Verfahren zur Herstellung von Thiaxanthenen Das vorliegende Verfahren betrifft Thiaxanthene der Formel:
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worin R ein Halogen :oder Methoxyrest ist, R1 und R2 Wasserstoff, .einen Alkylrest mit 1 !bis 8 Kohlenstoff- atomen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Rest eines gesättigten heterocyclischen 5 oder 6-1gliedägen Amms bedeuten, ;
sowie ideren Säure- ,addition!ssia12e.
Und zwar betrifft ;die Erfindung eine Aminanrs- tauschreaktion zur Herstellung von Verbindungen .der Formel I, worin eine Verbindung der Formel I mit Ammoniak bzw. einem; Amin der Formel H-NR@R2 versetzt wird, worin R1 und R2 die ;
gleiche Bedeutung wie oben haben, und R1 und R2 dem Ausgangs- thiaxanthen entsprechen können oder nicht, wm ein Thiaxanthen mit gegenüber dem Ausgangsthiaxan- then.abweichendem Verhältnis dergeometrischen Iso- m-eren und ;
gegebenenfalls noch mit abweichender endständiger Aminogiluppe herbeizuführen, worauf das resultierende Thiaxanthen ider Formel I als freie Base isoliert wird, gegebenenfalls in Form der indi viduellen Isomeren Alkylreste in der Formel I, mit bis zu acht Kohlenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als .drei Kohlenstoff, atomen,
die entweder gerade oder verzweigte Kettenstruktur haben können, sind beispielsweise Methyl, ,Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Octyl.
:Als Repräsentanten von Formel (I)-Resten, wor- in R1 und R2 zusammen mit denn Stickstoffatom ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Amin rest sind, können beispielsweise au %ieführt werden:
Pyrrolidin, Piperidin, Monpholin, Thiamorpholin, Piperazin, N' Nieder-Alkylpiperazin, N'-Oxy-nieder- alkylpiperazin, GMethylderivate davon.
Die N'-Oxy- niederal@kylpiperazinreste können durch die partielle Farm et
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dargestellt werden, worin .der Nieder-Alkylenrest ge- rad- oder verzweigtkett@g ist und einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen minus 1 Wasserstoffatom darstellt; der Oxyrest kann ,primär, ,sekundär oder tertiär sein.
Die Verbindungen .der Formel (I) welche infolge ihrer asymmetrischen Substitution der Phenylringe des Thiaxanthenkerns als zwei geometrische Isomeren des cis-trans-Typs sein können, und wovon viele vor deren Entdeckung durch die vorliegende Erfindung unbekannt waren, zeichnen sich durch wertvolle phar- makodynamisohe Eigenschaften aus.
Sie üben eine ausgesprochene "depressive Wirkung auf dias Zentral- nervensystem aus und haben.,anti-emetische Wirkung. Bei Tierveirsuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung und sind fähig,
die motorische Aktivität zu unterdrücken ohne gleichzeitige hypno- tische Wirkung .auszuüben. Weiterhin unterstützen und verlängern sie die Aktivität von Barbituraten und Analgetika und .besitzen,
hypothermische Wirkung. Ausserdem senken sie den Blutdruck und zeigen spasmolytische und eine ausgesprochene Anti-adrena- 1%nwirkung. Bei Tierversuchen zeigten die erfindungs- gemäss hergestellten Verbindungen, welche ihre phar- makodynamische Wirkung mit Chlorpromazin gemein haben,
in gewissen Fällen erheblich stärkere Wirkung als diejenige von Chlorpromazin. Die erfindungsge- mäss hergestellten Verbindungen zeigen auch bei kli nischen Versuchen ähnliche Wirkung wie diejenige von Chlorpromazin. In den Fällen, wo die Verbin dungen .dar Formel (I) ,
als zwei getrennte geometri sche Isomeren isoliert wurden, hat sich gezeigt, dass die Isomeren diese Wirkungen in verschiedenem Grade besitzen.
So kann erwähnt werden, dass die zwei Isomeren 2-Chlor-9,.(3',dimebhylaminopropyl- iden)-thiaxanthen stank ,abweichende Wirkungen zei gen:
Eines der Isomere in der Form seiner freien; Base hat einen Smp. von 97 C und die oben be schriebenen Wirkungen im viel stärkerem Masse ,als das andere, welches in der Form seiner .freien Base einen Smp. von 49 C aufweist.
Das Gleiche gilt in bezug auf die Isomexen von 2-Methoxy-9-(3' dimethyl- amin:qpropyliden)=thiaxanthen.
Es soll auch betont werden, dass gewisse Ver- bindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden, sich unter jenen be finden, die gegenüber Chlorpromäzin diese stärkere pharmakologische Wirkung aufzeigten. Bei Versuchen mit Mäusen beispielsweise zeigten 9-[3'-(N'-Oxy-nie- deralkylpiperazin,N)
-propyliden]-thiaxanthene, wie beispielsweise 2-Chlor-9-[3'-(N'=ss-Oxyäthylpiper- azino N)-propyliden] ,6-thiaxanthen, z. B. in der Form seines Dihydrochlorids, einen höheren therapeuti schen Index und eine ausgesprochenere Fähigkeit, die motorische Aktivität zu reduzieren, als dies Chlor- promazin kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ausgezeichnet, dass es einerseits die Herstellung wert voller Thiaxanthene der Formel (I) .ermöglicht, wel che durch andere bekannte Verfahren zur Herstel lung von Thüaxanthenen ähnlicher Struktur nicht her stellbar ,sind,
und anderseits die Umwandlung eines geometrischen Isomeren von Verbindungen innerhalb der :allgemeinen Struktur von Formel (I) in das an dere Isomere durch Behandlung mit einem Amin der Formel H NR@R2 ermöglicht, ,woriu R1 und R2 gleich sind wie im .Ausgangsthiaxanthen. Es wurde gefun den,
.dass, falls eine bestimmte Verbindung der For mel (I), welche hauptsächlich oder ausschliesslich aus :einem seiner Isomeren besteht, nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren behandelt wird, ein Ge misch von geometrischen Isomeren :
der Verbindung erhalten wird, aus welchem Gemisch das andere Iso- mere beispielsweise .durch fraktionierte Iaistallisie- rung der .freien Base oder eines der Säurea@dditions- salze isoliert werden kann, worauf, wenn gewünscht,
das verbleibende Thiaxmanthenisomere oder Isomeren- gemäsch noch einmal dem Verfahren unterzogen wer den ikann. Auf diese Weise ist es möglich, die Um wandlung eines Isomeren in das andere mit einer ,Ausbeute bis zu 9:
0 1/o zu erzielen. Diese Möglichkeit der Umwandlung eines Is.omeren in das andere ist von grosser Wichtigkeit, da-wie schon erwähnt-die einzelnen Isome:ren in ihren phärmakodynamischen Eigenschaften stark variieren.
Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Aminaustauschverfahrens zur Errei.ch[ung der oben erwähnten Ziele.
