CH429697A - Verfahren zur Herstellung neuer Triphenylhalogenäthylenverbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Triphenylhalogenäthylenverbindungen       Die Erfindung betritt Triphenylhalogenäthylenver-    bindungen, insbesondere betrifft sie die Herstellung g von   aminoalkylsubstituierten Triipbenylhalogenäthylenderi-    vaten, die Eigenschaftenaufweisen, die sie zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung gynäkoligischer Anomalien und von   Hypercholestrinämie geeignet    machen.



     Die erfmdungsgemäss hergestellten    Verbindungen besitzen   folgende allgemeine Strukturfomnel    :
EMI1.1     
 worin   R,    und R2 Wasserstoffatome und/oder niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, und zwar einen   Piperidino-oder      Morpholinorest, bilden kön-    nen, und   Ra    und R4 bedeuten Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl,   Niedrigalkoxy und/oder TriSuormethyl.   



   Beispiele für die   Gruppen, die Rg    und   R4 darstellen    können, sind Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isobutoxy und Trifluormethyl.



   Die neuen Halogenäthylene lassen sich   erfindungs-    gemäss allgemein durch Halogenierung der entsprechen  den Athylene    der Formel :
EMI1.2     
 herstellen, in der R1, R2, R3 und R4 die oben angebene Bedeutung besitzen.



   Die   Herstellung der Halagenäthylene durch    Halogenierung der Äthylene kann unter Verwendung von Chlor oder N-Chlorsuccinimei erfogen. Ausserdem können sie auch druch Halogenierung der Hydrochloridsalze der Athylene mit N-Chlorsuccinmid dhergestellt werden.



   Die das Ausgangsmatteiral darstellenden Ätheylen lassen sich allgemein druch Dehydriatierung der entsprechenden Äthanole der allgemeinen Formel :
EMI1.3     
 herstellen, worin die   Substituenten Rl, R2, Rs und R4    die olben ngegebene Bedeutung besitzen.



   Die   D. ehydratisierung    wird unter Verwendung von Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsufonsäure, Phsophrosäure und dergleichen,   durchge-    führt.



   Die Halogenierung der Athylene kann mit   elemen-    tarem Chlor oder mit Chlorierungsmitteln, wie   N-Chlor-    succinimid, erfolgen. Die zu   halogenierend'e      Äthylenver-    bindung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.



     Tetr, achlorkohlenlstoflf, gelöst,,    und das Chlor kann dann direkt in die Reaktionsmischung eingeleitet werden, bis die gewünschte Menge (etwa   5"/o Überschuss) zugesetzt    ist. Wahlweise kann auch eine Lösung von Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, für die Reaktion verwendet werden. Die   Reaktionstem-    peratur ist nicht kritisch, da die Halogenierung zwischen etwa -20 C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden kann. Das Chlor oder die   Chlorlösung wird gewöhnlich zwischen-20     C und   Zim-      mertempenatur innerhalb eines Zeitraums von    15 Minu  tex bis    2 Stunden zugesetzt.

   Nachdem weitere 30   Minu-    ten bis 2 Stunden gerührt wurde, wird die   Reaktions-    mischung für 30 Minuten bis 2 Stunden   zu.      RückfLuss    erhitzt.



   Das Primärprodukt der direkten Chlorierung ist ein   Dichloräthanderivat, das isoliert werden kann, falls    gewünscht. Gewöhnlich sind   die Dichloräthane    instabil und spalten spontan Chlorwasserstoff ab, unter Bildung eines chloräthenprodkutes. Falls das Dichloräthan isoliert wird, lässt es sich thermisch druch Erhitzen auf 40 bis   150  C zersetzen, unter    Bildung des   Chloräthylenpro-      duktes. Nach Beendigung der Reaktion wird    das Lösungsmittel entfernt und das Produkt wird aus Butanon oder, aus   Alkohol-Athermischungen kristallisiert.   



   Wenn zur   Ausführun ; g der Chlorierung N-Chlor-    succinimid verwendet wird, wird das Äthylen in Tetrachlorkohelestoff gelöst und eine Supension von N-Chlorsuccinimid (10% Überschuss) in   Tetrachlor-    kohlenstoff wird innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden bei   RüokSusstemperatur des    Lösungsmittels zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe des Halogenierungsmittels wird die Reaktionsmischung weitere 4 bis 24 Stunden zum   Rüokfluss erhitzt.    Beim Fortschreiten der Umsetzung beginnt sich Succinimid abzuscheiden, und die Reaktion ist innerhalb des oben angegebenen Zeitraumes gewöhnlich vollständig. Nach Ablauf der   Reaiktionszeit wird der Reaktionsmischung      Natriumhydroxydiösung    in 10%igem Überschuss zugesetzt.

   Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was  ser gewaschen,    und das   Produkt wild dann    in üblicher Weise isoliert.



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen   Halogen-      äthylenderiyate können als Gonadotropininhibitoren    wirken und sind dadurch zur Behandlung von Fertilitäts- und Sterilitätsporblemen nütlzich. Die   Verbindun-    gen   blockieren ausserdem    die Cholestrinsynthese im tierischen System und infolge dieser physiologisohen Wirkung sind sie zur Regelung der Hyercholestrinämie nützlich. Sie sind oral,   parenteral und loikal wirksam    und können auf jede übliche Weise in Mengen bis etwa
1, 5 g pro Tag verabeicht werden
Die folgenden Beispiele zeigen spezielle   Ausfüh-      nungsformnen    der Erfindung.



   Beispiel 1    1- [p- (3-Diäthylaminopropyl) phenyl]-1 2-diphenyl    chloräthylen
1 Mol   ein. er Lösung von Benzylmagnesiumbromid      in Äther wurde zu einer Ätherlösung    von 1   Mol p- (3-Di-     äthylaminopropyl)-benzophenon   gegeben undeineiStunde    bei   Zimmertemperatur gerührt. Der Grignard-Komplex    wurde mit einer kalten   Ammonohloridlösung    zersetzt.



  Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser   gewa-      schen    und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die   Säureextrakte wurden    mit 10%iger natormalgue neutralisiert und das sich abscheidende   1    wurde fest und aus s Äther-Hexan umkristallisert, wobei man das äthanolische Zwischenoprodukt 1-[p-(3-Diäthylamino  jpropyl) phenyl]- ! l, 2-diphenyläthanol erhielt    vom F. 62 bis   65  C.    Der Äthanol wurde dann mit alkoholischem   ChlorwasserstoN durch vierstündiges Erwärmen    auf dem   Dampfbad dehydratisierit.

   Das Lösungsmittel wurde    dann entfernt und der Rückstand 1-[p-(3-Diäthylaminoropyl)phenyl]-1,2-dipehnyläythylehydrochlorid wurde   ohne weitere Reinigung in der Chlorierungsreaktion ein-    gesetzt.



   Eine TEtrachlorkohelstofflösung, die 1, 77 g Chlor enthielt, wurde zu einer Lösung von 10 g des obigen Athylenhydrochlorids zugegeben. Die Reaktionsmi  schung    wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine Stunde zum   Rüiluss    erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Butanon   kristallisiert, wobei man das l- [p- (3-Di-    äthylaminpopyl)pehnyl]-1,2-diphenyl-1,2-dichloräthanhydrochlorid erhielt. Das Dichloräthan wurde 20   Minu-    ten auf 140  C erhitzt, wobei man 1-[p-(3-Diäthylaminopropyl)pehnyl]-1,2-diphenylclhloräthylenhydrochloid erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde über die freie Base ins   Dihydrogencitratsalz    vom F. 120 bis   123  C über-    führt.



   Die Verbindung   zeigt Gonadotropinhemmwirkung.   



     Unähnlich    vielen anderen Mitteln zeigt sie vorwiegend eine Hemmung des individrullen hypophysäuren Gonado  tropins,    was daraus hervorgeht, dass diese Verbindung das Gewicht von Testes nicht vermindert. Die Verbindung zeigt   ausserdem    eine gute Wirkung bei der Herabsetzung des Blucholestriens.



   Beispiel 2
1-[p-(3-Dimethylaminoproyl)phenyl]-1-(p-tolyl)
2- (p-chlorphenyl) chloräthylen
Unber Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-(3-Dimethylaminopropyl)p'-methylbenzophenyon und p-chlorbenzylamgesiumbromid als Ausgangsrpdodukte 1-[p-(3-Dimethylaminoproyl)pehnyl]-1-(p-toyl)-2-(p-chlorphenyl)chloräthylen erhalte.



