Verfahren zur Herstellung von Thiaxanthenen Das vorliegende Verfahren betrifft Thiaxanthene der Formel:
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worin R ein Halogen :oder Methoxyrest ist, R1 und R2 Wasserstoff, .einen Alkylrest mit 1 !bis 8 Kohlenstoff- atomen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Rest eines gesättigten heterocyclischen 5 oder 6-1gliedägen Amms bedeuten, ;
sowie ideren Säure- ,addition!ssia12e.
Und zwar betrifft ;die Erfindung eine Aminanrs- tauschreaktion zur Herstellung von Verbindungen .der Formel I, worin eine Verbindung der Formel I mit Ammoniak bzw. einem; Amin der Formel H-NR@R2 versetzt wird, worin R1 und R2 die ;
gleiche Bedeutung wie oben haben, und R1 und R2 dem Ausgangs- thiaxanthen entsprechen können oder nicht, wm ein Thiaxanthen mit gegenüber dem Ausgangsthiaxan- then.abweichendem Verhältnis dergeometrischen Iso- m-eren und ;
gegebenenfalls noch mit abweichender endständiger Aminogiluppe herbeizuführen, worauf das resultierende Thiaxanthen ider Formel I als freie Base isoliert wird, gegebenenfalls in Form der indi viduellen Isomeren Alkylreste in der Formel I, mit bis zu acht Kohlenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als .drei Kohlenstoff, atomen,
die entweder gerade oder verzweigte Kettenstruktur haben können, sind beispielsweise Methyl, ,Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Octyl.
:Als Repräsentanten von Formel (I)-Resten, wor- in R1 und R2 zusammen mit denn Stickstoffatom ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Amin rest sind, können beispielsweise au %ieführt werden:
Pyrrolidin, Piperidin, Monpholin, Thiamorpholin, Piperazin, N' Nieder-Alkylpiperazin, N'-Oxy-nieder- alkylpiperazin, GMethylderivate davon.
Die N'-Oxy- niederal@kylpiperazinreste können durch die partielle Farm et
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dargestellt werden, worin .der Nieder-Alkylenrest ge- rad- oder verzweigtkett@g ist und einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen minus 1 Wasserstoffatom darstellt; der Oxyrest kann ,primär, ,sekundär oder tertiär sein.
Die Verbindungen .der Formel (I) welche infolge ihrer asymmetrischen Substitution der Phenylringe des Thiaxanthenkerns als zwei geometrische Isomeren des cis-trans-Typs sein können, und wovon viele vor deren Entdeckung durch die vorliegende Erfindung unbekannt waren, zeichnen sich durch wertvolle phar- makodynamisohe Eigenschaften aus.
Sie üben eine ausgesprochene "depressive Wirkung auf dias Zentral- nervensystem aus und haben.,anti-emetische Wirkung. Bei Tierveirsuchen zeigen die Verbindungen eine stark beruhigende Wirkung und sind fähig,
die motorische Aktivität zu unterdrücken ohne gleichzeitige hypno- tische Wirkung .auszuüben. Weiterhin unterstützen und verlängern sie die Aktivität von Barbituraten und Analgetika und .besitzen,
hypothermische Wirkung. Ausserdem senken sie den Blutdruck und zeigen spasmolytische und eine ausgesprochene Anti-adrena- 1%nwirkung. Bei Tierversuchen zeigten die erfindungs- gemäss hergestellten Verbindungen, welche ihre phar- makodynamische Wirkung mit Chlorpromazin gemein haben,
in gewissen Fällen erheblich stärkere Wirkung als diejenige von Chlorpromazin. Die erfindungsge- mäss hergestellten Verbindungen zeigen auch bei kli nischen Versuchen ähnliche Wirkung wie diejenige von Chlorpromazin. In den Fällen, wo die Verbin dungen .dar Formel (I) ,
als zwei getrennte geometri sche Isomeren isoliert wurden, hat sich gezeigt, dass die Isomeren diese Wirkungen in verschiedenem Grade besitzen.
So kann erwähnt werden, dass die zwei Isomeren 2-Chlor-9,.(3',dimebhylaminopropyl- iden)-thiaxanthen stank ,abweichende Wirkungen zei gen:
Eines der Isomere in der Form seiner freien; Base hat einen Smp. von 97 C und die oben be schriebenen Wirkungen im viel stärkerem Masse ,als das andere, welches in der Form seiner .freien Base einen Smp. von 49 C aufweist.
Das Gleiche gilt in bezug auf die Isomexen von 2-Methoxy-9-(3' dimethyl- amin:qpropyliden)=thiaxanthen.
Es soll auch betont werden, dass gewisse Ver- bindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden, sich unter jenen be finden, die gegenüber Chlorpromäzin diese stärkere pharmakologische Wirkung aufzeigten. Bei Versuchen mit Mäusen beispielsweise zeigten 9-[3'-(N'-Oxy-nie- deralkylpiperazin,N)
-propyliden]-thiaxanthene, wie beispielsweise 2-Chlor-9-[3'-(N'=ss-Oxyäthylpiper- azino N)-propyliden] ,6-thiaxanthen, z. B. in der Form seines Dihydrochlorids, einen höheren therapeuti schen Index und eine ausgesprochenere Fähigkeit, die motorische Aktivität zu reduzieren, als dies Chlor- promazin kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ausgezeichnet, dass es einerseits die Herstellung wert voller Thiaxanthene der Formel (I) .ermöglicht, wel che durch andere bekannte Verfahren zur Herstel lung von Thüaxanthenen ähnlicher Struktur nicht her stellbar ,sind,
und anderseits die Umwandlung eines geometrischen Isomeren von Verbindungen innerhalb der :allgemeinen Struktur von Formel (I) in das an dere Isomere durch Behandlung mit einem Amin der Formel H NR@R2 ermöglicht, ,woriu R1 und R2 gleich sind wie im .Ausgangsthiaxanthen. Es wurde gefun den,
.dass, falls eine bestimmte Verbindung der For mel (I), welche hauptsächlich oder ausschliesslich aus :einem seiner Isomeren besteht, nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren behandelt wird, ein Ge misch von geometrischen Isomeren :
der Verbindung erhalten wird, aus welchem Gemisch das andere Iso- mere beispielsweise .durch fraktionierte Iaistallisie- rung der .freien Base oder eines der Säurea@dditions- salze isoliert werden kann, worauf, wenn gewünscht,
das verbleibende Thiaxmanthenisomere oder Isomeren- gemäsch noch einmal dem Verfahren unterzogen wer den ikann. Auf diese Weise ist es möglich, die Um wandlung eines Isomeren in das andere mit einer ,Ausbeute bis zu 9:
0 1/o zu erzielen. Diese Möglichkeit der Umwandlung eines Is.omeren in das andere ist von grosser Wichtigkeit, da-wie schon erwähnt-die einzelnen Isome:ren in ihren phärmakodynamischen Eigenschaften stark variieren.
Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Aminaustauschverfahrens zur Errei.ch[ung der oben erwähnten Ziele.
Im nachstehenden. folgt eine ausführliche Be schreibung des erfindungsgemässen Verfahrens. Hat der Ammoniak oder Aminreaktionsteilnehmer H-NR,R2 in .der Aminaustauschreaktion die gleichen R1- und R"Reste wie Idas Ausigangsthiamanthen, so enthält das resultierende Thaxantheanpro,dukt der Formel (I)
einen anderen relativen Anteil geometri scher Isomeren als das Ausgangsthiaxanthen. Dieses Resultat ist noch betonter, wo nur eines, oder im wesentlichen nur ein geometrisches Isomeres .des Aus- gangsthiaxanthens verwendet wird.
Hat das an der Reaktion teilnehmende ,Ahnin H NR,R,, in der Amin- austauschreaktion eine andere -NR@R,- Gruppe als das Ajusgangsthiaxanfthen, wird das resultierende Thia- xanthenprodukt der Formal <B>(1)</B> ausser .einem an dern.
relativen Anteil der geometrischen Isomeren eine andere NR@R,@G.ruppe halben, als das Aus- gangsthiaxanthen, wobei dieseGruppe des Ausgangs- thiaxanthens bei der Aminaustauschreaktion durch die NR,R2-Gruppe .des Amiureaktionsteilnehaler.s ersetzt wird, vorausgesetzt,
dass der Aminreaktiöns- teilnehmer .entweder einen höheren Siedepunkt -als ,das Odem Ausgangsthiaxanthen entsprechende Amin H-NR,R2 hat, oder, wenn dessen Siedepunkt nicht höher ist, dass der Aminreaktionsteilnehmer nicht mehr .als 1 Kohlenstoffatom weniger aufweist als das dem Ausgangsthiaxanthen ,entsprechende Amin H-NRIR2.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Thiaxantheniproduktes der Formel (I) oder eines der Säure,a,dditionssalze, wobei ,das. erwähnite Thia- xanthenproidukt der Formel IRTI ID="0002.0234" WI="5" HE="4" LX="1620" LY="1697"> ein gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen abweichendes Verhältnis der geometrischen Isomeren und gegebenenfalls eine ab weichende NR@R2-Gruppe aufweist,
ist .dadurch ge kennzeichnet, dass .ein Au ,gangsthiaxanthen der all gemeinen Formel (I) .mit Ammoniak oder einem Amin, der Formel H-NR1R2, versetzt wird, wobei das Amin entweder ,a) ein Amin, worin .R1 und R2 gleich sind wie beim Ausgangsthiaxanthen oder ib) ein Amin,
worin zumindest .eines von R1 oder R2 verschieden ist vom, Ausgangsthiaxanthen und wel ches .entweder etwas höher siedet als das dem Aus- gangsthi,axanthen entsprechende Amin H-NR@R2, oder höchstens 1 Kohlenstoffatom weniger hat als das dem Ausgangsthiayanthen entsprechende Amin H NRIR2 ist, um ein Thiaxanthen herzustellen,
das gegenüber dem Ausgangsthiaxanthen ein abweichen des relatives Verhältnis der geometrischen Isomeren aufweist, und falls das Amin eines der unter b) be schriebenen ist, zudem .eine vom Ausgangsthiaxanthen abweichende NR,R2-Gruppe besitzt.
Bei der Durchführung ,des Verfahrens. wird vor gezogen, dass ein bedeutender Überschuss Ammoniak oder Amm der Formel HNR,R. verwendet wird, und in manchen Fällen ist es vorteilhaft, dieses Amin- reaktionsmittel in .solcher Menge zu verwenden,
dass es als Lösungsmittel für die Reaktion dient. Jedoch können, andere inerte Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Toluol, oder dgl. ebenfalls Verwendung fin den.
Die Reaktionsteilnehmer werden vermischt und die Reaktion durch Anwendung äusserer Hitze ge fördert, um eine vernünftige Reaktionsdauer und zu- friedenstellende Umwandlung zu erhalten. Vorteil- haftertweise beträgt,die Temperatur zumindest 100 C und oftmals mehr..
Aus dem .gleichen Grund, insbe sondere wo der Aminreaktion Steilnehmer sehr flüch tig ist, kann die Reaktion unter Druck, z. B. in einem Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit kann ziemlich variieren, aber angemessene Temperatur und andere Faktoren ha ben einen wesentlichen Einfluss. sowohl auf Umwand lungen wie auf Ausbeuten. Reaktionszeiten von 20 48 Stünden wurden als völlig igenügend gefunden, wo bei kürzere oder längere Perioden anwendbar sind, was :
aber in weniger Erfolg hinsichtlich Umwandlung und Ausbeuten resultierte, ohne sichtbare Verbesse- rung,dieshezü,glich gegenüber den Resultaten bei kür zeren Reaktionszeiten.
Die Ausgangsthiaxanthene sind vorzugsweise Di- methylaminoverbindungen, oder ein spezifisches Iso- meres in den Fällen wo ausschliesslich Transforma tionen zwischen Isomeren gewünscht wird, nicht nur vom Standpunkt :
der Wichtigkeit und Erhältlichkeit der Ausgangsstoffe, sondern .auch vom Standpunkt eines einfachen Verfahrens und flüssiger Reaktion. Ist das Ausgangsthiaxanthen eine Di-niederalkyl- aminoverbindung, werden Alkylreste mit je Ibis zu drei Kohlenstoffatomen bevorzugt, obwohl auch an dere verwendet werden können.
Sind Ersatzreaktio nen im Spiel, ,d. h. soll die -NR,R.-Gruppe :des Aus- gangsthiaxanthens durch eine .andere NR@R2-Gruppe ersetzt werden, ist die Verwendung eines Amins mit höherem Siedepunkt als H NR,R2, worin R1 und R2 gleich sind wie im Aus,gangsthiaxanthen, entschieden von Vorteil, und im Hinblick auf ,
grössere Ausbeuten und Umwandlung wie auch auf flüssiges Verfahren bevorzugt.