Im nachstehenden. folgt eine ausführliche Be schreibung des erfindungsgemässen Verfahrens. Hat der Ammoniak oder Aminreaktionsteilnehmer H-NR,R2 in .der Aminaustauschreaktion die gleichen R1- und R"Reste wie Idas Ausigangsthiamanthen, so enthält das resultierende Thaxantheanpro,dukt der Formel (I)
einen anderen relativen Anteil geometri scher Isomeren als das Ausgangsthiaxanthen. Dieses Resultat ist noch betonter, wo nur eines, oder im wesentlichen nur ein geometrisches Isomeres .des Aus- gangsthiaxanthens verwendet wird.
Hat das an der Reaktion teilnehmende ,Ahnin H NR,R,, in der Amin- austauschreaktion eine andere -NR@R,- Gruppe als das Ajusgangsthiaxanfthen, wird das resultierende Thia- xanthenprodukt der Formal <B>(1)</B> ausser .einem an dern.
relativen Anteil der geometrischen Isomeren eine andere NR@R,@G.ruppe halben, als das Aus- gangsthiaxanthen, wobei dieseGruppe des Ausgangs- thiaxanthens bei der Aminaustauschreaktion durch die NR,R2-Gruppe .des Amiureaktionsteilnehaler.s ersetzt wird, vorausgesetzt,
dass der Aminreaktiöns- teilnehmer .entweder einen höheren Siedepunkt -als ,das Odem Ausgangsthiaxanthen entsprechende Amin H-NR,R2 hat, oder, wenn dessen Siedepunkt nicht höher ist, dass der Aminreaktionsteilnehmer nicht mehr .als 1 Kohlenstoffatom weniger aufweist als das dem Ausgangsthiaxanthen ,entsprechende Amin H-NRIR2.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Thiaxantheniproduktes der Formel (I) oder eines der Säure,a,dditionssalze, wobei ,das. erwähnite Thia- xanthenproidukt der Formel IRTI ID="0002.0234" WI="5" HE="4" LX="1620" LY="1697"> ein gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen abweichendes Verhältnis der geometrischen Isomeren und gegebenenfalls eine ab weichende NR@R2-Gruppe aufweist,
ist .dadurch ge kennzeichnet, dass .ein Au ,gangsthiaxanthen der all gemeinen Formel (I) .mit Ammoniak oder einem Amin, der Formel H-NR1R2, versetzt wird, wobei das Amin entweder ,a) ein Amin, worin .R1 und R2 gleich sind wie beim Ausgangsthiaxanthen oder ib) ein Amin,
worin zumindest .eines von R1 oder R2 verschieden ist vom, Ausgangsthiaxanthen und wel ches .entweder etwas höher siedet als das dem Aus- gangsthi,axanthen entsprechende Amin H-NR@R2, oder höchstens 1 Kohlenstoffatom weniger hat als das dem Ausgangsthiayanthen entsprechende Amin H NRIR2 ist, um ein Thiaxanthen herzustellen,
das gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen ein abweichen des relatives Verhältnis der geometrischen Isomeren aufweist, und falls das Amin eines der unter b) be schriebenen ist, zudem .eine vom Ausgangsthiaxanthen abweichende NR,R2-Gruppe besitzt.
Bei der Durchführung ,des Verfahrens. wird vor gezogen, dass ein bedeutender Überschuss Ammoniak oder Amm der Formel HNR,R. verwendet wird, und in manchen Fällen ist es vorteilhaft, dieses Amin- reaktionsmittel in .solcher Menge zu verwenden,
dass es als Lösungsmittel für die Reaktion dient. Jedoch können, andere inerte Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Toluol, oder dgl. ebenfalls Verwendung fin den.
Die Reaktionsteilnehmer werden vermischt und die Reaktion durch Anwendung äusserer Hitze ge fördert, um eine vernünftige Reaktionsdauer und zu- friedenstellende Umwandlung zu erhalten. Vorteil- haftertweise beträgt,die Temperatur zumindest 100 C und oftmals mehr..
Aus dem .gleichen Grund, insbe sondere wo der Aminreaktion Steilnehmer sehr flüch tig ist, kann die Reaktion unter Druck, z. B. in einem Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit kann ziemlich variieren, aber angemessene Temperatur und andere Faktoren ha ben einen wesentlichen Einfluss. sowohl auf Umwand lungen wie auf Ausbeuten. Reaktionszeiten von 20 48 Stünden wurden als völlig igenügend gefunden, wo bei kürzere oder längere Perioden anwendbar sind, was :
aber in weniger Erfolg hinsichtlich Umwandlung und Ausbeuten resultierte, ohne sichtbare Verbesse- rung,dieshezü,glich gegenüber den Resultaten bei kür zeren Reaktionszeiten.
Die Ausgangsthiaxanthene sind vorzugsweise Di- methylaminoverbindungen, oder ein spezifisches Iso- meres in den Fällen wo ausschliesslich Transforma tionen zwischen Isomeren gewünscht wird, nicht nur vom Standpunkt :
der Wichtigkeit und Erhältlichkeit der Ausgangsstoffe, sondern .auch vom Standpunkt eines einfachen Verfahrens und flüssiger Reaktion. Ist das Ausgangsthiaxanthen eine Di-niederalkyl- aminoverbindung, werden Alkylreste mit je Ibis zu drei Kohlenstoffatomen bevorzugt, obwohl auch an dere verwendet werden können.
Sind Ersatzreaktio nen im Spiel, ,d. h. soll die -NR,R.-Gruppe :des Aus- gangsthiaxanthens durch eine .andere NR@R2-Gruppe ersetzt werden, ist die Verwendung eines Amins mit höherem Siedepunkt als H NR,R2, worin R1 und R2 gleich sind wie im Aus,gangsthiaxanthen, entschieden von Vorteil, und im Hinblick auf ,
grössere Ausbeuten und Umwandlung wie auch auf flüssiges Verfahren bevorzugt.
Eine speziell ,bevorzugte ersetzende Reaktion be steht in der Umwandlung einer NRiR@ Gruppe in einem Ausgangsthiaxanthen in einen Piperazinylrest durch Versetzen mit Piperazin, das zumindest ein se kundäres Stickstoffatom im Ring enthält, -d. h.
zumin dest eines der Stickstoffatome des Piperazinrings ist an ein Wasserstoffatom ,gebunden. Solche Reaktio nen finden unter hoher Ausbeute und Umwandlungs- rate statt, ob die -NR,R,- Gruppe des Ausgangs- thiaxanthens ein Dialkylamino- oder ein cyclischer Aminorest .sei.
Von Aden D2-niederal'kylresten .des Aus gangsthi.axanthens werden diejenigen mit ;bis zu drei Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere Dimethyl- amino, obwohl .andere Aminresbe ebenfalls leicht er- setzt werden können, insbesondere ,durch sekundäre Piperazine mit höherem Siedepunkt, wie Piperazin selbst, C Nieder- l"kylpiperazine, z.
B. C-Methyl- piperazine; N Nie,deralkylpiperazine, z. B. N,Methyl- piperazine oder N-Butylpiperazin; N-Oxy-nieder- alkylpip,erazine, z.
