pharmazeutischen Präparaten   Verwen-    dung finden. Diese enthalten die Peptide in Mischung mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder   anorga-    nischen Trägermaterial.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   F r die   Papierchmmatographie werden folgende    Systeme verwendet :
System 43 A =   tert.-Amylalkohol-Isopropanol-   
Wasser 100 : 40 : 10
System 43 C = tert-Amylalkohol-Isopropanol
Wasser 100 : 40 : 55
System 45 =   sek.-Butanol-3"/owässjiges    Ammo niak 100 : 44
System 52 = n-Butanol-EssigsÏure-Wasser
100 : 10 : 30
System 54 =   sek.-Butanol-Isopropanol-Mono-    chloressigsÏure-Wasser 70 : 10 : 3g : 40
System 104 = Chloroform-Methanol-17   wäss-    riges Ammoniak 20 : 20 : 9.



   Beispiel   1    a)   -Carbobenzoxy-L-asparagyl-benzylester)-   
L-argenyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl
L-prolyl-L-phenyl-alanin.



   714 mg   α-Carbobenzoxy-L-asparaginsÏure-α-benzyl-    ester   (M.      Bergmann    et al., Ber. 66, 1288 [1933]) und 0, 307 ml Triäthylamin werden in 8   ml    absolutem   Tetra-    hydrofuran gelöst und nach Kühlen auf -10¯ 0, 264 ml Chlorameisensäureisobutylester, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Man rührt während 15 Minuten bei -10¯ und gibt dann eine auf 0¯ gek hlte L¯sung von 2,074 g L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl L-prolyl-L-phenylalanin-diacetat und 0,921 ml TriÏthylamin in 8 ml   Tetrahydrofuran-Wasser    1 : 1 zu.

   Man   spiilt    mit 4 ml   Lös. ungsmittel    nach und rührt das nunmehr zweiphasige Gemisch intensiv während 20 Minuten bei 0 , wahrend   1    Stunde bei   23  und während    30 Minuten bei 40¯. Zuletzt wird im Vakuum bei 40¯ Badtemperatur auf ca. 5 ml eingeengt und das ausgefallene schmierige Material nach Zugabe von 100 ml Wasser und K hlen auf   0     pulverisiert. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit kaltem Wasser und trocknet im Hochvakuum bei 60¯ bis zur Gewichtskonstanz. Das Rohprodukt (2,   3g)    wird durch zweimaliges Umfällen auf Methanol  Essigoster-Petroläther gereinigt.

   Die    so erhaltenen 2, 1 g eines amorphen Pulvers (F. ca.   200 ,    Zers.) enthalten noch ca.   40  /o Heptapeptid-Ausgangsmaterial    und werden direkt weiterverarbeitet. b) L-¯-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl
L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin (L-¯-Asp1,
Val-Hypertensin   II)   
2, 05 g rohes   ss-Carbobenzoxy-L-asparagyl      (-benzyl-      ester)-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-    prolyl-L-phenylalanin werden in 50 ml Methanol-Wasser 7:3 nach Zugabe von 1 ml Eisessig gel¯st und mit 300 mg   Palladiumkohle (10  /o    Pd) unter Absorption des sich bildenden   Kohlendioxyds    bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert.

   Die Wasserstoffaufnahme kommt nach ca. 15 Stunden zum Stillstand und beträgt etwas mehr als die berechnete Menge. Man filtriert den Katalysator ab, spült mit   Methanol-Wasser    nach, engt das Filtrat auf 5 ml ein und lyophilisiert. Man erhält 1, 906 g Rdhprodukt, das im System 0, 3-m. Ammonium  acetat-n.-Butanol-Methanol (4 :    4 : 1) mit einem Phasenvolumen von je 10 ml über 184 Stufen nach Craig verteilt wird. Durch Einengen des Inhaltes der   Rohrchen    57-81 auf ein kleines Volumen, Lyophilisieren und   Nachtrocknen    bei   45  erhält    man 618 mg reines L-¯  Aspe,      Val-HypertensinIIalsamorphes    Pulver vom Zersetzungspunkt ca. 240¯.



     [α]36423 = -191,   0    2     ;   [α]D23 = -60,3 ? 1¯ (c    =   1,    0 in
0, 5-n. NaOH).



     [α]36423 = -202,5 ? 2¯; [α]D23 = -61,7 ? 1¯ (c = 1,   0 in
0, 5-n. HCl).



     Papierchromatographie : Rf    (45) = 0, 21 ; Rf (54) = 0, 47.



  Dünnschichtenchromatographie auf   A1203 :    Rf (45)    =   
0, 25 ; Rf (104) = 0, 15.