   Beispiel 3    1- [p- (3-Dibutylaminopropyl) phenyl]-1, 2-diphenyl-    chloräthylen
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird uter Vereendung von p-(3-Dibutylaminopropyl)benzophenon und Benzylmagnesiumbromid als Ausgangsprockute 1-[p-(3-Dbiutylaminopropyl)pehnyl]-1, 2diphenylchloräthylen erhalten.



   Beispiel 4    1- [p- (3-Diäthylaminopropyl) phenyl]-1- (p-tolyl)-
2-(p-chlorphenyl) chloräthylen   
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird,   unter Verwendung von p- (3-Diäthylaminopropyl)-      p'methylbenzophenon und p-Chlorbenzylmagnesium-    bromid als   Ausgangsproduktel-i)jp-(3-Diäfhylamino-    propyl)phenyl]-1 (p0-todlyl)-2-(p-chlorphenyl)chloräthylen erhalten.'
Beispiel   5   
1- [p-(3-Diäthylaminopropyl) pehnyl]-1-(p-tolyl)   2- (p-methoxyphenyl) chloräthylen   
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-(3-Diäthylaminopropyl)p'-methylbanzophenyl und p-Methoxybenzylmagnesiumbromid als Ausganspgrodkte 1-[p-(3-Diäthylaminoproyl)phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(p-methoxyphenyl)-chlor äthylen erhalten.



   Beispiel 6
1-[p-(3-Diäthylaminopropyl)phenyl]-1-phenyl
2-(p-fluorpehyl)chloräthylen
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird uter Verwendung von p-(3-Diäthylaminopropyl)benzophenonund p-Fluorbenzylmagnesiumbromid als   Ausgangsrpodkte 1-[p-(3-Diäthylaminopropyl)phenyl]1-phenyl-2-(p-fluorphenyl)-chloräthylen erhalten.    



   Beispiel 7    1- [p- (3-Diäthylaminopropyl) phenyl]-l-phenyl-   
2-(m-trifluormethylphenyl)chloräthylen
Unber Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter   Verwendung von p- (3-Diäthylammopropyl)-    benzophenon und m-Trifluomethylbanzylmagensiumbromid als Ausgangsprodkute 1-[p-(3-Diäthylaminopropyl)phenyl]-1-phenyl-2-(m-trifluomehtylphenyl)chloräthylen erhalten.



   Beispiel 8    1- [p- (3-Diäthylaminopropyl) phenyf]-1, 2-di-     (p-chlorphenyl) chloräthylen
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-   (3-Diäthylaminopropyl)-    p'-chlorbanophenon und   p-Chlorbenzylmagnesium-    bromid als Ausganpsprukt 1-[p-(3-Diäthylminopropyl) phenyl]-1,2-di-(p-chlorphenyl)-chorätjhyeln erhalten.



   Beispiel 9    1- [p- (3-Morpholinopropyl) phenyl]-1, 2-diphenyl-    chloräthylen
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p- (3-Morpholinopropyl)benzophenon und Benzylmagnesiumbromid als Ausgangsproukte 1-[p-(3-Morpheoliopropyl)pehnyl]-1,2  diphenylchloräthylen    erhalten.



   Beispiel 10
1-[p-(3-Piperidnopropyl)phenyl]-1,2-diphenyl chloräthylen
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird unter Verwendung von p-(3-Piperidinopoyl)benzophenon und   Benzylmagnesiumbromid    als Aus  gangsprodukte l-) [p-. (3-Piperidinopropyl) phenyl]-l, 2-di- . phenylchloräthylen erhalten.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Triphenylalogen äthylenverbindungen der Formel EMI3.1 worin Rt und R2 Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darsteJlen oder R, und Ra zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pieperdino- oder Morpholinorest bilden und Rg und R4 Wasserstoff, Halogen, Niedrig alkyl, Niedrigalkoxy odetr TriNuormefhyl bedeuten, da- durch gekennzeichnet, dass eine Venbindung der Formel EMI3.2 oder ein Säuresalz derselben chloriert werden unter Bil dunjg des Dihalogenäthanderivates,

   und aus diesem Chlorwasserstif abgespalten wird unter Bildung der Verbindungen obiger Formel.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Chlorierung unter Verwendung von Chlor oder N-Chlorsuccinimid oder durch Halogenie- rung des Hydrochloirdsalzes der als Ausgansmaterial verwendeten Äthylenverbindung mit N-Chlorsuccinimid erfolgt.