B. N-(8-Oxyäthyl)-piperazin, N- (ss-Oxypropyl)-,piperazin, N-(delta-Oxybutyl)-piper- azin oder @dgl. und insbesondere N-(3-Oxyäthyl)- piperazin. Solche Reaktionen sind daher bevorzugte Formen des erfindungsgemässen Verfahrens.
Da,die Verbindungen der Formel (I) im Thiaxan- thenringsystem asymmetrisch substituiert .sind, wer den sie aus :
der Reaktion .als ,ein Gemisch von deren cis- und trans-Isomeren,erhalten. Es ist vorteilhaft, solche Gemische in ihre .einzelnen Isomeren zu tren nen, da diese, wie schon erwähnt, in bezug auf ihre pharimakbdynamischen Wirkungen verschieden sind. Der Einfachheit halber werden Uomere mit höherem Smp. als freie Basen als traps- und diejenigen mit niedrigerem Smp. ,
als cis-Isomerebezeichnet. Die Trennung der Isomeren wird am besten durch frak tionierte Kristallisiexung durchgeführt, welche in b-e- zug auf. die Verbindungen der Formel (1),an den freien Basen. und an den Säureadditionssalzen durchgeführt werden .kann, indem es im allgemeinen;
möglich ist, ein Lösungsmittel zu finden, worin die Löslichkeit der Isomeren in ,genügendem Ausmasse voneinander abweicht.
So kann beispielsweise die Verbindung der For mel (I) worin R ein Chloratom ist und R1 und R2 je einen Methylrest bezeichnen, als ein: Gemisch von Isomeren erhalten. werden, welche voneinander bei spielsweise durch Kristallisierungeines Gemisches der Basen. :aus Petroleumäther ;
getrennt werden können, da die trans-Form in .diesem Lösungsmittel weniger löslich ist als die cis-Foxm.
Es sei hier festgestellt, dass Thiaxanthene oftmals in Übereinstimmung mit der Nomenklatur, wie in Chemical Abstracts vor 1.957 verwendet, bezeich net werden, welche Nomenklatur von ,der hier ver wendeten. insofern ;
abwzicht, als das Schwefelatom im Thiaxanthenringsystem mit der Zahl 5 und das Koh- lenstoffatom, welches die ,beiden Benzolkerne ver bindet, mit der Zahl 10 bezeichnet wird..
Wird irgendeine der Verbindungen ,der Formel (I)RTI ID="0003.0226" WI="9" HE="4" LX="1128" LY="2004"> in.der Form eines Säureadditionssalzes isoliert, so wird die .Säure aus offensichtlichen:
Gründen so ge- wählt, .dass sie ein in normaler therapeuti scher Dosierung nichttoxisches und pharmakologisch annehmbares Anion ,enthält. Solche Säuread;
ditions- salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Laktate, Maleate, Ci- brate, Tartrate und Bitartrate, Suacinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Auch andere Säureaddition.ss,alze können, wenn! gewünscht, ver wendet werden. So können z.
B. Fumarsäure, Benzoe- säure, ,Ascorbinsäure, Salicylsäur.e, Bismethylens,ali- cylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Zitraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfon,
säure und. Sulfaminsäuren ,als Säureaddi- tionss,alz bildende Säuren verwendet werden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte als Festsubstanz oder kristallines Säureadditionssalz zu isolieren;
wird aber aus irgend einem Grund gewünscht, diese Amine in Form der freien Base zu -gewinnen, geschieht dies normalerweise nach üblicher Methode, beispielsweise indem die Aminaustauschreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Lösungsmittel anschliessend ver dampft wird, um das Reaktionsprodukt als Rück-.
stand zu erhalten, normalerweise als ein, öl, oder in dem das isolierte Hydrochlorid oder anderes Salz in Wass-,er gelöst, mit .einer Base wie Ammoniak, Am monhydroxyd, Natriumcarbonat oder laisderem, eist sprechendem alkalischem Stoff versetzt wird,
Extra hieren der freigewordenen Base mit einem zweck- mässigen Lösungsmittel wie Benzol" Trocknen des Extraktes rund Einengen im Vakuum zur Trockne, oder fraktionierte Destillierung.
.Die Ausgangsthiaxanthene können mittels ver schiedener Verfahren hergestellt werden und in der Form ihrer Säureadditionssalze fraktionierter Kristal- lisierung unterzogen werden, um die einzelnen geo metrischen Fsomeren zu ,erhalten, falls dies gewünscht wird.
Gemäss einer Methode wird, ein 2-substituiertes- 9-(3'-Aminopropyl)-thiaxanthydrol wie ;dies erhalten wind durch Versetzen des entsprechenden 2-substitu- ierten Thiaxanthydrol mit Acrylonitril ,gefolgt von Reduktion unter milden Bedingungen, z.
B. mittels Litlüumalunliniumhydrid oder Natriumborhydrid, versetzt mit einem, Dehydriadsierunlgsmitte1 wie einer Säure, beispielsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff oder einem Säurechlorid, um ein 2 substituiertes-9- (3'-amirnopropyllden) thiaxanthen zu ergeben,
.das dann reit einem Alkylierunggsmittel versetzt wird. Oder es kann :das erwähnte 2-substituierte-9-(3'- Aminopropyl)-thiaxanthydrol in einer einzigen Stufe sowohl mit einem Dehydratisierungs- wie mit einem Alkysiemungsmittel versetzt werden, z. B. einem Ge misch von Formaldehyd und Ameisensäure.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Aus- gangsthiaxanthens besteht darin, dass ein 2-isubstitu- iertes Thiaxanthen mit .einem Ad@lylmagn,esiumhalo- genid in ,Äther versetzt, ;
der resultierende Grignard- komplex hydrolysiert wird, um,ein 2-swb@stituiertes-9- oxy-9-allylthiaxanthen -zu ergeben, und dieses 2-sub- stitu.ierte-9-Oxy-9-allylthiaxanthen (oder 2-@ubstitu- iertes-9-allylthiaxanth.enol-9) mit einem Dehydrati- sierungsmittel, z.
B. einer Säure oder einem Säure- I@a@ogend gemäss bekanntem Verfahren versetzt wird, wenn gewünscht in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Anhydrids, worauf das Reaktions produkt [ein 2-substituiertes-9-(propen-3-yliden-1-)
- thiaxanthen] mit einem Amin .der Formel H-NR@R2 versetzt wird, worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben, haben, worauf :
das resultierende Thia- xanthen aus dem Reaktionsgemisch als freie Base oder in Form eines der Säureadditionssalze gewonnen wird. Ist die erwähnte Base oder das Säureadditions- salz ein Gemisch von Isomeren, können die einzelnen
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Isomeren <SEP> isoliert <SEP> werden <SEP> ,
durch <SEP> schon <SEP> bekannte <SEP> Tren nungs- <SEP> und <SEP> Isolierungsverfahren <SEP> für <SEP> solche <SEP> Isomeren.