Eine speziell ,bevorzugte ersetzende Reaktion be steht in der Umwandlung einer NRiR@ Gruppe in einem Ausgangsthiaxanthen in einen Piperazinylrest durch Versetzen mit Piperazin, das zumindest ein se kundäres Stickstoffatom im Ring enthält, -d. h.
zumin dest eines der Stickstoffatome des Piperazinrings ist an ein Wasserstoffatom ,gebunden. Solche Reaktio nen finden unter hoher Ausbeute und Umwandlungs- rate statt, ob die -NR,R,- Gruppe des Ausgangs- thiaxanthens ein Dialkylamino- oder ein cyclischer Aminorest .sei.
Von Aden D2-niederal'kylresten .des Aus gangsthi.axanthens werden diejenigen mit ;bis zu drei Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere Dimethyl- amino, obwohl .andere Aminresbe ebenfalls leicht er- setzt werden können, insbesondere ,durch sekundäre Piperazine mit höherem Siedepunkt, wie Piperazin selbst, C Nieder- l"kylpiperazine, z.
B. C-Methyl- piperazine; N Nie,deralkylpiperazine, z. B. N,Methyl- piperazine oder N-Butylpiperazin; N-Oxy-nieder- alkylpip,erazine, z.
B. N-(8-Oxyäthyl)-piperazin, N- (ss-Oxypropyl)-,piperazin, N-(delta-Oxybutyl)-piper- azin oder @dgl. und insbesondere N-(3-Oxyäthyl)- piperazin. Solche Reaktionen sind daher bevorzugte Formen des erfindungsgemässen Verfahrens.
Da,die Verbindungen der Formel (I) im Thiaxan- thenringsystem asymmetrisch substituiert .sind, wer den sie aus :
der Reaktion .als ,ein Gemisch von deren cis- und trans-Isomeren,erhalten. Es ist vorteilhaft, solche Gemische in ihre .einzelnen Isomeren zu tren nen, da diese, wie schon erwähnt, in bezug auf ihre pharimakbdynamischen Wirkungen verschieden sind. Der Einfachheit halber werden Uomere mit höherem Smp. als freie Basen als traps- und diejenigen mit niedrigerem Smp. ,
als cis-Isomerebezeichnet. Die Trennung der Isomeren wird am besten durch frak tionierte Kristallisiexung durchgeführt, welche in b-e- zug auf. die Verbindungen der Formel (1),an den freien Basen. und an den Säureadditionssalzen durchgeführt werden .kann, indem es im allgemeinen;
möglich ist, ein Lösungsmittel zu finden, worin die Löslichkeit der Isomeren in ,genügendem Ausmasse voneinander abweicht.
So kann beispielsweise die Verbindung der For mel (I) worin R ein Chloratom ist und R1 und R2 je einen Methylrest bezeichnen, als ein: Gemisch von Isomeren erhalten. werden, welche voneinander bei spielsweise durch Kristallisierungeines Gemisches der Basen. :aus Petroleumäther ;
getrennt werden können, da die trans-Form in .diesem Lösungsmittel weniger löslich ist als die cis-Foxm.
Es sei hier festgestellt, dass Thiaxanthene oftmals in Übereinstimmung mit der Nomenklatur, wie in Chemical Abstracts vor 1.957 verwendet, bezeich net werden, welche Nomenklatur von ,der hier ver wendeten. insofern ;
abwzicht, als das Schwefelatom im Thiaxanthenringsystem mit der Zahl 5 und das Koh- lenstoffatom, welches die ,beiden Benzolkerne ver bindet, mit der Zahl 10 bezeichnet wird..
Wird irgendeine der Verbindungen ,der Formel (I)RTI ID="0003.0226" WI="9" HE="4" LX="1128" LY="2004"> in.der Form eines Säureadditionssalzes isoliert, so wird die .Säure aus offensichtlichen:
Gründen so ge- wählt, .dass sie ein in normaler therapeuti scher Dosierung nichttoxisches und pharmakologisch annehmbares Anion ,enthält. Solche Säuread;
ditions- salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Laktate, Maleate, Ci- brate, Tartrate und Bitartrate, Suacinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Auch andere Säureaddition.ss,alze können, wenn! gewünscht, ver wendet werden. So können z.
B. Fumarsäure, Benzoe- säure, ,Ascorbinsäure, Salicylsäur.e, Bismethylens,ali- cylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Zitraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfon,
säure und. Sulfaminsäuren ,als Säureaddi- tionss,alz bildende Säuren verwendet werden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte als Festsubstanz oder kristallines Säureadditionssalz zu isolieren;
wird aber aus irgend einem Grund gewünscht, diese Amine in Form der freien Base zu -gewinnen, geschieht dies normalerweise nach üblicher Methode, beispielsweise indem die Aminaustauschreaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Lösungsmittel anschliessend ver dampft wird, um das Reaktionsprodukt als Rück-.
stand zu erhalten, normalerweise als ein, öl, oder in dem das isolierte Hydrochlorid oder anderes Salz in Wass-,er gelöst, mit .einer Base wie Ammoniak, Am monhydroxyd, Natriumcarbonat oder laisderem, eist sprechendem alkalischem Stoff versetzt wird,
Extra hieren der freigewordenen Base mit einem zweck- mässigen Lösungsmittel wie Benzol" Trocknen des Extraktes rund Einengen im Vakuum zur Trockne, oder fraktionierte Destillierung.
.Die Ausgangsthiaxanthene können mittels ver schiedener Verfahren hergestellt werden und in der Form ihrer Säureadditionssalze fraktionierter Kristal- lisierung unterzogen werden, um die einzelnen geo metrischen Fsomeren zu ,erhalten, falls dies gewünscht wird.
Gemäss einer Methode wird, ein 2-substituiertes- 9-(3'-Aminopropyl)-thiaxanthydrol wie ;dies erhalten wind durch Versetzen des entsprechenden 2-substitu- ierten Thiaxanthydrol mit Acrylonitril ,gefolgt von Reduktion unter milden Bedingungen, z.
B. mittels Litlüumalunliniumhydrid oder Natriumborhydrid, versetzt mit einem, Dehydriadsierunlgsmitte1 wie einer Säure, beispielsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff oder einem Säurechlorid, um ein 2 substituiertes-9- (3'-amirnopropyllden) thiaxanthen zu ergeben,
.das dann reit einem Alkylierunggsmittel versetzt wird. Oder es kann :das erwähnte 2-substituierte-9-(3'- Aminopropyl)-thiaxanthydrol in einer einzigen Stufe sowohl mit einem Dehydratisierungs- wie mit einem Alkysiemungsmittel versetzt werden, z. B. einem Ge misch von Formaldehyd und Ameisensäure.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Aus- gangsthiaxanthens besteht darin, dass ein 2-isubstitu- iertes Thiaxanthen mit .einem Ad@lylmagn,esiumhalo- genid in ,Äther versetzt, ;
der resultierende Grignard- komplex hydrolysiert wird, um,ein 2-swb@stituiertes-9- oxy-9-allylthiaxanthen -zu ergeben, und dieses 2-sub- stitu.ierte-9-Oxy-9-allylthiaxanthen (oder 2-@ubstitu- iertes-9-allylthiaxanth.enol-9) mit einem Dehydrati- sierungsmittel, z.
B. einer Säure oder einem Säure- I@a@ogend gemäss bekanntem Verfahren versetzt wird, wenn gewünscht in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Anhydrids, worauf das Reaktions produkt [ein 2-substituiertes-9-(propen-3-yliden-1-)
- thiaxanthen] mit einem Amin .der Formel H-NR@R2 versetzt wird, worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben, haben, worauf :
das resultierende Thia- xanthen aus dem Reaktionsgemisch als freie Base oder in Form eines der Säureadditionssalze gewonnen wird. Ist die erwähnte Base oder das Säureadditions- salz ein Gemisch von Isomeren, können die einzelnen
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Isomeren <SEP> isoliert <SEP> werden <SEP> ,
durch <SEP> schon <SEP> bekannte <SEP> Tren nungs- <SEP> und <SEP> Isolierungsverfahren <SEP> für <SEP> solche <SEP> Isomeren.
<tb>
Ausgangsthiaxaisthene, <SEP> welche <SEP> einen <SEP> N'-substi tuierten <SEP> Piperiazinoringaufweisen, <SEP> können <SEP> hergestellt
<tb> werden, <SEP> indem <SEP> ein <SEP> 2-substituiertes-9-(P.ropen-3 yliden-1)-thiaxanth-en <SEP> mit <SEP> Piperazin <SEP> versetzt <SEP> wind,
<tb> worauf <SEP> der <SEP> gewünschte <SEP> Substituent <SEP> beim <SEP> sekundären
<tb> Stickstoffatom <SEP> einsgebracht <SEP> werden <SEP> kann <SEP> durch <SEP> Ver setzen <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Alkylienungsmittel <SEP> .gemäss <SEP> üblicher
<tb> Methoden, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> mit <SEP> methanolischem <SEP> Formaldehyd <SEP> in
<tb> Ameisensäure <SEP> gemäss <SEP> dem <SEP> klassischen <SEP> Eschweiler Clarke:
-Verfahren., <SEP> oder <SEP> mittels <SEP> eines <SEP> reaktiven <SEP> Alkyl oder <SEP> ssubstituierten <SEP> Alkybesters, <SEP> .besonders <SEP> einem <SEP> Oxy alkyl- <SEP> oder <SEP> Acyloxyalkylester, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Alkyl- <SEP> oder <SEP> sub stituierte <SEP> Alkylhalogenide, <SEP> d. <SEP> h. <SEP> Bronvide <SEP> oder <SEP> Jodide,
<tb> Alkyl- <SEP> oder <SEP> substituierte <SEP> Allky1sulfate <SEP> oder <SEP> -sulfonate
<tb> .des <SEP> Natrium- <SEP> oder <SEP> Kahumalkylsulfat- <SEP> oder <SEP> -sulfonat Typs <SEP> oder <SEP> des <SEP> DnalkylsuHat-Typs <SEP> u.:
dgl. <SEP> oder <SEP> durch
<tb> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem <SEP> niedrigen <SEP> Alkylenoxyd <SEP> wie <SEP> Äthy len, <SEP> Propylen, <SEP> Butylenoxyd, <SEP> ,gemäss <SEP> üblicher <SEP> Metho den <SEP> für <SEP> soIche <SEP> Alkylenoxydgdditionen. <SEP> Zweckmässige
<tb> Alkylierungsmi#ttel <SEP> können <SEP> z. <SEP> B. <SEP> folgende <SEP> Formel
<tb> haben:
<SEP> QNieder-Alkyl <SEP> und <SEP> Q-Nieder-tAlkylen-OH,
<tb> worin <SEP> der <SEP> Nieder-Alkyl-oder <SEP> Nieder-Alkylenrest <SEP> bis
<tb> zu <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffatomenenthalten <SEP> kann <SEP> und <SEP> Q <SEP> der
<tb> verbleibende <SEP> Rest <SEP> reaktiven <SEP> Esters, <SEP> wie,ein <SEP> Halogen atom <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Sulfon- <SEP> oder <SEP> Schwefelsäurerest, <SEP> ist.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N-,piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> sein <SEP> Succinat
<tb> :
Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 311,5 <SEP> g <SEP> (0,1 <SEP> Mol) <SEP> das <SEP> hoch schmelzenden <SEP> Isomeren <SEP> (Smlp. <SEP> 97 <SEP> C) <SEP> von <SEP> 2-Chlor 9,(3'-,dimethylaanino,propylild,en)"thilaxanthen, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> wass@erfreiem-Piperazin <SEP> und <SEP> 1,0 <SEP> ml <SEP> abs,, <SEP> Äthanol <SEP> wird
<tb> auf <SEP> .12013:
0 <SEP> C <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> während
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> .dieser <SEP> Temperatur <SEP> gehalten. <SEP> Während
<tb> des <SEP> ,ganzen <SEP> Zeitraumes <SEP> entwickelt <SEP> sich <SEP> Dimethylamin
<tb> W6 <SEP> dem <SEP> Gemisch, <SEP> doch <SEP> ist <SEP> diese <SEP> Eiswicklung <SEP> nach
<tb> 20 <SEP> Stunden <SEP> praktisch <SEP> beendet. <SEP> Dias <SEP> Reaktionsgemisch
<tb> wird <SEP> gekühlt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> einem
<tb> Trenntrichter <SEP> geschüttelt. <SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Schicht <SEP> wird
<tb> entfernt <SEP> und <SEP> ;
die <SEP> Ätherphase <SEP> einmal <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ge waschen. <SEP> Hierauf <SEP> wird <SEP> die <SEP> Ätherphase <SEP> <I>mit</I> <SEP> verdünnter
<tb> Essigsäure <SEP> extrahiert <SEP> und <SEP> 2-Chlor-9@(3' <SEP> N <SEP> pipera zinylpropyliden),thiaxanthen; <SEP> aus <SEP> der <SEP> wässrigen <SEP> Lö sung, <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlauge lösung <SEP> bis <SEP> zu <SEP> hasischer <SEP> Reaktion, <SEP> abgetrennt. <SEP> Die
<tb> freie <SEP> Base <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Ather <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Ätherphase
<tb> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> das <SEP> Succinat
<tb> durch <SEP> Neutralisierung <SEP> ;der <SEP> Ätherphase, <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Bernsteinsäure <SEP> in <SEP> ab <SEP> s. <SEP> Äthanol <SEP> ausgefällt.