  Elektrophorese : Ameisensäure-Essigsäurepuffer, pH 2, 1, 5   Std.,    7, 5   V/cm    :-15, 7 cm ;   Ammoniumacetatpuffer,    pH 4, 75, 16 Std., 5 V/cm :-9, 7 cm ; Trispuffer, pH 9, 1, 15 Std., 5   V/om    : +0, 9 cm.



     (Trispuffer    = Gemisch aus   Tri-hydroxymethyl-amino-    methan und Salzsäure.)
Beispiel 2 a)   Nitro-L arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-Lmhistidyl-   
L-prolyl-L-phenylalanin-methylester.



   3, 0 g   Carbobenzoxy, nitro-L-arginyl-L-valyl-L-tyros-      yt'-L-valyl-L-fhistidyl-L-prolyl-L-phenylalanin-methyl-    ester werden in 15 ml abs. Eisessig unter leichtem Erwärmen gelöst und bei   20     mit 15 ml Bromwasserstoff   5-n.    in Eisessig versetzt. Die klare, gelbe L¯sung wird nach Stehenlassen während 20 Minuten bei   20     im Rotationsverdampfer auf   15-20    ml eingeengt, dabei fÏllt das Hydrobromid des Reaktionsproduktes als öliger Niederschlag aus. Das Gemisch wird nun mit 50 ml abs.



  ¯ther versetzt und bei 0¯ zerrieben. Die FÏllung wird so in pulverisierter Form erhalten. Man filtriert und wÏscht das amorphe Pulver   (Trihydrobromid    des   Heptapeptid-    esters) auf der Nutsche mit abs.   Ather.    Ohne weitere Trocknung wird es in 15 ml Wasser gel¯st, mit   2-n.   



     Sodalösung bei 0  alkaliseh gemacht und die dabei    entstehende Fällung im   Sobeidetrichter mit 60    ml   n-Butanol    extrahiert. Man wäscht die Butanolphase noch mit kleinen Portionen von 2-n. Sodalösung bei   0     bis zur negativen   Bromidreaktion und    dann mit Wasser bis zur neu   tralen    Reaktion. Das Butanol wird sodann ohne   Trock-    nung direkt im Rotationsverdampfer abgedampft, bis der Rückstand breiig und dickflüssig wird. Nach Zugabe von 15 ml Essigester und 30 ml   Petroläther    wird kurz unter Rühren auf   50  erwärmt, auf 0  gekühlt,    filtriert und der Rückstand mit   Petroläther    gewaschen.

   Man trocknet bei   45     im Hochvakuum und erhält so 2, 30 g    NitroLL-arginyl-L-valyL-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-    prolyl-L-phenylalanin-methylester als amorphes Pulver vom F. ca.   150     ; [a] D23 = -60, 5   1     (c = 1, 04 in Methanol).



  Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel : Rf (52)    =    0,   23 ;    Rf (43C) = 0, 36.



   Das Produkt zeigt in der Chromatographie nur noch Spuren von Verunreinigungen und wird direkt zur Kondensation zum   Oktapeptid    verwendet.    b)    ¯-Carbobenzoxy-L-asparagyl-(¯-benzylester)-nitro   L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-
L-prolyl-L-phenylalanin-methylester.   



   714 mg   α-Carbobenzoxy-L-asparaginsÏure-α -benzyl-    ester und 0, 307 ml Triäthylamin werden in 6 ml abs.



     Tetrahydrofuran gelöst und auf-12  gekühlt.    Dazu   lässt    man unter Rühren während 2 Minuten 0, 264 ml   Chlor-      ameisensäureisobutylester zutropfen und rührt    dann das Gemisch noch während 15   Min. uten bei-12 . N, un gibt    man eine   auf-10  vorgekühlte Lösung    von 1, 952 g   Nitro-L-argi. nyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-fhistidyl-L-    prolyl-L-phenylalanin-methylester in 5ml abs.

   Dimethylformamid zu, rührt wÏhrend 10 Minuten   bei-10 ,    wÏhrend 1 Stunde bei 0¯ und dann noch während 2 Stunden bei   20 .    Zuletzt filtriert man das. ausgeschiedene Tri äthylammoniumchlorid ab und wäscht es zweimal mit je 2 ml   Tetrahydrofuran-Dimethylformamid    (2 : 1). Das Filtrat wird bis zur Bildung einer klebrigen Masse ein  geengt    und dann mit 40 ml Wasser versetzt. Durch Zerreiben wird die Masse im Wasser pulverisiert,   abf@ltriert    und getrocknet und ergibt so 2,4 g Rohprodukt.

   Dieses wird durch je einmaliges UmfÏllen aus Methanol-Essigester-PetrolÏther und aus Methanol-Wasser gereinigt und ergibt 1,97 g B-Carbobenzoxy-L-asparagyl-(¯-benzylester) -nitro-L-arginyl-L-tyrosyl-L-valyl-Lhistidyl-L-prolyl-L-phenylalanin-methylester vom F.175 bis   180     (Zers.).