<tb>
Ausgangsthiaxaisthene, <SEP> welche <SEP> einen <SEP> N'-substi tuierten <SEP> Piperiazinoringaufweisen, <SEP> können <SEP> hergestellt
<tb> werden, <SEP> indem <SEP> ein <SEP> 2-substituiertes-9-(P.ropen-3 yliden-1)-thiaxanth-en <SEP> mit <SEP> Piperazin <SEP> versetzt <SEP> wind,
<tb> worauf <SEP> der <SEP> gewünschte <SEP> Substituent <SEP> beim <SEP> sekundären
<tb> Stickstoffatom <SEP> einsgebracht <SEP> werden <SEP> kann <SEP> durch <SEP> Ver setzen <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Alkylienungsmittel <SEP> .gemäss <SEP> üblicher
<tb> Methoden, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> methanolischem <SEP> Formaldehyd <SEP> in
<tb> Ameisensäure <SEP> gemäss <SEP> dem <SEP> klassischen <SEP> Eschweiler Clarke:
-Verfahren., <SEP> oder <SEP> mittels <SEP> eines <SEP> reaktiven <SEP> Alkyl oder <SEP> ssubstituierten <SEP> Alkybesters, <SEP> .besonders <SEP> einem <SEP> Oxy alkyl- <SEP> oder <SEP> Acyloxyalkylester, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Alkyl- <SEP> oder <SEP> sub stituierte <SEP> Alkylhalogenide, <SEP> d. <SEP> h. <SEP> Bronvide <SEP> oder <SEP> Jodide,
<tb> Alkyl- <SEP> oder <SEP> substituierte <SEP> Allky1sulfate <SEP> oder <SEP> -sulfonate
<tb> .des <SEP> Natrium- <SEP> oder <SEP> Kahumalkylsulfat- <SEP> oder <SEP> -sulfonat Typs <SEP> oder <SEP> des <SEP> DnalkylsuHat-Typs <SEP> u.:
dgl. <SEP> oder <SEP> durch
<tb> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem <SEP> niedrigen <SEP> Alkylenoxyd <SEP> wie <SEP> Äthy len, <SEP> Propylen, <SEP> Butylenoxyd, <SEP> ,gemäss <SEP> üblicher <SEP> Metho den <SEP> für <SEP> soIche <SEP> Alkylenoxydgdditionen. <SEP> Zweckmässige
<tb> Alkylierungsmi#ttel <SEP> können <SEP> z. <SEP> B. <SEP> folgende <SEP> Formel
<tb> haben:
<SEP> QNieder-Alkyl <SEP> und <SEP> Q-Nieder-tAlkylen-OH,
<tb> worin <SEP> der <SEP> Nieder-Alkyl-oder <SEP> Nieder-Alkylenrest <SEP> bis
<tb> zu <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffatomenenthalten <SEP> kann <SEP> und <SEP> Q <SEP> der
<tb> verbleibende <SEP> Rest <SEP> reaktiven <SEP> Esters, <SEP> wie,ein <SEP> Halogen atom <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Sulfon- <SEP> oder <SEP> Schwefelsäurerest, <SEP> ist.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N-,piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> sein <SEP> Succinat
<tb> :
Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 311,5 <SEP> g <SEP> (0,1 <SEP> Mol) <SEP> das <SEP> hoch schmelzenden <SEP> Isomeren <SEP> (Smlp. <SEP> 97 <SEP> C) <SEP> von <SEP> 2-Chlor 9,(3'-,dimethylaanino,propylild,en)"thilaxanthen, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> wass@erfreiem-Piperazin <SEP> und <SEP> 1,0 <SEP> ml <SEP> abs,, <SEP> Äthanol <SEP> wird
<tb> auf <SEP> .12013:
0 <SEP> C <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> während
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> .dieser <SEP> Temperatur <SEP> gehalten. <SEP> Während
<tb> des <SEP> ,ganzen <SEP> Zeitraumes <SEP> entwickelt <SEP> sich <SEP> Dimethylamin
<tb> W6 <SEP> dem <SEP> Gemisch, <SEP> doch <SEP> ist <SEP> diese <SEP> Eiswicklung <SEP> nach
<tb> 20 <SEP> Stunden <SEP> praktisch <SEP> beendet. <SEP> Dias <SEP> Reaktionsgemisch
<tb> wird <SEP> gekühlt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> einem
<tb> Trenntrichter <SEP> geschüttelt. <SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> wird
<tb> entfernt <SEP> und <SEP> ;
die <SEP> Ätherphase <SEP> einmal <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ge waschen. <SEP> Hierauf <SEP> wird <SEP> die <SEP> Ätherphase <SEP> <I>mit</I> <SEP> verdünnter
<tb> Essigsäure <SEP> extrahiert <SEP> und <SEP> 2-Chlor-9@(3' <SEP> N <SEP> pipera zinylpropyliden),thiaxanthen; <SEP> aus <SEP> der <SEP> wässrigen <SEP> Lö sung, <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlauge lösung <SEP> bis <SEP> zu <SEP> hasischer <SEP> Reaktion, <SEP> abgetrennt. <SEP> Die
<tb> freie <SEP> Base <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Ather <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Ätherphase
<tb> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> das <SEP> Succinat
<tb> durch <SEP> Neutralisierung <SEP> ;der <SEP> Ätherphase, <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Bernsteinsäure <SEP> in <SEP> ab <SEP> s. <SEP> Äthanol <SEP> ausgefällt.
<tb> Das <SEP> :
Succinat <SEP> ,als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> wird <SEP> aus <SEP> abs.
<tb> Äthanol <SEP> oder <SEP> Wasser <SEP> umkristallisiert <SEP> und <SEP> somit <SEP> als
<tb> weisse <SEP> kristalline <SEP> Substanz <SEP> ,erhalten, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 152 ,154 <SEP> C <SEP> schmilzt. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist <SEP> 45-48 <SEP> g <SEP> (9095 <SEP> /o
<tb> [der <SEP> Theorie).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> giperazinylprapyliden)=thiaxanthen
<tb> und <SEP> sein <SEP> .Succinat
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Wird <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> .des <SEP> tiefschmel zenden <SEP> Isomeren <SEP> von <SEP> 2-Ch.or-9-(3',dimethylamino propyliden)-thi,ax@anthen <SEP> (Smp. <SEP> 49' <SEP> C) <SEP> :durchgeführt
<tb> anstatt <SEP> des <SEP> hochschmelzenden <SEP> Isomeren, <SEP> so <SEP> wird <SEP> das
<tb> Succinat <SEP> von <SEP> 2,Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> piperazinylpropyliden) thi,axsanthen <SEP> als <SEP> Gemisch <SEP> .der <SEP> Isomeren <SEP> bei <SEP> 152 154 <SEP> C <SEP> schmelzend, <SEP> auf <SEP> gleiche <SEP> Weise, <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Ausbeute <SEP> von <SEP> 80% <SEP> .der <SEP> Theorie <SEP> erhalten. <SEP> Dieses
<tb> Succinat <SEP> ist <SEP> identisch <SEP> :
mit <SEP> demjenigen <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 1,
<tb> :da <SEP> .ein <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Succinabe <SEP> keine <SEP> Senkung <SEP> des
<tb> Schmelzpunktes <SEP> bewirkte <SEP> und <SEP> infrarote <SEP> Spektrogra phieidentische <SEP> Kurven <SEP> ergab:. Schmelzpunktes, einschliesslich gemischter Schmelz punkte, sowie infrarote Spektrographie als identisch mit sdem Dihydrochlorid von Beispiel 3 nachgewiesen wurde.