<tb> Das <SEP> :
Succinat <SEP> ,als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> wird <SEP> aus <SEP> abs.
<tb> Äthanol <SEP> oder <SEP> Wasser <SEP> umkristallisiert <SEP> und <SEP> somit <SEP> als
<tb> weisse <SEP> kristalline <SEP> Substanz <SEP> ,erhalten, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 152 ,154 <SEP> C <SEP> schmilzt. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist <SEP> 45-48 <SEP> g <SEP> (9095 <SEP> /o
<tb> [der <SEP> Theorie).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> giperazinylprapyliden)=thiaxanthen
<tb> und <SEP> sein <SEP> .Succinat
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Wird <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> .des <SEP> tiefschmel zenden <SEP> Isomeren <SEP> von <SEP> 2-Ch.or-9-(3',dimethylamino propyliden)-thi,ax@anthen <SEP> (Smp. <SEP> 49' <SEP> C) <SEP> :durchgeführt
<tb> anstatt <SEP> des <SEP> hochschmelzenden <SEP> Isomeren, <SEP> so <SEP> wird <SEP> das
<tb> Succinat <SEP> von <SEP> 2,Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> piperazinylpropyliden) thi,axsanthen <SEP> als <SEP> Gemisch <SEP> .der <SEP> Isomeren <SEP> bei <SEP> 152 154 <SEP> C <SEP> schmelzend, <SEP> auf <SEP> gleiche <SEP> Weise, <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Ausbeute <SEP> von <SEP> 80% <SEP> .der <SEP> Theorie <SEP> erhalten. <SEP> Dieses
<tb> Succinat <SEP> ist <SEP> identisch <SEP> :
mit <SEP> demjenigen <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 1,
<tb> :da <SEP> .ein <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Succinabe <SEP> keine <SEP> Senkung <SEP> des
<tb> Schmelzpunktes <SEP> bewirkte <SEP> und <SEP> infrarote <SEP> Spektrogra phieidentische <SEP> Kurven <SEP> ergab:. Schmelzpunktes, einschliesslich gemischter Schmelz punkte, sowie infrarote Spektrographie als identisch mit sdem Dihydrochlorid von Beispiel 3 nachgewiesen wurde.
Wird Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung von N-(ss-Oxypropyl)-piperazin anstelle von N-(ss- Oxyäthyl) piperazin, wird das entsprechende 2-Chlor- 9-[3'-N-(N' ss-oxypropyl)-piper.azinylpropyliden]-thia- xanthen, erhalten.
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<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> 2-Chlor-94[3'-N-(N'-methyl) <SEP> -piperaziny#propyli:den], thiaxanthen <SEP> und,sein <SEP> Dihydrochlorid
EMI0005.0021
<I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 9-[3' <SEP> N-(N' <SEP> P-Oxyäthyl) <SEP> pi,perazinylpr,Qpyliden] thiaxanthene <SEP> und <SEP> deren <SEP> Dihydrochloride
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von:
<SEP> 31,5 <SEP> g <SEP> (0,,1 <SEP> Mol) <SEP> 2-Chlor-9-(3' @dirnethylaminopropylid:en) <SEP> thiaxansthen <SEP> (Smp. <SEP> 97 <SEP> C)
<tb> und <SEP> 100 <SEP> :g <SEP> Ne-Oxyäthyl) <SEP> piperazin <SEP> werden <SEP> auf
<tb> 130 <SEP> C <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> während <SEP> 48 <SEP> Stunden
<tb> bei <SEP> dieser <SEP> Teniperabar <SEP> gekocht. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb> der <SEP> Überschuss <SEP> an <SEP> N-(ss-Oxyäthyl)-p:iperazin <SEP> :unter
<tb> Vakuum <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Äther
<tb> gelöst. <SEP> Die <SEP> Ätherphase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wassers <SEP> gewaschen
<tb> und <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Essigsäure <SEP> extrahiert. <SEP> Das <SEP> 2-Chlor 9-(3'-N <SEP> ss"(N'-oxyäthyl) <SEP> -#piperazinylpr:
opyli#den,) <SEP> -thia xanthen <SEP> wird <SEP> aus <SEP> der <SEP> wässrigen <SEP> Essigsäurelösung,
<tb> :durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlaugelösung <SEP> bis
<tb> zu <SEP> ;basischer <SEP> Reaktion, <SEP> abgetrennt. <SEP> Die <SEP> freie <SEP> Base
<tb> wind <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert, <SEP> .die <SEP> ,Ätherphase <SEP> über
<tb> Kaliumcarbona@t <SEP> getrocknet, <SEP> der <SEP> Äther <SEP> abgedampft
<tb> und <SEP> der <SEP> Rückstiand <SEP> in <SEP> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> gelöst.
<tb> Durch <SEP> völlige <SEP> Neutralisierung <SEP> der <SEP> äthanolischen <SEP> Lö sung <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> trockenen <SEP> Chlorwasserstoffs <SEP> in
<tb> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> wird <SEP> :
das <SEP> Dichlorid <SEP> von <SEP> 2-Chlor 9-[3' <SEP> N-(N' <SEP> ss-axyäthyl)-piperazinylpropyliden]-thia xanthen <SEP> ;als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> hergestellt <SEP> und
<tb> kristallisiert <SEP> als <SEP> weisse <SEP> Substanz, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> ca. <SEP> 250 260 <SEP> C <SEP> unter <SEP> Zersetzung <SEP> -schmilzt. <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist
<tb> 32 <SEP> g.
<tb>
Dias <SEP> gleiche <SEP> Resultat <SEP> wird <SEP> erzielt, <SEP> wenn <SEP> von <SEP> ent sprechenden <SEP> 2-Methoxy-, <SEP> 2-,Brom- <SEP> oder <SEP> 2 <SEP> Fluorver bindungen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'@dimethylamino propyliden)-.thiaxanthen <SEP> tausgebangen <SEP> wird, <SEP> oder <SEP> von
<tb> 2-Chlor-9-(3'-diproapylaminopropyliden) <SEP> -thiaxanthen,
<tb> nämlich <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> sder <SEP> .entsprechenden <SEP> 9-[3'-N (N'-ss-Oxyäthylpiperazinylpropylidenj-ithiaxanthen verbindung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> 2-Chlor-9-[3',N(N'-ss-oxyalkyl)-pipenazinyl propyliden]-:thiaxanbhene <SEP> und <SEP> sderen <SEP> Dihydrochlo:ride
<tb> Wird <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> der <SEP> :gleichen
<tb> Mengen <SEP> Reaktionsteilnehmer <SEP> aber <SEP> anstelle <SEP> des <SEP> hoch schmelzenden <SEP> Isom:eren <SEP> von <SEP> 2-Chdor-9-(3'-dimethyl ,aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> ,dessen <SEP> niedrig-schmel zende <SEP> Isomeren <SEP> verwendet <SEP> (Smp. <SEP> 49 <SEP> C), <SEP> so <SEP> wird <SEP> das
<tb> Dihydrochlarid <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-[3' <SEP> N-(N'-ss-oxyäthyl) piperazinylspropyliden]-thiaxanthen <SEP> als <SEP> Gemisch <SEP> :
der
<tb> Isomeren <SEP> erhalten, <SEP> das <SEP> durch <SEP> Bestimmung <SEP> ,des Werden die Beispiel 3 oder 4 durchgeführt unter Verwendung von 1:00 .g N Methylipiperazin anstelle von N,ss-Oxyäthyl-piper.azin, wird in beiden Fällen ein Dihydrochlorid von 2-Chlor-9-[3' N-(N'-methyl)- piperazinylpropyliden].#thiaxsanthen als Gemisch :der Isomeren erhalten, das bei 250-26:
0 C unter Zer setzung schmilzt und welche ,durch Bestimmung des Schmelzpunktes, einschliesslich gemischter Schmelz punkte sowie infrarote Spektrographie als identisch miteinander nachgewiesen wurden.
<I>Beispiel 6</I> 2-Chlor-9-(3' N morpholinylpropyliden),thiaxanthen und dessen Hydrohalogenide 2 -aChlor-9 -{3' -(dianethylaminopropyliden) -thia- xanthen (3:
1,5 g) wirrt in Form eines Gemisches der beiden Isomeren mit 100 ml Morpholin unter Rück- fluss während 24 Stunden erhitzt. Dann wird der Überschuss Morpholin .kn Vakuum ,abgedampft, der Rückstand in Äther :
gelöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Essigsäure ,extrahiert. Nach Zugabe von verdünnter Natronlauge- lösung zur Essigsäurelösung, trennt sich 2 Chlor-9- (3'-N-morpholinylpropyliden)-thiaxanthen ab und wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und :eingeengt, der Rück stand in Aceton gelöst und ;die Acetonlösung mittels einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Aceton neutralisiert. Hierauf kristallisiert sich ein Hydrochlorid von 2-Chlor-9-(3'-N-mor pholinylpropy- liden),
thiaxanthen als weisse kristalline Substanz aus, welche bei 20:9-21.1 C schmilzt. ,Dieses Hydrochlorid stellt eines der beiden möglichen I@s.omeren dar.
Die, aus der KriAallisierung -dieses Hydrochlorids erhaltene .Mutterlauge wird auf einem Dampfbad ein geengt und der Rückstand in Wasser gelöst.
Durch Neutralisieren der wässrigen Lösung mit verdünnter Natronlaugelösung trennt sich eine ölige Base ab und wird ,mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf das Hydrobromid von 2-Chlor-9-(3'-N-morpholinylpropyliden)-thia- xanthen durch Neutralis:
ieruag mit .einer Lösung von Bromwasserstoff in Äthanol ausfällst. Nach Umkristal- lisierung aus Äthanol schmilzt !dieses Hy.drobromid bei 178--180 C. Die Ausbeute ist 3 ,g. Dieses Hydro- bronäd stellt das, andere mögliche Isomere dar.
Nach Umsetzen des bei 209 2ili1 C schmelzen- den Hydrochlorids in Idas entsprechende Hydrobromid wird ein Hydrobromid erhalten,
welches bei 217- 218 C -schmilzt und in Aceton und Äthanol weniger löslich ist als das Hydrobromid des anderen Isomeren. Beispiel <I>7</I> 2-Chlor-9-(3' N piperidinylpropyliden)-thiaxanthen und seine Salze 2-Chlor-9 -(3' -,dimethylan-ninopropyliden)
-ihia- xanthen (31,5 g) in der Form eines- Gemisches der beiden Isomeren und .100 ml Piperidin werden unter Rückfluss währegd 24 Stunden zusammen erhitzt.
Dann wird der Überschuss ran Piperidin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther ,gelöst und die Ätherlösung :
mit Wasser gewaschen und mit verdünn ter Essigsäure extrahiert. Durch Neutralisierung der Essigsäurelösung mit verdünnter Natronlaugelösu ,ng wird 2-Chlor-9-(3'-N-piperidinylpropyliden)-thia- xanthen abgetrennt rund- mit ,Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über Kaliumcarrbonat getrocknet und eingeengt und der Rückstand in 10,0 ml Äthanol gelöst.
Die ÄÄth anollösung wird mit einer Lösung Chlorwasserstoff in ,Äthanol neutralisiert und ein nur wenig in. Äthanol löslicher Chlorwasserstoff kristalli- siert .aus.
Dieses Hydrochlorid stellt eines der iso- merischen. 2 -Chlor-9 - (3'-N-piperidinylpropyliden)- thiaxanthenedar und schmilzt nach Umkristallisierung aus Äthanol bei 260-270 C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 25 g.
Das entsprechende Hydrosulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 190-,1-92 C.
Die Mutterlauge aus der Kristallisierung des Hy- drochlorids, das nur wenig in Äthanol löslich ist, wird abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, worauf ,die wässrige Lösung mit verdünnter Natron laugelösung neutralisiert wird.
Die sich abtrennende Base wird: mit Äther extrahiert, die Ätherphase .ge- trocknet und eingeengt und der .Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst.
Die Äthanollösung wirr' mit einer Lösung konzentrierter Schwefelsäure in Äther neu- tralisiert, worauf ein. Hydrosulfat ,ausfällt. Nach wie derholter Umkristallisienung aus .Äthanol schmilzt dieses Hydrosulfat bei 205-Z08 C.
Die Ausbeute ist<B>2,4g.</B> Dieses Hydrosulfat stellt das andere Isomere von 2-Chlor-9-(3'-N-piperid#ny#,propyliden)-thia- xanthen dar.
<I>Beispiel 8</I> 2 Chlor -9-(3'-dianethylaminopropyliden) -thiaxanthen (ausschliessliche Umwandlung des einen Isomeren in das andere).