     [aID2'=-61' I'    (c = 1, 06 in   90  /o Methanol).   



  Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel : Rf (43A)    =    0, 53 ; Rf   (52)    = 0, 64.



   Die Substanz zeigt chromatographisch 2-3 Verunreinigungen in kleinen Mengen und wird in dieser Form zur Weiterverarbeitung verwendet. c) L-¯-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl
L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin ( L-¯-Asp1,
Val4-Hypertensin II).



   1,0 g ¯-Carbobenzoxy-L-asparagyl-(¯-benzylester)nitro-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-Lprolyl-L-phenylalanin-methylester wird in 15ml Methanol und 1, 52 ml 2-n. Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 200 mg Palladiumkohle   (10  /o Pd)    unter   heftigem    R hren bei 30¯ und AtmosphÏrendruck hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat auf ca.



  3 ml eingeengt, mit 5ml Wasser verd nnt und lyophilisiert. Nach dem Nachtrocknen bei 40¯ im Hochvakuum erhält man 896 mg eines amorphen Pulvers, bestehend aus einem äquimolaren   Gemisch von Oktapeptid-meth-    ylester-hydrochlorid und   Ammoniunchlorid. Zur Ver-    seifung der Methylestergruppe wird in 4 ml Wasser ge  löst und anit    16, 2 ml einer 0,   365-n.      Bariumhydroxyd-    lösung versetzt. Die schwach tr be Lösung wird während
10 Minuten bei 25¯ stehen gelassen (pH= 12, 5) und dann mit 3, 11 ml 2, 0-n. Schwefelsäure versetzt.

   Man filtriert durch eine feinporige Glasfritte und   lässt    das   klareFiltratanschliessendlangsamdurch    eine SÏule   (I =    15   cm,      @    =   1    cm ) von schwach basischem Anio  nenaustauscher    (Merck II) in der Acetatform laufen.



  Die Lösung wird nun auf ca. 5 ml eingeengt,   lyophili-    siert und der R ckstand bei   45     im Hochvakuum bis zum konstanten Gewicht nachgetrocknet. Man erhÏlt so 850 mg Rohprodukt, das zur Reinigung einer Verteilung nach Craig über 200 Stufen im System 0,   3-m@ Ammo-      niumacetat-n.-Butanol-Methanol (4    : 4 : 1) mit Phasenvolumen von je 10 ml unterworfen wird. Aus den Ver  teilungselementen Nr.    63-87 erhält man beim   Eindamp-      fen zur Trockne    und Nachtrocknen bei   45  im Hocih-    vakuum insgesamt   570    mg reines L-¯-Asp1, Val5-Hy  pertensin    II.



   Das Produkt zeigt in der   Papierohromatographie,    D nnschichtchromatographie an Aluminiumoxyd, Elektrophorese die gleichen Werte wie in   Beis. piel 1 ange-    geben ;   auch die [α]364 - und [ α]D- Werte sind gleich.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH VerfaÏhren zur Herstellung hocbaktiver Isomerer von Hypertensin II und seinen Analogen mit hypertensiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man L-AsparaginsÏure, L-alpha;-(Amino-niederalkyl)-aminoessigsÏure, L α-Amino-niederalkylessigsÏure, L-Tyrosin, L-α-Amino- niederalkylessigsäure, L-Histidin, L-Prolin und L-Phen- ylalanin in der angegebenen Reihenfolge unter intermediÏrem Schutz von Amino- und/oder Varboxylgruppen und unger Bildung der Peptidbindung mitemander vereinigt, wobei bei der L-AsparaginsÏure @eren am gleichen Kohlenstoffatom sitzende Amino-und Carbox ylgruppe intermediär geschützt werden.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Heptapeptid L-Arginyl-@-valyl- L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin mit L-AsparaginsÏure, deren am gleichen Kohlenstoffatom sitzende Amino- und Carboxylgruppe gesch tzt sind, kondensiert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalanin mit α- Carbobenzoxy- L-asparaginsÏure-α-benzylester kondensiert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Nitro-L-arginyl-L-valyl-L- tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-prolyl-L-phenylalianinester mit a-Carbobenzoxy-L-asparaginsäure-a-benzylesterkon- densiert.
    4. Verfahren nach den Unteransprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation mittels der Methode der gemischten Anhydride durchgeführt wird.
    5.Verfahren nach Patentanspruch und den Unteranspr chen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbindungen in ihre SÏureadditionssalze überführt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als L-α-(Amino-niederalkyl)-amino- essigsaure L-Arginin und als L-α-Amino-niederalkyl- essigsäure L-Valin verwendet.
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