Wird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung von N-(ss-Oxypropyl)-piperazin anstelle von N-(ss- Oxyäthyl) piperazin, wird das entsprechende 2-Chlor- 9-[3'-N-(N' ss-oxypropyl)-piper.azinylpropyliden]-thia- xanthen, erhalten.
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<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> 2-Chlor-94[3'-N-(N'-methyl) <SEP> -piperaziny#propyli:den], thiaxanthen <SEP> und,sein <SEP> Dihydrochlorid
EMI0005.0021
<I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 9-[3' <SEP> N-(N' <SEP> P-Oxyäthyl) <SEP> pi,perazinylpr,Qpyliden] thiaxanthene <SEP> und <SEP> deren <SEP> Dihydrochloride
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von:
<SEP> 31,5 <SEP> g <SEP> (0,,1 <SEP> Mol) <SEP> 2-Chlor-9-(3' @dirnethylaminopropylid:en) <SEP> thiaxansthen <SEP> (Smp. <SEP> 97 <SEP> C)
<tb> und <SEP> 100 <SEP> :g <SEP> Ne-Oxyäthyl) <SEP> piperazin <SEP> werden <SEP> auf
<tb> 130 <SEP> C <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> während <SEP> 48 <SEP> Stunden
<tb> bei <SEP> dieser <SEP> Teniperabar <SEP> gekocht. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb> der <SEP> Überschuss <SEP> an <SEP> N-(ss-Oxyäthyl)-p:iperazin <SEP> :unter
<tb> Vakuum <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Äther
<tb> gelöst. <SEP> Die <SEP> Ätherphase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wassers <SEP> gewaschen
<tb> und <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Essigsäure <SEP> extrahiert. <SEP> Das <SEP> 2-Chlor 9-(3'-N <SEP> ss"(N'-oxyäthyl) <SEP> -#piperazinylpr:
opyli#den,) <SEP> -thia xanthen <SEP> wird <SEP> aus <SEP> der <SEP> wässrigen <SEP> Essigsäurelösung,
<tb> :durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlaugelösung <SEP> bis
<tb> zu <SEP> ;basischer <SEP> Reaktion, <SEP> abgetrennt. <SEP> Die <SEP> freie <SEP> Base
<tb> wind <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert, <SEP> .die <SEP> ,Ätherphase <SEP> über
<tb> Kaliumcarbona@t <SEP> getrocknet, <SEP> der <SEP> Äther <SEP> abgedampft
<tb> und <SEP> der <SEP> Rückstiand <SEP> in <SEP> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> gelöst.
<tb> Durch <SEP> völlige <SEP> Neutralisierung <SEP> der <SEP> äthanolischen <SEP> Lö sung <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> trockenen <SEP> Chlorwasserstoffs <SEP> in
<tb> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> wird <SEP> :
das <SEP> Dichlorid <SEP> von <SEP> 2-Chlor 9-[3' <SEP> N-(N' <SEP> ss-axyäthyl)-piperazinylpropyliden]-thia xanthen <SEP> ;als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> hergestellt <SEP> und
<tb> kristallisiert <SEP> als <SEP> weisse <SEP> Substanz, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> ca. <SEP> 250 260 <SEP> C <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> -schmilzt. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist
<tb> 32 <SEP> g.
<tb>
Dias <SEP> gleiche <SEP> Resultat <SEP> wird <SEP> erzielt, <SEP> wenn <SEP> von <SEP> ent sprechenden <SEP> 2-Methoxy-, <SEP> 2-,Brom- <SEP> oder <SEP> 2 <SEP> Fluorver bindungen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'@dimethylamino propyliden)-.thiaxanthen <SEP> tausgebangen <SEP> wird, <SEP> oder <SEP> von
<tb> 2-Chlor-9-(3'-diproapylaminopropyliden) <SEP> -thiaxanthen,
<tb> nämlich <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> sder <SEP> .entsprechenden <SEP> 9-[3'-N (N'-ss-Oxyäthylpiperazinylpropylidenj-ithiaxanthen verbindung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> 2-Chlor-9-[3',N(N'-ss-oxyalkyl)-pipenazinyl propyliden]-:thiaxanbhene <SEP> und <SEP> sderen <SEP> Dihydrochlo:ride
<tb> Wird <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> der <SEP> :gleichen
<tb> Mengen <SEP> Reaktionsteilnehmer <SEP> aber <SEP> anstelle <SEP> des <SEP> hoch schmelzenden <SEP> Isom:eren <SEP> von <SEP> 2-Chdor-9-(3'-dimethyl ,aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> ,dessen <SEP> niedrig-schmel zende <SEP> Isomeren <SEP> verwendet <SEP> (Smp. <SEP> 49 <SEP> C), <SEP> so <SEP> wird <SEP> das
<tb> Dihydrochlarid <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-[3' <SEP> N-(N'-ss-oxyäthyl) piperazinylspropyliden]-thiaxanthen <SEP> als <SEP> Gemisch <SEP> :
der
<tb> Isomeren <SEP> erhalten, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Bestimmung <SEP> ,des Werden die Beispiel 3 oder 4 durchgeführt unter Verwendung von 1:00 .g N Methylipiperazin anstelle von N,ss-Oxyäthyl-piper.azin, wird in beiden Fällen ein Dihydrochlorid von 2-Chlor-9-[3' N-(N'-methyl)- piperazinylpropyliden].#thiaxsanthen als Gemisch :der Isomeren erhalten, das bei 250-26:
0 C unter Zer setzung schmilzt und welche ,durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschliesslich gemischter Schmelz punkte sowie infrarote Spektrographie als identisch miteinander nachgewiesen wurden.
<I>Beispiel 6</I> 2-Chlor-9-(3' N morpholinylpropyliden),thiaxanthen und dessen Hydrohalogenide 2 -aChlor-9 -{3' -(dianethylaminopropyliden) -thia- xanthen (3:
1,5 g) wirrt in Form eines Gemisches der beiden Isomeren mit 100 ml Morpholin unter Rück- fluss während 24 Stunden erhitzt. Dann wird der Überschuss Morpholin .kn Vakuum ,abgedampft, der Rückstand in Äther :
gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure ,extrahiert. Nach Zugabe von verdünnter Natronlauge- lösung zur Essigsäurelösung, trennt sich 2 Chlor-9- (3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen ab und wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und :eingeengt, der Rück stand in Aceton gelöst und ;die Acetonlösung mittels einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Aceton neutralisiert. Hierauf kristallisiert sich ein Hydrochlorid von 2-Chlor-9-(3'-N-mor pholinylpropy- liden),
thiaxanthen als weisse kristalline Substanz aus, welche bei 20:9-21.1 C schmilzt. ,Dieses Hydrochlorid stellt eines der beiden möglichen I@s.omeren dar.
Die, aus der KriAallisierung -dieses Hydrochlorids erhaltene .Mutterlauge wird auf einem Dampfbad ein geengt und der Rückstand in Wasser gelöst.