Ein Gemisch von 31,,5 g niedrigschmelzenden Iso- meren von 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)- thiaxanten (Smp. 49 C) und 100 ml wasserfreies Dimethylamin wird im Autoklaven bei 140 C wäh rend 20 Stunden erhitzt.
Hierauf wird Dimethylamin abgedampft und der Rückstand in kochendem Petrol- äther gelöst. Nach: Abkühlung kristallisieren 8,5 g des hochschmelzenden Isomeren aus, das nach Umkristal- lisierung aus Äthanol einen Schmelzpunkt von. 97 C hat.
Werden 31,5g .des hochschmelzenden Isomeren von 2-Chlor-9-(3'-dimethylaninopropyliden)-thia- xanthen (Smp. 97 C) ,gleicherweise behandelt, so erhält man durch Kristallisierung aus Petroläther 13,5 g :des hochschmelzenden Isomeren. Durch Ab dampfen der Mutterlauge werden 15 ;
g des niedrig- schmelzenden. Isomeren (Smp. 49 C) erhalten..
<I>Beispiel 9</I> 2-Chlor-9-(3' N-pyrro#lidylproqpyliden)-thiaxanthen und dessen Salze Ein; Gemisch von 31,5 ,g (0,,1 Mol) von 2-Chlor- 9 - (3' -dim-ethylaminopropyliden) -thiaxanthen (Smp. 97 C) und 70 ml Pyrrolidin werden im Autoklaven bei 140' C während 24 Stunden erhitzt.
Danach wird üb.erschüssies Pyrrolidin im; Vakuum ebdestilliert, der Rückstand' in Äther gelöst und die Ätherlösung mit verdünnter Essigsäure extriahiert. Durch Zuggabe von vemdünnter Natronlau@gelösung bis zu basischer Reak tion zur Essigsäurelösung trennt sich die Base ab
und wird :dann mit ,Äther .extrahiert. Die Ätherlösung wind über Kahumicarbonat getrocknet und der Äther äbegdampft. Der Rückstand wird in 100 ml absoluten Äthanols gelöst und .die Äthanollösung .mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthanol neutralisiert. Dadurch kristallisieren sich 20g Hydro-
chlorid von 2-CWor-9-(3'-N-pyrrolidylprqpyliden)- thiaxanthen aus, welches nur wenig wasserlöslich ist und ;bei 244-248 C unter Zersetzung schmilzt. Die entsprechende Base verflüssigt sich beim. Trocknen.
Das entsprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol (Smp. 151,152 C) und ist, entgegen dem Hydro- chlorid, leicht wasserlöslich. Die erwähnte Base und die entsprechenden Hydrochloride fand -sulfate stellen eines der möglichen geometrischen Isomeren dar.
Durch Abdampfen der Mutterlauge aus der Kri- stallisierung des Hydrochlorids ,auf ca.
30 ml und Zugabe eines gleichen Volumens Äther werden 7 g eines Hydrochlorids von 2-Chlor-9-(3' N-pyrrolidyl- ,prQpyliden)-thiaxantens erhalten,,
welches sich in Äthanol leicht löst und nach Umkristallisierung aus Wasser bei 18.0-182 C schmilzt. Die dern Hydro- chlorid entsprechende Base kristallisiert aus Äther oder Petroläther und schmilzt bei 85-86 C. Das ent- sprechende Sulfat kristallisiert aus Äthanol und schmilzt bei 176-178 C und löst sich leicht in Was ser.
Die erwähnte Base schmilzt bei 8586 C und das entsprechende Hydrochlorid und Sulfat stellen das andere mögliche Isomere von 2 Chlor-9-(3'-N-pyrro- lidylpropyliden)-thiaxanthen. dar.
<I>Beispiel 10</I> 2#Chlor-9-(3'-methylanlinopropylvden)-thiaxa#nthen und dessen Hydrochlorid ,Wird das Verfahren von Beispiel 9 unter Ver wendung von 4.0 g Methylamin anstelle von 70 ml Pyrrolidin durchgeführt, so erhält man 2-Chlor-9- (3'-an.ethylaminopropyliden)
-thiaxanthen als farblosen Syrup. Das entsprechende Hydrochlorid als Gemisch
EMI0007.0001
der <SEP> Isomeren <SEP> wird <SEP> nach <SEP> Umkristallisierung <SEP> aus <SEP> Ätha nol <SEP> oder <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Trocknen <SEP> bei <SEP> 100 <SEP> C <SEP> als <SEP> weisse
<tb> kristalline <SEP> Substanz,erhalten, <SEP> welche <SEP> bei <SEP> 185-187 <SEP> C
<tb> schmilzt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 11</I>
<tb> 2 <SEP> Methoxy-9-[3'-N,(N'-methyl) <SEP> p@perazinyl propyliden]-thiaxanthenund <SEP> dessen <SEP> Maleat
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 31 <SEP> g <SEP> des <SEP> hochschmelzenden
<tb> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Methoxy-9-(3',dimethylaminQpropyl iden)-thiiaxanthen <SEP> (Smp. <SEP> 76-77 <SEP> C) <SEP> und <SEP> <B>60</B> <SEP> g <SEP> N Methylpiperazin <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> bei <SEP> 130 <SEP> C
<tb> während <SEP> .2,4 <SEP> Stunden <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb> der <SEP> Überschuss <SEP> von <SEP> N@Methylpiperazin <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> abd@estilliert <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Äther <SEP> gelöst.
<SEP> Die
<tb> Ätherphase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> ver dünnter <SEP> Essigsäure <SEP> geschüttelt <SEP> und <SEP> 2-Methoxy-9 (3'-N-,(N'methyl)-.piperazinylpropyliden,]-ffiiaxanthen
<tb> fällt <SEP> aus <SEP> ider <SEP> wässrigen <SEP> Essi,gsäurelösung, <SEP> nach <SEP> Zugabe
<tb> von <SEP> verdünnter <SEP> Natronlaugelösung <SEP> bis <SEP> zu <SEP> basischer
<tb> Reaktion, <SEP> aus. <SEP> Die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> wind <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extra hiert, <SEP> die <SEP> Ätherphase <SEP> über <SEP> Kaliumcarbonat <SEP> getrocknet
<tb> und <SEP> der <SEP> Äther <SEP> abgedampft, <SEP> worauf <SEP> die <SEP> Base <SEP> als <SEP> farb loser <SEP> Syrup <SEP> erhalten <SEP> wird.
<SEP> Das <SEP> entsprechende <SEP> Maleat
<tb> als <SEP> Gemisch <SEP> der <SEP> Isomeren <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Äthanol
<tb> und <SEP> schmilzt <SEP> nach <SEP> Umkristallisierung <SEP> aus <SEP> Wasser,
<tb> worin <SEP> es <SEP> nur <SEP> wenig <SEP> löslich <SEP> ist, <SEP> bei <SEP> 190-200 <SEP> C <SEP> unter
<tb> Zersetzung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 12</I>
<tb> 2 <SEP> Methoxy-9-(3'-:dimethylaminopropyliden) thiaxanthen
<tb> (,ausschliesslich <SEP> Umwandlung <SEP> zwischen <SEP> Isomeren)
<tb> F-in <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 31 <SEP> g <SEP> (0"1 <SEP> Mol) <SEP> ides <SEP> kristallinen
<tb> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Methoxy-9-(3',dimethylarninopropyl i;
den,)-,thiaxan!thens <SEP> (Smp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> und <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> wasser freiem <SEP> Dimethylamsn <SEP> werden <SEP> im <SEP> Autoklaven <SEP> bei
<tb> 140 <SEP> C <SEP> während <SEP> 20 <SEP> Stunden <SEP> erhitzt. <SEP> überschüssiges
<tb> Dimethylamin <SEP> wird <SEP> ,abgedampft <SEP> und <SEP> .der <SEP> Rückstand
<tb> in. <SEP> warmem <SEP> Petroläther <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> und
<tb> Besäen <SEP> kristallisieren <SEP> 15 <SEP> g <SEP> des <SEP> kristallinen <SEP> Isomeren
<tb> (S,mp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> .aus. <SEP> Der <SEP> ,Petroläther <SEP> wird <SEP> laus <SEP> der
<tb> Mutterlauge <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml
<tb> absoluten <SEP> Äthanols <SEP> ,gelöst.
<SEP> die <SEP> Äthanollösun,g <SEP> wird
<tb> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Chlorwasserstoff <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> neutralisiert. <SEP> Hierauf <SEP> kristallisieren <SEP> 11 <SEP> g <SEP> des <SEP> Hydro chlorids. <SEP> (Smp. <SEP> 180 <SEP> C) <SEP> des <SEP> anderen <SEP> Isomeren <SEP> von
<tb> 2 <SEP> -Methoxy-9- <SEP> (3'-,dimethylaminonpropyliden) <SEP> -thia xAanthens <SEP> aus. <SEP> Die <SEP> entsprechende <SEP> freie <SEP> Base <SEP> kristalli siert <SEP> nicht.
<tb>
,Werden <SEP> auf <SEP> .gleiche <SEP> Weise <SEP> 31 <SEP> g <SEP> des <SEP> nicht <SEP> kristal lenen <SEP> Uomeren <SEP> von <SEP> 2-Meth@oxy-9-(3'-dimethylamino propyliden)-thiaxanthens <SEP> mit <SEP> wasserfreiem <SEP> Dimethyl ,amin <SEP> versetzt, <SEP> werden <SEP> 9,5 <SEP> g <SEP> des <SEP> kristallinen, <SEP> Isomeren
<tb> (Smmpp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> .aus <SEP> dem <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> durch <SEP> Kri stallisierung <SEP> aus <SEP> Petroläther <SEP> isoliert.
EMI0007.0002
<I>Beispiel <SEP> 13</I>
<tb> 2,Brom-9-(3',dimethylaminopropyhden) <SEP> -thiaxanthen
<tb> und <SEP> Wandere
<tb> (ausschliesslich <SEP> Umwandlung <SEP> zwischen <SEP> Isomeren)
<tb> 40 <SEP> g <SEP> (0,,1 <SEP> Mol) <SEP> des <SEP> niedrigschmelzenden <SEP> Isomeren
EMI0007.0003
von;
<SEP> 2-Brom-9-(3'-,dimethylaminopropyliden)-thia xanthen <SEP> (Smp. <SEP> 58-60 <SEP> C) <SEP> werden <SEP> im <SEP> Autoklaven <SEP> bei
<tb> 140 <SEP> C <SEP> während <SEP> 48 <SEP> Stunden <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> wasserfreiem
<tb> Dimethylamin <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> Abdampfen <SEP> des <SEP> D.i methylannins <SEP> wird <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> ,Äther <SEP> rund <SEP> 80 <SEP> ml <SEP> Petroläther <SEP> gelöst. <SEP> Nach
<tb> Abkühlen <SEP> kristallisieren <SEP> 16 <SEP> g <SEP> des <SEP> hochschmelzenden
<tb> Is,omeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Brom-9-,(3'-dimethylaminopropyl idien)-thiaxanthens <SEP> aus <SEP> (Smp. <SEP> 89-92 <SEP> C).
<SEP> Nach <SEP> Um kristallisierung <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> wird <SEP> das <SEP> erwähnte <SEP> Iso mere <SEP> in <SEP> einer <SEP> Ausbeute <SEP> von <SEP> 13 <SEP> g <SEP> und <SEP> bei <SEP> 92-94 <SEP> C
<tb> schmelzend, <SEP> erhalten.
<tb>
Von, <SEP> der <SEP> Mutterlauge <SEP> ,aus <SEP> ,der <SEP> ersten <SEP> Kristallisie rung <SEP> werden <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Petroläther <SEP> auf <SEP> einem <SEP> Dampf bad <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Metha nol <SEP> gelöst. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> kristallisieren <SEP> 21 <SEP> g <SEP> des
<tb> niedrigschmelzenden <SEP> Isomeren <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Brom-9-(3'-di methylaminopropyliden)-thiaxanthen <SEP> bei <SEP> 57-,60 <SEP> C
<tb> ,schmelzend <SEP> aus.
<tb>
Ist <SEP> der <SEP> 2-iSubs.tituent <SEP> Methoxy, <SEP> Chlor, <SEP> Brom <SEP> oder
<tb> Huor <SEP> und <SEP> der <SEP> NR,R,- <SEP> Substituent <SEP> ,des <SEP> Ausgangs thiaxanthens <SEP> Methylamino-, <SEP> Dimethylamino-, <SEP> Pyrro lidino, <SEP> oder <SEP> Morpholino-, <SEP> so <SEP> :erhält <SEP> man <SEP> auf <SEP> ,die <SEP> glei che <SEP> Weise <SEP> durch <SEP> Erhitzen <SEP> der <SEP> Ausjgangsthiaxanthen verbindung, <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> Amin <SEP> H-NR,R2,
<tb> worin <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R2 <SEP> ;gleich <SEP> ;
sind <SEP> wie <SEP> im <SEP> Ausgangsthia xanthen, <SEP> eine <SEP> Transformation <SEP> zwischen, <SEP> Isomeren <SEP> und
<tb> ein <SEP> Thiaxanthenprodukt, <SEP> das <SEP> ein, <SEP> unterschiedliches,
<tb> relatives <SEP> Verhältnis <SEP> der <SEP> geometrischen <SEP> Isomeren <SEP> ge genüber <SEP> dem <SEP> Ausgangsthiaxanthen <SEP> aufweist, <SEP> oder
<tb> Umwandlung <SEP> in <SEP> das <SEP> andere <SEP> Isomere, <SEP> wenn <SEP> das <SEP> Aus,
<tb> gangsthiaxanthen <SEP> nur <SEP> eines, <SEP> oder <SEP> .doch <SEP> im <SEP> wesent lichen <SEP> nur <SEP> eines <SEP> der <SEP> möglichen <SEP> Isomeren <SEP> ist.