Durch Neutralisieren der wässrigen Lösung mit verdünnter Natronlaugelösung trennt sich eine ölige Base ab und wird ,mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf das Hydrobromid von 2-Chlor-9-(3'-N-morpholinylpropyliden)-thia- xanthen durch Neutralis:
ieruag mit .einer Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol ausfällst. Nach Umkristal- lisierung aus Äthanol schmilzt !dieses Hy.drobromid bei 178--180 C. Die Ausbeute ist 3 ,g. Dieses Hydro- bronäd stellt das, andere mögliche Isomere dar.
Nach Umsetzen des bei 209 2ili1 C schmelzen- den Hydrochlorids in Idas entsprechende Hydrobromid wird ein Hydrobromid erhalten,
welches bei 217- 218 C -schmilzt und in Aceton und Äthanol weniger löslich ist als das Hydrobromid des anderen Isomeren. Beispiel <I>7</I> 2-Chlor-9-(3' N piperidinylpropyliden)-thiaxanthen und seine Salze 2-Chlor-9 -(3' -,dimethylan-ninopropyliden)
-ihia- xanthen (31,5 g) in der Form eines- Gemisches der beiden Isomeren und .100 ml Piperidin werden unter Rückfluss währegd 24 Stunden zusammen erhitzt.
Dann wird der Überschuss ran Piperidin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther ,gelöst und die Ätherlösung :
mit Wasser gewaschen und mit verdünn ter Essigsäure extrahiert. Durch Neutralisierung der Essigsäurelösung mit verdünnter Natronlaugelösu ,ng wird 2-Chlor-9-(3'-N-piperidinylpropyliden)-thia- xanthen abgetrennt rund- mit ,Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über Kaliumcarrbonat getrocknet und eingeengt und der Rückstand in 10,0 ml Äthanol gelöst.
Die ÄÄth anollösung wird mit einer Lösung Chlorwasserstoff in ,Äthanol neutralisiert und ein nur wenig in. Äthanol löslicher Chlorwasserstoff kristalli- siert .aus.
Dieses Hydrochlorid stellt eines der iso- merischen. 2 -Chlor-9 - (3'-N-piperidinylpropyliden)- thiaxanthenedar und schmilzt nach Umkristallisierung aus Äthanol bei 260-270 C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 25 g.
Das entsprechende Hydrosulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 190-,1-92 C.
Die Mutterlauge aus der Kristallisierung des Hy- drochlorids, das nur wenig in Äthanol löslich ist, wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, worauf ,die wässrige Lösung mit verdünnter Natron laugelösung neutralisiert wird.
Die sich abtrennende Base wird: mit Äther extrahiert, die Ätherphase .ge- trocknet und eingeengt und der .Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst.
Die Äthanollösung wirr' mit einer Lösung konzentrierter Schwefelsäure in Äther neu- tralisiert, worauf ein. Hydrosulfat ,ausfällt. Nach wie derholter Umkristallisienung aus .Äthanol schmilzt dieses Hydrosulfat bei 205-Z08 C.
Die Ausbeute ist<B>2,4g.</B> Dieses Hydrosulfat stellt das andere Isomere von 2-Chlor-9-(3'-N-piperid#ny#,propyliden)-thia- xanthen dar.
<I>Beispiel 8</I> 2 Chlor -9-(3'-dianethylaminopropyliden) -thiaxanthen (ausschliessliche Umwandlung des einen Isomeren in das andere).
Ein Gemisch von 31,,5 g niedrigschmelzenden Iso- meren von 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)- thiaxanten (Smp. 49 C) und 100 ml wasserfreies Dimethylamin wird im Autoklaven bei 140 C wäh rend 20 Stunden erhitzt.
Hierauf wird Dimethylamin abgedampft und der Rückstand in kochendem Petrol- äther gelöst. Nach: Abkühlung kristallisieren 8,5 g des hochschmelzenden Isomeren aus, das nach Umkristal- lisierung aus Äthanol einen Schmelzpunkt von. 97 C hat.
Werden 31,5g .des hochschmelzenden Isomeren von 2-Chlor-9-(3'-dimethylaninopropyliden)-thia- xanthen (Smp. 97 C) ,gleicherweise behandelt, so erhält man durch Kristallisierung aus Petroläther 13,5 g :des hochschmelzenden Isomeren. Durch Ab dampfen der Mutterlauge werden 15 ;
g des niedrig- schmelzenden. Isomeren (Smp. 49 C) erhalten..
<I>Beispiel 9</I> 2-Chlor-9-(3' N-pyrro#lidylproqpyliden)-thiaxanthen und dessen Salze Ein; Gemisch von 31,5 ,g (0,,1 Mol) von 2-Chlor- 9 - (3' -dim-ethylaminopropyliden) -thiaxanthen (Smp. 97 C) und 70 ml Pyrrolidin werden im Autoklaven bei 140' C während 24 Stunden erhitzt.
Danach wird üb.erschüssies Pyrrolidin im; Vakuum ebdestilliert, der Rückstand' in Äther gelöst und die Ätherlösung mit verdünnter Essigsäure extriahiert. Durch Zuggabe von vemdünnter Natronlau@gelösung bis zu basischer Reak tion zur Essigsäurelösung trennt sich die Base ab
und wird :dann mit ,Äther .extrahiert. Die Ätherlösung wind über Kahumicarbonat getrocknet und der Äther äbegdampft. Der Rückstand wird in 100 ml absoluten Äthanols gelöst und .die Äthanollösung .mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert. Dadurch kristallisieren sich 20g Hydro-
chlorid von 2-CWor-9-(3'-N-pyrrolidylprqpyliden)- thiaxanthen aus, welches nur wenig wasserlöslich ist und ;bei 244-248 C unter Zersetzung schmilzt. Die entsprechende Base verflüssigt sich beim. Trocknen.
Das entsprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol (Smp. 151,152 C) und ist, entgegen dem Hydro- chlorid, leicht wasserlöslich. Die erwähnte Base und die entsprechenden Hydrochloride fand -sulfate stellen eines der möglichen geometrischen Isomeren dar.
Durch Abdampfen der Mutterlauge aus der Kri- stallisierung des Hydrochlorids ,auf ca.
30 ml und Zugabe eines gleichen Volumens Äther werden 7 g eines Hydrochlorids von 2-Chlor-9-(3' N-pyrrolidyl- ,prQpyliden)-thiaxantens erhalten,,
welches sich in Äthanol leicht löst und nach Umkristallisierung aus Wasser bei 18.0-182 C schmilzt. Die dern Hydro- chlorid entsprechende Base kristallisiert aus Äther oder Petroläther und schmilzt bei 85-86 C. Das ent- sprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 176-178 C und löst sich leicht in Was ser.
Die erwähnte Base schmilzt bei 8586 C und das entsprechende Hydrochlorid und Sulfat stellen das andere mögliche Isomere von 2 Chlor-9-(3'-N-pyrro- lidylpropyliden)-thiaxanthen. dar.
<I>Beispiel 10</I> 2#Chlor-9-(3'-methylanlinopropylvden)-thiaxa#nthen und dessen Hydrochlorid ,Wird das Verfahren von Beispiel 9 unter Ver wendung von 4.0 g Methylamin anstelle von 70 ml Pyrrolidin durchgeführt, so erhält man 2-Chlor-9- (3'-an.ethylaminopropyliden)
-thiaxanthen als farblosen Syrup. Das entsprechende Hydrochlorid als Gemisch
EMI0007.0001
der <SEP> Isomeren <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Umkristallisierung <SEP> aus <SEP> Ätha nol <SEP> oder <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Trocknen <SEP> bei <SEP> 100 <SEP> C <SEP> als <SEP> weisse
<tb> kristalline <SEP> Substanz,erhalten, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 185-187 <SEP> C
<tb> schmilzt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 11</I>
<tb> 2 <SEP> Methoxy-9-[3'-N,(N'-methyl) <SEP> p@perazinyl propyliden]-thiaxanthenund <SEP> dessen <SEP> Maleat
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 31 <SEP> g <SEP> des <SEP> hochschmelzenden
<tb> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Methoxy-9-(3',dimethylaminQpropyl iden)-thiiaxanthen <SEP> (Smp. <SEP> 76-77 <SEP> C) <SEP> und <SEP> <B>60</B> <SEP> g <SEP> N Methylpiperazin <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> bei <SEP> 130 <SEP> C
<tb> während <SEP> .2,4 <SEP> Stunden <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb> der <SEP> Überschuss <SEP> von <SEP> N@Methylpiperazin <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> abd@estilliert <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Äther <SEP> gelöst.
<SEP> Die
<tb> Ätherphase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> ver dünnter <SEP> Essigsäure <SEP> geschüttelt <SEP> und <SEP> 2-Methoxy-9 (3'-N-,(N'methyl)-.piperazinylpropyliden,]-ffiiaxanthen
<tb> fällt <SEP> aus <SEP> ider <SEP> wässrigen <SEP> Essi,gsäurelösung, <SEP> nach <SEP> Zugabe
<tb> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlaugelösung <SEP> bis <SEP> zu <SEP> basischer
<tb> Reaktion, <SEP> aus. <SEP> Die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> wind <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extra hiert, <SEP> die <SEP> Ätherphase <SEP> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet
<tb> und <SEP> der <SEP> Äther <SEP> abgedampft, <SEP> worauf <SEP> die <SEP> Base <SEP> als <SEP> farb loser <SEP> Syrup <SEP> erhalten <SEP> wird.
<SEP> Das <SEP> entsprechende <SEP> Maleat
<tb> als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Äthanol
<tb> und <SEP> schmilzt <SEP> nach <SEP> Umkristallisierung <SEP> aus <SEP> Wasser,
<tb> worin <SEP> es <SEP> nur <SEP> wenig <SEP> löslich <SEP> ist, <SEP> bei <SEP> 190-200 <SEP> C <SEP> unter
<tb> Zersetzung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 12</I>
<tb> 2 <SEP> Methoxy-9-(3'-:dimethylaminopropyliden) thiaxanthen
<tb> (,ausschliesslich <SEP> Umwandlung <SEP> zwischen <SEP> Isomeren)
<tb> F-in <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 31 <SEP> g <SEP> (0"1 <SEP> Mol) <SEP> ides <SEP> kristallinen
<tb> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Methoxy-9-(3',dimethylarninopropyl i;
den,)-,thiaxan!thens <SEP> (Smp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> und <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> wasser freiem <SEP> Dimethylamsn <SEP> werden <SEP> im <SEP> Autoklaven <SEP> bei
<tb> 140 <SEP> C <SEP> während <SEP> 20 <SEP> Stunden <SEP> erhitzt. <SEP> überschüssiges
<tb> Dimethylamin <SEP> wird <SEP> ,abgedampft <SEP> und <SEP> .der <SEP> Rückstand
<tb> in. <SEP> warmem <SEP> Petroläther <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> und
<tb> Besäen <SEP> kristallisieren <SEP> 15 <SEP> g <SEP> des <SEP> kristallinen <SEP> Isomeren
<tb> (S,mp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> .aus. <SEP> Der <SEP> ,Petroläther <SEP> wird <SEP> laus <SEP> der
<tb> Mutterlauge <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml
<tb> absoluten <SEP> Äthanols <SEP> ,gelöst.
<SEP> die <SEP> Äthanollösun,g <SEP> wird
<tb> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Chlorwasserstoff <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> neutralisiert. <SEP> Hierauf <SEP> kristallisieren <SEP> 11 <SEP> g <SEP> des <SEP> Hydro chlorids. <SEP> (Smp. <SEP> 180 <SEP> C) <SEP> des <SEP> anderen <SEP> Isomeren <SEP> von
<tb> 2 <SEP> -Methoxy-9- <SEP> (3'-,dimethylaminonpropyliden) <SEP> -thia xAanthens <SEP> aus. <SEP> Die <SEP> entsprechende <SEP> freie <SEP> Base <SEP> kristalli siert <SEP> nicht.
<tb>
,Werden <SEP> auf <SEP> .gleiche <SEP> Weise <SEP> 31 <SEP> g <SEP> des <SEP> nicht <SEP> kristal lenen <SEP> Uomeren <SEP> von <SEP> 2-Meth@oxy-9-(3'-dimethylamino propyliden)-thiaxanthens <SEP> mit <SEP> wasserfreiem <SEP> Dimethyl ,amin <SEP> versetzt, <SEP> werden <SEP> 9,5 <SEP> g <SEP> des <SEP> kristallinen, <SEP> Isomeren
<tb> (Smmpp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> .aus <SEP> dem <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> durch <SEP> Kri stallisierung <SEP> aus <SEP> Petroläther <SEP> isoliert.
EMI0007.0002
<I>Beispiel <SEP> 13</I>
<tb> 2,Brom-9-(3',dimethylaminopropyhden) <SEP> -thiaxanthen
<tb> und <SEP> Wandere
<tb> (ausschliesslich <SEP> Umwandlung <SEP> zwischen <SEP> Isomeren)
<tb> 40 <SEP> g <SEP> (0,,1 <SEP> Mol) <SEP> des <SEP> niedrigschmelzenden <SEP> Isomeren
EMI0007.0003
von;
<SEP> 2-Brom-9-(3'-,dimethylaminopropyliden)-thia xanthen <SEP> (Smp. <SEP> 58-60 <SEP> C) <SEP> werden <SEP> im <SEP> Autoklaven <SEP> bei
<tb> 140 <SEP> C <SEP> während <SEP> 48 <SEP> Stunden <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> wasserfreiem
<tb> Dimethylamin <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> Abdampfen <SEP> des <SEP> D.i methylannins <SEP> wird <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> ,Äther <SEP> rund <SEP> 80 <SEP> ml <SEP> Petroläther <SEP> gelöst. <SEP> Nach
<tb> Abkühlen <SEP> kristallisieren <SEP> 16 <SEP> g <SEP> des <SEP> hochschmelzenden
<tb> Is,omeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Brom-9-,(3'-dimethylaminopropyl idien)-thiaxanthens <SEP> aus <SEP> (Smp. <SEP> 89-92 <SEP> C).