<SEP> Das
<tb> Reaktionsprodukt <SEP> kann <SEP> auf <SEP> alle <SEP> Fälle, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb> 13 <SEP> und <SEP> anderswo <SEP> in <SEP> dieser <SEP> Beschreibung <SEP> erwähnt,
<tb> weitervenarbeitet <SEP> werden <SEP> und <SEP> die <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder <SEP> ein
<tb> Säureadditionss:alz <SEP> des <SEP> gewünschten <SEP> Isomeren, <SEP> oder
<tb> das <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> Isomeren <SEP> ,gemäss <SEP> bekannter <SEP> Me thoden <SEP> getrennt <SEP> werden.
EMI0007.0004
<I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb> 2-Chlo@r-9-@(3'-N-piperazinylpropyliden) <SEP> thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2 <SEP> Chlor-9-(3'-N,pyrrolidylpropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden),thia xanthen <SEP> her, <SEP> welches <SEP> .als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz <SEP> abgetrennt <SEP> werden
<tb> kann, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das <SEP> Succinat, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> schwach <SEP> basische
<tb> Läsungsmittellösung <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> ;
der <SEP> gewähl ten <SEP> Säure, <SEP> beispielsweise <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert
<tb> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 15</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> .Salze
<tb> Wie <SEP> in, <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-N@piperidylpropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-,dimethyl-
EMI0008.0001
aminopropyliden)-thlaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3' <SEP> N@piperazinylpropyliden)-thia xanthen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> .als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz, <SEP> beispielsweise <SEP> ein
<tb> Succinat <SEP> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische
<tb> Lösungsmittellösung <SEP> -der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> ,
der <SEP> ge wünschten <SEP> Säure, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert
<tb> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 16</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> piperazinylpnopyliden)-thlaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Ver wendungvon2-Chlor-9-(3' <SEP> N <SEP> rnorpholinopropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> ,man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3'-T-piperazinylpropyliden)-thia xanihen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> wenn <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> ein <SEP> Säureadditionssalz, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ein <SEP> Succinat,
<tb> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische <SEP> Lö.sungs mittellös#un;
g <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> ,gewünschten
<tb> Säure, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 17</I>
<tb> 2-Halogen-9-(3' <SEP> N-piperazinylpropyliden) thiaxanthen <SEP> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> aber <SEP> unter <SEP> Verwen dung <SEP> von <SEP> 2-Chlor <SEP> -9-(3'-dipropylaminopropyliden) thiaxenthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-dimethyl aminopropyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Ver bindung <SEP> 2-Chlor-9-(3' <SEP> piperazinylpropylid,en),thia xanthen <SEP> her, <SEP> welche <SEP> als <SEP> freie <SEP> Base <SEP> oder, <SEP> falls <SEP> ge wünscht, <SEP> als <SEP> Säureadditionssälz <SEP> abgetrennt <SEP> wird, <SEP> z. <SEP> B
<tb> als <SEP> Succiriat, <SEP> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> hasische <SEP> Lösungsmittel lösung <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> gewünschten <SEP> Säure,
<tb> z.
<SEP> B. <SEP> Bernsteinsäure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird.
<tb>
Das <SEP> gleiche <SEP> Resultat <SEP> erhält <SEP> man, <SEP> wenn <SEP> die <SEP> ent sprechende <SEP> 2-Brom- <SEP> oder <SEP> 2-iFluor-Verbin;dung <SEP> .an stelle <SEP> des <SEP> Ausgangs-2-Chlor-9-(3'-dipropylamino propyliden)-thiaxanthens <SEP> verwendet <SEP> wird.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 18</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> piperazinylpropyliden)-thiaxanthen
<tb> und <SEP> dessen <SEP> Salze
<tb> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> :aber <SEP> unter <SEP> Ver wendung <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-diäthylaminopropyliden) thiaxanthen <SEP> anstelle <SEP> von <SEP> 2-Chlor-9-(3'-.dimethylamino propyliden)-thiaxanthen, <SEP> stellt <SEP> man <SEP> die <SEP> Verbbindung
<tb> 2-Chlor-9-(3'-N <SEP> -piperazinylpropyhden) <SEP> -thiaxanthen
<tb> her, <SEP> die <SEP> ,als <SEP> freie <SEP> Base, <SEP> oder <SEP> wenn <SEP> ,gewünscht, <SEP> als <SEP> ein
<tb> Säureadditionssalz,abgetrennt <SEP> wind, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> als <SEP> Succinat,
<tb> indem <SEP> eine <SEP> leicht <SEP> basische <SEP> Lösungsmittellösung <SEP> der
<tb> freien <SEP> Base <SEP> mit <SEP> der <SEP> gewählten <SEP> Säure, <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> Bernstein säure, <SEP> neutralisiert <SEP> wird:.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 19</I>
<tb> 2-Chlor-9-(3'-äthylaminopropyliden),thiaxanthen
<tb> und <SEP> :dessen <SEP> Hydrochloride
<tb> Wie <SEP> in <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> 9 <SEP> .und <SEP> 10, <SEP> beschrieben, <SEP> aber
<tb> unter <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> 4,0 <SEP> g <SEP> Äthylamin <SEP> anstelle <SEP> von
<tb> 70 <SEP> m1 <SEP> Pyrrolidin, <SEP> welches <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 9 <SEP> verwendet worden war, erhält man die Verbindung 2-Chlor-9- (3'-Äthylaminopropyliden)
-thiaxanthen als farblosen Sirup. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man als Gemisch der Isomeren mit Schmelzbereich zwi- schen 190-210 C in schwacher Ausbeute. Die ent sprechenden Hydrochloride erhält Iman nach Um kristallisierung aus Äthanol oder Wasser mit Trock nen bei 10.0 C als weisse, kristalline Substanzen.
Process for the preparation of thiaxanthenes The present process relates to thiaxanthenes of the formula:
EMI0001.0008
where R is a halogen: or methoxy radical, R1 and R2 are hydrogen, an alkyl radical having 1! to 8 carbon atoms, or together with the nitrogen atom also the radical of a saturated heterocyclic 5 or 6-1 membered amm,;
as well as their acid, addition! ssia12e.
The invention relates to an amine exchange reaction for the preparation of compounds of the formula I, in which a compound of the formula I with ammonia or a; Amine of the formula H-NR @ R2 is added, wherein R1 and R2 are the;
have the same meaning as above, and R1 and R2 may or may not correspond to the starting thiaxanthene, wm a thiaxanthene with a ratio of the geometric isomers that differs from the initial thiaxanthene and;
optionally also to be brought about with a different terminal amino group, whereupon the resulting thiaxanthene of formula I is isolated as the free base, optionally in the form of the individual isomers of alkyl radicals in formula I, with up to eight carbon atoms and preferably not more than three carbon atoms,
which can have either a straight or branched chain structure are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, octyl.
: As representatives of formula (I) radicals in which R1 and R2 together with the nitrogen atom are a saturated 5- or 6-membered heterocyclic amine radical, for example:
Pyrrolidine, piperidine, monpholine, thiamorpholine, piperazine, N'-lower-alkylpiperazine, N'-oxy-lower-alkylpiperazine, GMethyl derivatives thereof.
The N'-Oxy- lower alkyl @ kylpiperazinreste can et by the partial Farm
EMI0001.0101
are represented in which .the lower alkylene radical is straight or branched chain and represents an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms minus 1 hydrogen atom; the oxy radical can be primary, secondary or tertiary.
The compounds of formula (I) which, as two geometric isomers, can be of the cis-trans type as a result of their asymmetric substitution of the phenyl rings of the thiaxanthene nucleus, and many of which were unknown before their discovery by the present invention, are characterized by valuable pharmacodynamics Properties.
They exert a pronounced "depressive effect on the central nervous system and have., Anti-emetic effect. The compounds show a strong calming effect on animal infections and are able to
suppressing motor activity without exerting a hypnotic effect at the same time. Furthermore, they support and extend the activity of barbiturates and analgesics and.
hypothermic effect. In addition, they lower blood pressure and show spasmolytic and pronounced anti-adrenal effects. In animal experiments, the compounds prepared according to the invention, which have their pharmacodynamic effect in common with chlorpromazine,
in certain cases considerably more effective than that of chlorpromazine. The compounds prepared according to the invention also show an action similar to that of chlorpromazine in clinical trials. In those cases where the compounds .dar Formula (I),
when two separate geometric isomers were isolated, the isomers were found to have these effects to varying degrees.
It can be mentioned that the two isomers 2-chloro-9,. (3 ', dimebhylaminopropylidene) -thiaxanthene stink, show different effects:
One of the isomers in the form of its free; Base has a melting point of 97 ° C. and the effects described above are much more pronounced than the other, which has a melting point of 49 ° C. in the form of its free base.
The same applies to the isomexes of 2-methoxy-9- (3 'dimethylamine: qpropylidene) = thiaxanthene.
It should also be emphasized that certain compounds which have been produced by the process according to the invention are among those which showed this stronger pharmacological effect compared to chlorpromecine. In experiments with mice, for example, 9- [3 '- (N'-oxy-lower alkylpiperazine, N)
propylidene] thiaxanthenes, such as, for example, 2-chloro-9- [3 '- (N' = ss-Oxyäthylpiper- azino N) propylidene], 6-thiaxanthene, z. B. in the form of its dihydrochloride, a higher therapeutic index and a more pronounced ability to reduce motor activity than chloropromazine can.
The process according to the invention is distinguished by the fact that on the one hand it enables the production of valuable thiaxanthenes of the formula (I) which cannot be produced by other known processes for the production of thiaxanthenes of a similar structure,
and, on the other hand, the conversion of a geometric isomer of compounds within the general structure of formula (I) into the other isomer by treatment with an amine of the formula H NR @ R2, where R1 and R2 are the same as in .Ausgangsthiaxanthene. It was found,
.that, if a certain compound of the formula (I), which mainly or exclusively consists of: one of its isomers, is treated by the process according to the invention, a mixture of geometric isomers:
the compound is obtained, from which mixture the other isomer can be isolated, for example by fractional crystallization of the free base or one of the acid addition salts, whereupon, if desired,
the remaining thiaxmanthen isomer or mixture of isomers can be subjected to the process again. In this way it is possible to convert one isomer into the other with a yield up to 9:
0 1 / o to achieve. This possibility of converting one isomer into the other is of great importance because - as already mentioned - the individual isomers vary greatly in their pharmacodynamic properties.
The invention aims to provide an amine exchange process to achieve the above-mentioned objects.
In the following. a detailed description of the inventive method follows. If the ammonia or amine reactant H-NR, R2 in the amine exchange reaction has the same R1 and R "radicals as Ida's initial thiamanthen, the resulting thaxanthean product of the formula (I) contains
a different relative proportion of geometric isomers than the starting thiaxanthene. This result is even more pronounced where only one, or essentially only one, geometric isomer of the starting thiaxanthene is used.
If the, Ahnin H NR, R ,, taking part in the amine exchange reaction has a different -NR @ R, - group than the starting thiaxanthene, the resulting thiaxanthene product becomes the formula <B> (1) </B> except for one other.
relative proportion of the geometric isomers a different NR @ R, @ G group than the starting thiaxanthene, this group of the starting thiaxanthene being replaced in the amine exchange reaction by the NR, R2 group of the amine reaction participant, provided
that the amine reactant has either a higher boiling point than the amine H-NR, R2 corresponding to the starting thiaxanthene, or, if its boiling point is not higher, that the amine reactant has no more than 1 carbon atom less than that of the starting thiaxanthene, corresponding amine H-NRIR2.
The process according to the invention for the preparation of a thiaxantheni product of the formula (I) or one of the acid, a, addition salts, wherein, the. Mentioned thiaxanthene product of the formula IRTI ID = "0002.0234" WI = "5" HE = "4" LX = "1620" LY = "1697"> a ratio of the geometric isomers that differs from the starting thiaxanthene and possibly a different NR @ R2 -Group has,
is .d characterized in that .an Au, gangsthiaxanthene of the general formula (I). is admixed with ammonia or an amine, of the formula H-NR1R2, the amine either, a) an amine in which .R1 and R2 are the same as with the starting thiaxanthene or ib) an amine,
in which at least one of R1 or R2 is different from the starting thiaxanthene and which either boils slightly higher than the amine H-NR @ R2 corresponding to the starting thiaxanthene, or has at most 1 carbon atom less than the amine H corresponding to the starting thiayanthene NRIR2 is to make a thiaxanthene,
which has a different relative ratio of the geometric isomers compared to the starting thiaxanthene, and if the amine is one of those described under b), it also has an NR, R2 group which differs from the starting thiaxanthene.