<SEP> Nach <SEP> Um kristallisierung <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> wird <SEP> das <SEP> erwähnte <SEP> Iso mere <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 13 <SEP> g <SEP> und <SEP> bei <SEP> 92-94 <SEP> C
<tb> schmelzend, <SEP> erhalten.
<tb>
Von, <SEP> der <SEP> Mutterlauge <SEP> ,aus <SEP> ,der <SEP> ersten <SEP> Kristallisie rung <SEP> werden <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Petroläther <SEP> auf <SEP> einem <SEP> Dampf bad <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Metha nol <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> kristallisieren <SEP> 21 <SEP> g <SEP> des
<tb> niedrigschmelzenden <SEP> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Brom-9-(3'-di methylaminopropyliden)-thiaxanthen <SEP> bei <SEP> 57-,60 <SEP> C
<tb> ,schmelzend <SEP> aus.
<tb>
Ist <SEP> der <SEP> 2-iSubs.tituent <SEP> Methoxy, <SEP> Chlor, <SEP> Brom <SEP> oder
<tb> Huor <SEP> und <SEP> der <SEP> NR,R,- <SEP> Substituent <SEP> ,des <SEP> Ausgangs thiaxanthens <SEP> Methylamino-, <SEP> Dimethylamino-, <SEP> Pyrro lidino, <SEP> oder <SEP> Morpholino-, <SEP> so <SEP> :erhält <SEP> man <SEP> auf <SEP> ,die <SEP> glei che <SEP> Weise <SEP> durch <SEP> Erhitzen <SEP> der <SEP> Ausjgangsthiaxanthen verbindung, <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Amin <SEP> H-NR,R2,
<tb> worin <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R2 <SEP> ;gleich <SEP> ;
sind <SEP> wie <SEP> im <SEP> Ausgangsthia xanthen, <SEP> eine <SEP> Transformation <SEP> zwischen, <SEP> Isomeren <SEP> und
<tb> ein <SEP> Thiaxanthenprodukt, <SEP> das <SEP> ein, <SEP> unterschiedliches,
<tb> relatives <SEP> Verhältnis <SEP> der <SEP> geometrischen <SEP> Isomeren <SEP> ge genüber <SEP> dem <SEP> Ausgangsthiaxanthen <SEP> aufweist, <SEP> oder
<tb> Umwandlung <SEP> in <SEP> das <SEP> andere <SEP> Isomere, <SEP> wenn <SEP> das <SEP> Aus,
<tb> gangsthiaxanthen <SEP> nur <SEP> eines, <SEP> oder <SEP> .doch <SEP> im <SEP> wesent lichen <SEP> nur <SEP> eines <SEP> der <SEP> möglichen <SEP> Isomeren <SEP> ist.
<SEP> Das
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> kann <SEP> auf <SEP> alle <SEP> Fälle, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb> 13 <SEP> und <SEP> anderswo <SEP> in <SEP> dieser <SEP> Beschreibung <SEP> erwähnt,
<tb> weitervenarbeitet <SEP> werden <SEP> und <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder <SEP> ein
<tb> Säureadditionss:alz <SEP> des <SEP> gewünschten <SEP> Isomeren, <SEP> oder
<tb> das <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Isomeren <SEP> ,gemäss <SEP> bekannter <SEP> Me thoden <SEP> getrennt <SEP> werden.
EMI0007.0004
<I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb> 2-Chlo@r-9-@(3'-N-piperazinylpropyliden) <SEP> thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Chlor-9-(3'-N,pyrrolidylpropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden),thia xanthen <SEP> her, <SEP> welches <SEP> .als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz <SEP> abgetrennt <SEP> werden
<tb> kann, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das <SEP> Succinat, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> schwach <SEP> basische
<tb> Läsungsmittellösung <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> ;
der <SEP> gewähl ten <SEP> Säure, <SEP> beispielsweise <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert
<tb> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 15</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> .Salze
<tb> Wie <SEP> in, <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-N@piperidylpropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-,dimethyl-
EMI0008.0001
aminopropyliden)-thlaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N@piperazinylpropyliden)-thia xanthen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> .als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz, <SEP> beispielsweise <SEP> ein
<tb> Succinat <SEP> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische
<tb> Lösungsmittellösung <SEP> -der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> ,
der <SEP> ge wünschten <SEP> Säure, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert
<tb> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 16</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> piperazinylpnopyliden)-thlaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendungvon2-Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> rnorpholinopropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> ,man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3'-T-piperazinylpropyliden)-thia xanihen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ein <SEP> Succinat,
<tb> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische <SEP> Lö.sungs mittellös#un;
g <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> ,gewünschten
<tb> Säure, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 17</I>
<tb> 2-Halogen-9-(3' <SEP> N-piperazinylpropyliden) thiaxanthen <SEP> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Verwen dung <SEP> von <SEP> 2-Chlor <SEP> -9-(3'-dipropylaminopropyliden) thiaxenthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3' <SEP> piperazinylpropylid,en),thia xanthen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> falls <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> Säureadditionssälz <SEP> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> z. <SEP> B
<tb> als <SEP> Succiriat, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> hasische <SEP> Lösungsmittel lösung <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> gewünschten <SEP> Säure,
<tb> z.
<SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird.
<tb>
Das <SEP> gleiche <SEP> Resultat <SEP> erhält <SEP> man, <SEP> wenn <SEP> die <SEP> ent sprechende <SEP> 2-Brom- <SEP> oder <SEP> 2-iFluor-Verbin;dung <SEP> .an stelle <SEP> des <SEP> Ausgangs-2-Chlor-9-(3'-dipropylamino propyliden)-thiaxanthens <SEP> verwendet <SEP> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 18</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> :aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-diäthylaminopropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-.dimethylamino propyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Verbbindung
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> -piperazinylpropyhden) <SEP> -thiaxanthen
<tb> her, <SEP> die <SEP> ,als <SEP> freie <SEP> Base, <SEP> oder <SEP> wenn <SEP> ,gewünscht, <SEP> als <SEP> ein
<tb> Säureadditionssalz,abgetrennt <SEP> wind, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> als <SEP> Succinat,
<tb> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische <SEP> Lösungsmittellösung <SEP> der
<tb> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> gewählten <SEP> Säure, <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> Bernstein säure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird:.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 19</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-äthylaminopropyliden),thiaxanthen
<tb> und <SEP> :dessen <SEP> Hydrochloride
<tb> Wie <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> 9 <SEP> .und <SEP> 10, <SEP> beschrieben, <SEP> aber
<tb> unter <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> 4,0 <SEP> g <SEP> Äthylamin <SEP> anstelle <SEP> von
<tb> 70 <SEP> m1 <SEP> Pyrrolidin, <SEP> welches <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 9 <SEP> verwendet worden war, erhält man die Verbindung 2-Chlor-9- (3'-Äthylaminopropyliden)
-thiaxanthen als farblosen Sirup. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man als Gemisch der Isomeren mit Schmelzbereich zwi- schen 190-210 C in schwacher Ausbeute. Die ent sprechenden Hydrochloride erhält Iman nach Um kristallisierung aus Äthanol oder Wasser mit Trock nen bei 10.0 C als weisse, kristalline Substanzen.