In the implementation, the procedure. it is preferred that a significant excess of ammonia or amm of the formula HNR, R. is used, and in some cases it is advantageous to use this amine reactant in an amount such that
that it serves as a solvent for the reaction. However, other inert solvents such as ethanol, benzene, toluene, or the like can also be used.
The reactants are mixed together and the reaction is promoted by the application of external heat in order to obtain a reasonable reaction time and satisfactory conversion. Advantageously, the temperature is at least 100 C and often more ..
For the same reason, especially where the amine reaction participant is very volatile, the reaction can take place under pressure, e.g. B. in an autoclave.
The response time can vary quite a bit, but appropriate temperature and other factors will have a significant impact. both conversions and yields. Response times of 20-48 hours were found to be completely insufficient, where shorter or longer periods are applicable, which:
but less success in terms of conversion and yields resulted, with no visible improvement in this regard, compared to the results with shorter reaction times.
The starting thiaxanthenes are preferably dimethylamino compounds, or a specific isomer in cases where only transformations between isomers are desired, not only from the point of view:
the importance and availability of the starting materials, but also from the standpoint of a simple process and liquid reaction. If the starting thiaxanthene is a di-lower alkylamino compound, alkyl radicals each having three carbon atoms are preferred, although others can also be used.
Are substitute reactions involved, i.e. H. if the -NR, R.-group: of the starting thiaxanthene is to be replaced by another NR @ R2 group, the use of an amine with a higher boiling point than H NR, R2, where R1 and R2 are the same as in Aus, gangsthiaxanthene, decidedly beneficial, and with regard to,
greater yields and conversion as well as liquid process preferred.
A special, preferred replacement reaction consists in the conversion of an NRiR @ group in a starting thiaxanthene into a piperazinyl radical by adding piperazine which contains at least one secondary nitrogen atom in the ring, -d. H.
at least one of the nitrogen atoms of the piperazine ring is bonded to a hydrogen atom. Such reactions take place with high yield and conversion rate, whether the -NR, R, - group of the starting thiaxanthen is a dialkylamino or a cyclic amino radical.
Of the adene D2-lower alkyl radicals of the starting thi.axanthen, those with up to three carbon atoms are preferred, especially dimethylamino, although other amines can also be easily replaced, especially by secondary piperazines with a higher boiling point, such as Piperazine itself, C lower alkylpiperazine, e.g.
B. C-methylpiperazine; Never, deralkylpiperazine, e.g. B. N, methyl piperazine or N-butyl piperazine; N-oxy-lower alkylpip, erazine, e.g.
B. N- (8-oxyethyl) piperazine, N- (ss-oxypropyl) -, piperazine, N- (delta-oxybutyl) piperazine or the like. and especially N- (3-oxyethyl) piperazine. Such reactions are therefore preferred forms of the process according to the invention.
Since the compounds of formula (I) are asymmetrically substituted in the thiaxanthene ring system, they are composed of:
the reaction .als, a mixture of their cis and trans isomers, obtained. It is advantageous to separate such mixtures into their individual isomers, since, as already mentioned, these are different with regard to their pharmacological and dynamic effects. For the sake of simplicity, uromers with higher m.p. are used as free bases as traps and those with lower m.p.,
referred to as cis isomers. The separation of the isomers is best carried out by fractional crystallization, which is referred to in b-e. the compounds of formula (1) on the free bases. and can be carried out on the acid addition salts by generally;
it is possible to find a solvent in which the solubility of the isomers deviates from one another to a sufficient extent.
For example, the compound of the formula (I) in which R is a chlorine atom and R1 and R2 each denote a methyl radical can be obtained as a mixture of isomers. which are mutually exclusive, for example, by crystallizing a mixture of the bases. : from petroleum ether;
can be separated because the trans form is less soluble in this solvent than the cis Foxm.
It should be noted here that thiaxanthenes are often referred to in accordance with the nomenclature as used in Chemical Abstracts prior to 1957, which nomenclature is used here. so far;
deviating, as the sulfur atom in the thiaxanthene ring system with the number 5 and the carbon atom, which connects the two benzene nuclei, with the number 10 ..
If any of the compounds of the formula (I) RTI ID = "0003.0226" WI = "9" HE = "4" LX = "1128" LY = "2004"> isolated in the form of an acid addition salt, the acid is from the obvious:
Reasons chosen so that it contains a non-toxic and pharmacologically acceptable anion in normal therapeutic doses. Such acid ad;
The addition salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, nitrates, acetates, lactates, maleates, cibrates, tartrates and bitartrates, suacinates, oxalates, methanesulfonates and ethanesulfonates. Other acid addition.ss, alze can, if! desired to be used. So z.
B. fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, salicylic acid, bismethylene, alicylic acid, propionic acid, gluconic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, benzene sulfone,
acid and. Sulphamic acids, as acid addition, salt-forming acids are used. It is generally preferred to isolate the products of the process according to the invention as a solid substance or a crystalline acid addition salt;
but if for some reason you want to win these amines in the form of the free base, this is usually done by the usual method, for example by carrying out the amine exchange reaction in a solvent, the solvent is then evaporated ver to the reaction product as re-.
was obtained, usually as an oil, or in which the isolated hydrochloride or other salt dissolved in water, mixed with a base such as ammonia, ammonium hydroxide, sodium carbonate or some other alkaline substance,
Extract the released base with a suitable solvent such as benzene, dry the extract by concentrating it to dryness in vacuo, or by fractional distillation.
The starting thiaxanthenes can be prepared by means of various processes and, if desired, subjected to fractional crystallization in the form of their acid addition salts in order to obtain the individual geometric fsomers.
According to one method, a 2-substituted-9- (3'-aminopropyl) -thiaxanthydrol such as obtained by adding acrylonitrile to the corresponding 2-substituted thiaxanthydrol, followed by reduction under mild conditions, e.g.
B. by means of lithium aluminum hydride or sodium borohydride, mixed with a, Dehydriadsierunlgsmitte1 such as an acid, for example anhydrous hydrogen chloride or an acid chloride, to give a 2-substituted-9- (3'-amimopropyldenene) thiaxanthene,
.that is then added an alkylating agent. Or it can: the mentioned 2-substituted-9- (3'-aminopropyl) -thiaxanthydrol both a dehydrating agent and an alkysing agent can be added in a single step, e.g. B. a Ge mixture of formaldehyde and formic acid.
Another process for the production of the starting thiaxanthene is that a 2-isubstituted thiaxanthene is mixed with .einem adylmagnesium halide in ether,;
the resulting Grignard complex is hydrolyzed to give a 2-swb @ -substituted-9-oxy-9-allylthiaxanthene - and this 2-substituted-9-oxy-9-allylthiaxanthene (or 2- @ substituted-9-allylthiaxanth.enol-9) with a dehydrating agent, e.g.
B. an acid or an acid I @ a @ ogend is added according to known processes, if desired in the presence of a water-binding agent such as an anhydride, whereupon the reaction product [a 2-substituted-9- (propen-3-ylidene- 1-)
- thiaxanthene] is treated with an amine of the formula H-NR @ R2, where R1 and R2 have the same meaning as above, whereupon:
the resulting thiaxanthene is obtained from the reaction mixture as a free base or in the form of one of the acid addition salts. If the base mentioned or the acid addition salt is a mixture of isomers, the individual
EMI0004.0166
Isomers <SEP> isolated <SEP> are <SEP>,
<SEP> already known <SEP> separation <SEP> and <SEP> isolation processes <SEP> for <SEP> such <SEP> isomers through <SEP>.
<tb>
Initial thiaxaisthenics, <SEP> which <SEP> have an <SEP> N'-substituted <SEP> piperiazinoring, <SEP> can be produced <SEP>
<tb>, <SEP> by adding <SEP> a <SEP> 2-substituted-9- (P.ropen-3 ylidene-1) -thiaxanth-en <SEP> with <SEP> piperazine <SEP> <SEP > wind,
<tb> whereupon <SEP> the <SEP> desired <SEP> substituent <SEP> in the <SEP> secondary
<tb> Nitrogen atom <SEP> are introduced <SEP> <SEP> can <SEP> by <SEP> setting <SEP> with <SEP> a <SEP> alkylating agent <SEP> .according to <SEP> more usual
<tb> methods, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> with <SEP> methanolic <SEP> formaldehyde <SEP> in
<tb> Formic acid <SEP> according to <SEP> the <SEP> classic <SEP> Eschweiler Clarke:
Method., <SEP> or <SEP> using <SEP> a <SEP> reactive <SEP> alkyl or <SEP> s-substituted <SEP> alkyl ester, <SEP>. Especially <SEP> an <SEP> oxy alkyl- < SEP> or <SEP> acyloxyalkyl ester, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> alkyl- <SEP> or <SEP> substituted <SEP> alkyl halides, <SEP> d. <SEP> h. <SEP> Bronvide <SEP> or <SEP> Jodide,
<tb> Alkyl- <SEP> or <SEP> substituted <SEP> Allky1sulfate <SEP> or <SEP> -sulfonate
<tb> of the <SEP> sodium <SEP> or <SEP> potassium alkyl sulfate <SEP> or <SEP> sulfonate type <SEP> or <SEP> of the <SEP> alkyl sulfate type <SEP> and:
like <SEP> or <SEP>
<tb> Reaction <SEP> with <SEP> a <SEP> lower <SEP> alkylene oxide <SEP> such as <SEP> ethylene, <SEP> propylene, <SEP> butylene oxide, <SEP>, according to <SEP> common < SEP> method <SEP> for <SEP> such <SEP> alkylene oxide additions. <SEP> Appropriate
<tb> Alkylating agents <SEP> can <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> the following <SEP> formula
<tb> have:
<SEP> QLower-Alkyl <SEP> and <SEP> Q-Lower-t-alkylene-OH,
<tb> where <SEP> is the <SEP> lower-alkyl or <SEP> lower-alkylene radical <SEP> bis
<tb> to <SEP> contain 8 <SEP> carbon atoms <SEP> can <SEP> and <SEP> Q <SEP> der
<tb> remaining <SEP> residue <SEP> reactive <SEP> ester, <SEP> like, a <SEP> halogen atom <SEP> or <SEP> a <SEP> sulfonic <SEP> or <SEP> sulfuric acid residue, <SEP> is.
<tb> <I> Example <SEP> 1 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3 '<SEP> N-, piperazinylpropylidene) -thiaxanthene
<tb> and <SEP> his <SEP> succinate
<tb>:
A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 311.5 <SEP> g <SEP> (0.1 <SEP> mol) <SEP> the <SEP> high-melting <SEP> isomer <SEP> (Smlp. <SEP> 97 <SEP> C) <SEP> of <SEP> 2-chlorine 9, (3 '-, dimethylaanino, propylild, en) "thilaxanthen, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> wass @ delightiem-piperazine <SEP> and <SEP> 1.0 <SEP> ml <SEP> abs ,, <SEP> ethanol <SEP>
<tb> on <SEP> .12013:
0 <SEP> C <SEP> heats <SEP> and <SEP> under <SEP> reflux <SEP> during
<tb> 24 <SEP> hours <SEP> at <SEP>. This <SEP> temperature <SEP> is kept. <SEP> during
<tb> of the <SEP>, the whole <SEP> period <SEP> <SEP> develops <SEP> dimethylamine
<tb> W6 <SEP> the <SEP> mixture, <SEP> but <SEP> is <SEP> this <SEP> ice winding <SEP> after
<tb> 20 <SEP> hours <SEP> practically <SEP> finished. <SEP> slides <SEP> reaction mixture
<tb> is <SEP> cooled <SEP> and <SEP> with <SEP> ether <SEP> and <SEP> water <SEP> in <SEP> one
<tb> Separating funnel <SEP> shaken. <SEP> The <SEP> aqueous <SEP> layer is <SEP>
<tb> removes <SEP> and <SEP>;
Wash the <SEP> ether phase <SEP> once <SEP> with <SEP> water <SEP>. <SEP> Then <SEP> is <SEP> the <SEP> ether phase <SEP> <I> with </I> <SEP> diluted
<tb> acetic acid <SEP> extracted <SEP> and <SEP> 2-chloro-9 @ (3 '<SEP> N <SEP> pipera zinylpropyliden), thiaxanthene; <SEP> from <SEP> the <SEP> aqueous <SEP> solution, <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> diluted <SEP> sodium hydroxide solution <SEP> to <SEP> to <SEP> Hasic <SEP> reaction, <SEP> disconnected. <SEP> The
<tb> free <SEP> base <SEP> is extracted <SEP> with <SEP> ether <SEP>, <SEP> the <SEP> ether phase
<tb> dried over <SEP> potassium carbonate <SEP> <SEP> and <SEP> the <SEP> succinate
<tb> by <SEP> neutralization <SEP>; the <SEP> ether phase, <SEP> with <SEP> one
<tb> Solution <SEP> of <SEP> succinic acid <SEP> in <SEP> from <SEP> s. <SEP> ethanol <SEP> precipitated.
<tb> The <SEP>:
Succinate <SEP>, as a <SEP> mixture <SEP> of the <SEP> isomers <SEP> becomes <SEP> from <SEP> abs.
<tb> Ethanol <SEP> or <SEP> water <SEP> recrystallizes <SEP> and <SEP> thus <SEP> as
<tb> white <SEP> crystalline <SEP> substance <SEP>, preserved, <SEP> which <SEP> melts at <SEP> 152, 154 <SEP> C <SEP>. <SEP> The <SEP> yield <SEP> is <SEP> 45-48 <SEP> g <SEP> (9095 <SEP> / o
<tb> [the <SEP> theory).
<tb>
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3 '<SEP> N <SEP> giperazinylprapylidene) = thiaxanthene
<tb> and <SEP> his <SEP> .Succinat
EMI0005.0001
If <SEP> example <SEP> 1 <SEP> under <SEP> use <SEP>. Of the <SEP> low melting <SEP> isomer <SEP> of <SEP> 2-Ch.or-9- (3 ', dimethylamino propyliden) -thi, ax @ anthen <SEP> (Smp. <SEP> 49 '<SEP> C) <SEP>: carried out
<tb> instead of <SEP> the <SEP> high-melting <SEP> isomer, <SEP> so <SEP> becomes <SEP> that
<tb> succinate <SEP> of <SEP> 2, chlorine-9- (3 '<SEP> N <SEP> piperazinylpropylidene) thi, axanthene <SEP> as a <SEP> mixture <SEP> of the <SEP> isomers < SEP> at <SEP> 152 154 <SEP> C <SEP> melting, <SEP> in <SEP> same <SEP> way, <SEP> with <SEP> one
<tb> Yield <SEP> of <SEP> 80% <SEP>. of <SEP> theory <SEP> obtained. <SEP> This
<tb> Succinate <SEP> is <SEP> identical <SEP>:
with <SEP> that <SEP> from <SEP> example <SEP> 1,
<tb>: since <SEP> .a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> succinabe <SEP> no <SEP> decrease <SEP> of
<tb> Melting point <SEP> caused <SEP> and <SEP> infrared <SEP> spectrography identical <SEP> curves <SEP> resulted in: Melting point, including mixed melting points, and infrared spectrography as being identical to the dihydrochloride of Example 3 was detected.
If Example 3 is carried out using N- (ss-oxypropyl) piperazine instead of N- (ss-oxyethyl) piperazine, the corresponding 2-chloro-9- [3'-N- (N 'ss-oxypropyl) - piper.azinylpropylidene] -thia- xanthene.
EMI0005.0020
<I> Example <SEP> 5 </I>
<tb> 2-chloro-94 [3'-N- (N'-methyl) <SEP> -piperaziny # propyli: den], thiaxanthene <SEP> and, its <SEP> dihydrochloride
EMI0005.0021
<I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> 9- [3 '<SEP> N- (N' <SEP> P-oxyethyl) <SEP> pi, perazinylpr, Qpyliden] thiaxanthenes <SEP> and <SEP> their <SEP> dihydrochlorides
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of:
<SEP> 31.5 <SEP> g <SEP> (0.1 <SEP> mol) <SEP> 2-chloro-9- (3 '@dirnethylaminopropylid: en) <SEP> thiaxansthen <SEP> (m.p. <SEP> 97 <SEP> C)
<tb> and <SEP> 100 <SEP>: g <SEP> Ne-Oxyäthyl) <SEP> piperazine <SEP> are <SEP> on
<tb> 130 <SEP> C <SEP> heats <SEP> and <SEP> at the <SEP> reflux <SEP> for <SEP> 48 <SEP> hours
<tb> at <SEP> this <SEP> Teniperabar <SEP> cooked. <SEP> After <SEP> has cooled down, <SEP> becomes
<tb> the <SEP> excess <SEP> of <SEP> N- (ss-oxyethyl) -p: iperazine <SEP>: under
<tb> vacuum <SEP> evaporated <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> in <SEP> ether
<tb> solved. <SEP> The <SEP> ether phase <SEP> is washed <SEP> with <SEP> water <SEP>
<tb> and <SEP> extracted with <SEP> diluted <SEP> acetic acid <SEP>. <SEP> The <SEP> 2-chlorine 9- (3'-N <SEP> ss "(N'-oxyäthyl) <SEP> - # piperazinylpr:
opyli # den,) <SEP> -thia xanthen <SEP> becomes <SEP> from <SEP> the <SEP> aqueous <SEP> acetic acid solution,
<tb>: by <SEP> addition <SEP> of <SEP> diluted <SEP> sodium hydroxide solution <SEP> up to
<tb> to <SEP>; basic <SEP> reaction, <SEP> separated. <SEP> The <SEP> free <SEP> base
<tb> wind <SEP> extracted with <SEP> ether <SEP>, <SEP> .die <SEP>, ether phase <SEP> over
<tb> Kaliumcarbona @ t <SEP> dried, <SEP> the <SEP> ether <SEP> evaporated
<tb> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> dissolved in <SEP> absolute <SEP> ethanol <SEP>.
<tb> By <SEP> complete <SEP> neutralization <SEP> of the <SEP> ethanol <SEP> solution <SEP> with <SEP> a <SEP> solution <SEP> dry <SEP> hydrogen chloride <SEP> in
<tb> absolute <SEP> ethanol <SEP> becomes <SEP>:
the <SEP> dichloride <SEP> of <SEP> 2-chloro 9- [3 '<SEP> N- (N' <SEP> ss-axyäthyl) -piperazinylpropylidene] -thia xanthene <SEP>; as a <SEP> mixture <SEP> of the <SEP> isomers <SEP> produced <SEP> and
<tb> <SEP> crystallizes as <SEP> white <SEP> substance, <SEP> which <SEP> at <SEP> approx. <SEP> 250 260 <SEP> C <SEP> under <SEP> decomposition <SEP> -melts. <SEP> The <SEP> yield is <SEP>
<tb> 32 <SEP> g.
<tb>
The <SEP> same <SEP> result <SEP> is achieved <SEP>, <SEP> if <SEP> of <SEP> corresponds <SEP> 2-methoxy-, <SEP> 2-, bromine- <SEP> or <SEP> 2 <SEP> fluorine compounds <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3 '@ dimethylamino propylidene) -. thiaxanthene <SEP> is tied <SEP>, <SEP> or <SEP> from
<tb> 2-chloro-9- (3'-diproapylaminopropylidene) <SEP> -thiaxanthene,
<tb> namely <SEP> the <SEP> production <SEP> s of the <SEP>. corresponding <SEP> 9- [3'-N (N'-ss-Oxyäthylpiperazinylpropylidenj-ithiaxanthene connection.
<tb>
<I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> 2-chloro-9- [3 ', N (N'-ss-oxyalkyl) -pipenazinyl propylidene] -: thiaxanbhene <SEP> and <SEP> sderen <SEP> dihydrochloride: ride
<tb> If <SEP> example <SEP> 3 <SEP> under <SEP> use <SEP> the <SEP>: same
<tb> Amounts of <SEP> reaction participants <SEP> but <SEP> instead of <SEP> of the <SEP> high-melting <SEP> isome: eren <SEP> of <SEP> 2-Chdor-9- (3'-dimethyl, aminopropylidene) -thiaxanthene, <SEP>, whose <SEP> low-melting <SEP> isomers <SEP> used <SEP> (melting point <SEP> 49 <SEP> C), <SEP> so <SEP> is < SEP> that
<tb> Dihydrochlarid <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- [3 '<SEP> N- (N'-ss-oxyethyl) piperazinyl propylidene] -thiaxanthene <SEP> as a <SEP> mixture <SEP>:
of the
<tb> Isomers <SEP> obtained, <SEP> the <SEP> by <SEP> determination <SEP>, Example 3 or 4 are carried out using 1:00 .g N methylipiperazine instead of N, ss-oxyethyl -piper.azin, in both cases a dihydrochloride of 2-chloro-9- [3 'N- (N'-methyl) - piperazinylpropylidene]. # thiaxsanthen is obtained as a mixture: of the isomers, which at 250-26:
0 C melts with decomposition and which, by determining the melting point, including mixed melting points and infrared spectrography, have been proven to be identical to one another.
<I> Example 6 </I> 2-Chloro-9- (3 'N morpholinylpropylidene), thiaxanthene and its hydrohalides 2 -aChlor-9 - {3' - (dianethylaminopropylidene) -thiaxanthene (3:
1.5 g) swirls in the form of a mixture of the two isomers with 100 ml of morpholine heated under reflux for 24 hours. Then the excess morpholine .kn vacuum, evaporated, the residue in ether:
dissolved and the ethereal solution washed with water and extracted with dilute acetic acid. After adding dilute sodium hydroxide solution to the acetic acid solution, 2 chloro-9- (3'-N-morpholinylpropylidene) -thiaxanthene separates and is extracted with ether.
The ether solution is dried over potassium carbonate and: concentrated, the residue is dissolved in acetone and the acetone solution is neutralized using a solution of dry hydrogen chloride in acetone. Then a hydrochloride of 2-chloro-9- (3'-N-mor pholinylpropyliden) crystallizes,
thiaxanthene as a white crystalline substance, which melts at 20: 9-21.1 C. , This hydrochloride is one of the two possible I@s.omers.
The mother liquor obtained from the crystallization of this hydrochloride is concentrated on a steam bath and the residue is dissolved in water.
By neutralizing the aqueous solution with dilute sodium hydroxide solution, an oily base separates and is extracted with ether. The ether solution is dried over potassium carbonate, whereupon the hydrobromide of 2-chloro-9- (3'-N-morpholinylpropylidene) -thia- xanthene is neutralized:
ieruag precipitates with .a solution of hydrogen bromide in ethanol. After recrystallization from ethanol, this hydrobromide melts at 178--180 ° C. The yield is 3. g. This hydrobronad represents the other possible isomers.
After converting the hydrochloride, which melts at 2092 ° C., into the corresponding hydrobromide, a hydrobromide is obtained.
which melts at 217-218 C and is less soluble in acetone and ethanol than the hydrobromide of the other isomer. Example <I> 7 </I> 2-chloro-9- (3 'N piperidinylpropylidene) -thiaxanthene and its salts 2-chloro-9 - (3' -, dimethylan-ninopropylidene)
-ihia- xanthene (31.5 g) in the form of a mixture of the two isomers and 100 ml of piperidine are heated together under reflux for 24 hours.
Then the excess ran piperidine is evaporated in vacuo, the residue dissolved in ether and the ethereal solution:
washed with water and extracted with dilute acetic acid. By neutralizing the acetic acid solution with dilute sodium hydroxide solution, 2-chloro-9- (3'-N-piperidinylpropylidene) -thia- xanthene is separated off and extracted with ether.
The ether phase is dried over potassium carbonate and concentrated and the residue is dissolved in 10.0 ml of ethanol.
The ethanol solution is neutralized with a solution of hydrogen chloride in ethanol and a hydrogen chloride which is only slightly soluble in ethanol is crystallized out.
This hydrochloride is one of the isomeric. 2 -Chlor-9 - (3'-N-piperidinylpropylidene) - thiaxanthenedar and, after recrystallization from ethanol, melts at 260-270 C with decomposition. The yield is 25 g.
The corresponding hydrosulfate crystallizes from ethanol and melts at 190-, 1-92 C.
The mother liquor from the crystallization of the hydrochloride, which is only slightly soluble in ethanol, is evaporated and the residue is dissolved in water, whereupon the aqueous solution is neutralized with dilute sodium hydroxide solution.
The base which separates is extracted with ether, the ether phase is dried and concentrated, and the residue is dissolved in 20 ml of ethanol.
The ethanol solution tangled with a solution of concentrated sulfuric acid in ether, whereupon a. Hydrosulfate, precipitates. After repeated recrystallization from ethanol, this hydrosulfate melts at 205-Z08 C.
The yield is <B> 2.4g. </B> This hydrosulfate is the other isomer of 2-chloro-9- (3'-N-piperid # ny #, propylidene) -thia- xanthene.
<I> Example 8 </I> 2 chlorine -9- (3'-dianethylaminopropylidene) -thiaxanthene (exclusive conversion of one isomer into the other).
A mixture of 31.5 g of low-melting isomers of 2-chloro-9- (3'-dimethylaminopropylidene) thiaxants (melting point 49 ° C.) and 100 ml of anhydrous dimethylamine is heated in an autoclave at 140 ° C. for 20 hours.
Dimethylamine is then evaporated off and the residue is dissolved in boiling petroleum ether. After: cooling, 8.5 g of the high-melting isomer crystallize out, which after recrystallization from ethanol has a melting point of. 97 C.
If 31.5 g of the high-melting isomer of 2-chloro-9- (3'-dimethylaninopropylidene) thiaxanthene (melting point 97 ° C.) are treated in the same way, 13.5 g of the high-melting isomer are obtained by crystallization from petroleum ether . By evaporating from the mother liquor are 15;
g of the low-melting point. Isomers (m.p. 49 C) obtained.
<I> Example 9 </I> 2-chloro-9- (3'N-pyrrolidylpropylidene) -thiaxanthene and its salts a; Mixture of 31.5 g (0.1 mol) of 2-chloro-9 - (3 '-dim-ethylaminopropylidene) -thiaxanthene (melting point 97 ° C.) and 70 ml of pyrrolidine are in the autoclave at 140 ° C. for 24 Heated for hours.
Thereafter, excess pyrrolidine is added in; Vacuum distilled, the residue 'dissolved in ether and the ether solution extracted with dilute acetic acid. The base is separated off by adding dilute sodium hydroxide solution until it has a basic reaction to the acetic acid solution
and is: then extracted with, ether. The ether solution is dried over potassium carbonate and the ether is vaporized. The residue is dissolved in 100 ml of absolute ethanol and the ethanol solution is neutralized with a solution of dry hydrogen chloride in ethanol. As a result, 20g of hydro-
chloride of 2-CWor-9- (3'-N-pyrrolidylprqpyliden) - thiaxanthene, which is only slightly water-soluble and; melts at 244-248 C with decomposition. The corresponding base liquefies when. Dry.
The corresponding sulfate crystallizes from ethanol (melting point 151.152 ° C.) and, contrary to the hydrochloride, is easily soluble in water. The base mentioned and the corresponding hydrochloride found sulfates are one of the possible geometric isomers.
By evaporating the mother liquor from the crystallization of the hydrochloride to approx.
30 ml and addition of an equal volume of ether, 7 g of a hydrochloride of 2-chloro-9- (3 'N-pyrrolidyl-, prQpyliden) -thiaxantens are obtained.
which dissolves easily in ethanol and melts after recrystallization from water at 18.0-182 C. The base corresponding to the hydrochloride crystallizes from ether or petroleum ether and melts at 85-86 ° C. The corresponding sulfate crystallizes from ethanol and melts at 176-178 ° C. and dissolves easily in water.
The base mentioned melts at 8586 C and the corresponding hydrochloride and sulfate represent the other possible isomer of 2 chloro-9- (3'-N-pyrrolidylpropylidene) -thiaxanthene. represent.
<I> Example 10 </I> 2 # chloro-9- (3'-methylanlinopropylvdene) -thiaxa # nthene and its hydrochloride. If the procedure of Example 9 is carried out using 4.0 g methylamine instead of 70 ml pyrrolidine, so one obtains 2-chloro-9- (3'-an.ethylaminopropylidene)
-thiaxanthene as a colorless syrup. The corresponding hydrochloride as a mixture
EMI0007.0001
the <SEP> isomers <SEP> become <SEP> after <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> Ethanol <SEP> or <SEP> water <SEP> and <SEP> drying <SEP> at <SEP> 100 <SEP> C <SEP> as <SEP> white
<tb> crystalline <SEP> substance, preserved, <SEP> which <SEP> at <SEP> 185-187 <SEP> C
<tb> melts.
<tb>
<I> Example <SEP> 11 </I>
<tb> 2 <SEP> methoxy-9- [3'-N, (N'-methyl) <SEP> p @ perazinyl propylidene] -thiaxanthene and <SEP> its <SEP> maleate
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 31 <SEP> g <SEP> of the <SEP> high melting point
<tb> Isomers <SEP> of <SEP> 2 <SEP> methoxy-9- (3 ', dimethylaminQpropylidene) -thiiaxanthene <SEP> (melting point <SEP> 76-77 <SEP> C) <SEP> and < SEP> <B> 60 </B> <SEP> g <SEP> N methylpiperazine <SEP> are <SEP> under <SEP> reflux <SEP> at <SEP> 130 <SEP> C
<tb> heated <SEP> for <SEP> .2,4 <SEP> hours. <SEP> After <SEP> has cooled down, <SEP> becomes
<tb> the <SEP> excess <SEP> of <SEP> N @ methylpiperazine <SEP> in the <SEP> vacuum
<tb> abd @ estilled <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> dissolved in <SEP> ether <SEP>.
<SEP> The
<tb> ether phase <SEP> is washed <SEP> with <SEP> water <SEP> <SEP> and <SEP> diluted <SEP> acetic acid <SEP> shaken <SEP> and <SEP> 2-methoxy-9 ( 3'-N -, (N'methyl) -. Piperazinylpropylidene,] - ffiaxanthene
<tb> <SEP> precipitates out <SEP> in the <SEP> aqueous <SEP> acetic acid solution, <SEP> after <SEP> addition
<tb> from <SEP> diluted <SEP> sodium hydroxide solution <SEP> to <SEP> to <SEP> more basic
<tb> reaction, <SEP> off. <SEP> The <SEP> free <SEP> base <SEP> wind <SEP> with <SEP> ether <SEP> extracted, <SEP> the <SEP> ether phase <SEP> dried over <SEP> potassium carbonate <SEP>
<tb> and <SEP> the <SEP> ether <SEP> evaporated, <SEP> whereupon <SEP> the <SEP> base <SEP> as <SEP> colorless <SEP> syrup <SEP> is received <SEP> .
<SEP> The <SEP> corresponding <SEP> maleate
<tb> as a <SEP> mixture <SEP> of the <SEP> isomers <SEP> crystallizes <SEP> from <SEP> ethanol
<tb> and <SEP> melts <SEP> after <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> water,
<tb> where <SEP> is <SEP> only <SEP> slightly <SEP> soluble <SEP>, <SEP> with <SEP> 190-200 <SEP> C <SEP> under
<tb> decomposition.
<tb>
<I> Example <SEP> 12 </I>
<tb> 2 <SEP> methoxy-9- (3 '-: dimethylaminopropylidene) thiaxanthene
<tb> (, only <SEP> conversion <SEP> between <SEP> isomers)
<tb> F-in <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 31 <SEP> g <SEP> (0 "1 <SEP> mol) <SEP> ides <SEP> crystalline
<tb> Isomers <SEP> of <SEP> 2 <SEP> methoxy-9- (3 ', dimethylaminopropyl i;
den,) -, thiaxan! thens <SEP> (Smp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> and <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> anhydrous <SEP> Dimethylamsn <SEP> are <SEP > in the <SEP> autoclave <SEP> at
<tb> 140 <SEP> C <SEP> heated <SEP> for <SEP> 20 <SEP> hours. <SEP> excess
<tb> Dimethylamine <SEP> becomes <SEP>, evaporated <SEP> and <SEP>. the <SEP> residue
<tb> dissolved in. <SEP> warm <SEP> petroleum ether <SEP>. <SEP> After <SEP> cool down <SEP> and
<tb> Seed <SEP> crystallize <SEP> 15 <SEP> g <SEP> of the <SEP> crystalline <SEP> isomer
<tb> (S, mp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP> .aus. <SEP> The <SEP>, petroleum ether <SEP> becomes <SEP> laus <SEP> the
<tb> Mother liquor <SEP> evaporated <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml
<tb> absolute <SEP> ethanol <SEP>, dissolved.
<SEP> the <SEP> ethanol solution, g <SEP> becomes
<tb> with <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> hydrogen chloride <SEP> in <SEP> ethanol
<tb> neutralized. <SEP> Then <SEP> crystallize <SEP> 11 <SEP> g <SEP> of the <SEP> hydrochloride. <SEP> (Smp. <SEP> 180 <SEP> C) <SEP> of the <SEP> other <SEP> isomers <SEP> of
<tb> 2 <SEP> -Methoxy-9- <SEP> (3 '-, dimethylaminonpropylidene) <SEP> -thia xAanthens <SEP>. <SEP> The <SEP> corresponding <SEP> free <SEP> base <SEP> does not crystallize <SEP>.
<tb>
, If <SEP> are <SEP> in the same <SEP> way <SEP> 31 <SEP> g <SEP> of <SEP> non <SEP> crystalline <SEP> uromers <SEP> of <SEP> 2-meth @ oxy-9- (3'-dimethylamino propylidene) -thiaxanthens <SEP> mixed with <SEP> anhydrous <SEP> dimethyl, amine <SEP>, <SEP> are <SEP> 9.5 <SEP> g <SEP> of the <SEP> crystalline, <SEP> isomer
<tb> (Smmpp. <SEP> 77 <SEP> C) <SEP>. isolated from <SEP> the <SEP> reaction product <SEP> by <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> petroleum ether <SEP>.
EMI0007.0002
<I> Example <SEP> 13 </I>
<tb> 2, bromo-9- (3 ', dimethylaminopropyhden) <SEP> -thiaxanthene
<tb> and <SEP> Wander
<tb> (only <SEP> conversion <SEP> between <SEP> isomers)
<tb> 40 <SEP> g <SEP> (0,, 1 <SEP> mol) <SEP> of the <SEP> low-melting <SEP> isomer
EMI0007.0003
from;
<SEP> 2-bromo-9- (3 '-, dimethylaminopropylidene) -thia xanthene <SEP> (melting point <SEP> 58-60 <SEP> C) <SEP> are <SEP> in the <SEP> autoclave <SEP > at
<tb> 140 <SEP> C <SEP> during <SEP> 48 <SEP> hours <SEP> with <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> anhydrous
<tb> Dimethylamine <SEP> heated. <SEP> After <SEP> evaporation <SEP> of the <SEP> D.i methylannin <SEP> <SEP> becomes the <SEP> residue <SEP> in <SEP> a <SEP> mixture
<tb> of <SEP> 20 <SEP> ml <SEP>, ether <SEP> round <SEP> 80 <SEP> ml <SEP> petroleum ether <SEP> dissolved. <SEP> After
<tb> cooling <SEP> crystallize <SEP> 16 <SEP> g <SEP> of the <SEP> high melting point
<tb> Is, omeren <SEP> from <SEP> 2 <SEP> bromine-9-, (3'-dimethylaminopropylidiene) -thiaxanthens <SEP> from <SEP> (melting point <SEP> 89-92 <SEP> C).
<SEP> After <SEP> recrystallization <SEP> from <SEP> ethanol <SEP> becomes <SEP> the <SEP> mentioned <SEP> isomer <SEP> in <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 13 <SEP> g <SEP> and <SEP> with <SEP> 92-94 <SEP> C
<tb> melting, <SEP> received.
<tb>
From <SEP> the <SEP> mother liquor <SEP>, from <SEP>, the <SEP> first <SEP> crystallization <SEP> become <SEP> ether <SEP> and <SEP> petroleum ether <SEP> on < SEP> a <SEP> steam bath <SEP> evaporated <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> dissolved in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> methanol <SEP>. <SEP> After <SEP> cooling down <SEP> crystallize <SEP> 21 <SEP> g <SEP> des
<tb> low-melting <SEP> isomers <SEP> of <SEP> 2 <SEP> bromo-9- (3'-dimethylaminopropylidene) -thiaxanthene <SEP> at <SEP> 57-, 60 <SEP> C
<tb>, melting <SEP> out.
<tb>
Is <SEP> the <SEP> 2-iSubs.tituent <SEP> methoxy, <SEP> chlorine, <SEP> bromine <SEP> or
<tb> Huor <SEP> and <SEP> the <SEP> NR, R, - <SEP> substituent <SEP>, the <SEP> starting thiaxanthen <SEP> methylamino-, <SEP> dimethylamino-, <SEP> pyrro lidino, <SEP> or <SEP> Morpholino-, <SEP> like this <SEP>: <SEP> you get <SEP> on <SEP>, the <SEP> same <SEP> way <SEP> by <SEP> Heating <SEP> the <SEP> starting thiaxanthene compound, <SEP> together <SEP> with <SEP> the <SEP> amine <SEP> H-NR, R2,
<tb> where <SEP> R1 <SEP> and <SEP> R2 <SEP>; equals <SEP>;
are <SEP> like <SEP> in the <SEP> starting thia xanthene, <SEP> a <SEP> transformation <SEP> between, <SEP> isomers <SEP> and
<tb> a <SEP> thiaxanthene product, <SEP> the <SEP> a, <SEP> different,
<tb> relative <SEP> ratio <SEP> of the <SEP> geometric <SEP> isomers <SEP> compared to <SEP> the <SEP> starting thiaxanthene <SEP>, <SEP> or
<tb> Conversion <SEP> into <SEP> the <SEP> other <SEP> isomers, <SEP> if <SEP> the <SEP> off,
<tb> gangsthiaxanthen <SEP> only <SEP> one, <SEP> or <SEP>, but <SEP> in the <SEP> essential <SEP> only <SEP> one <SEP> of the <SEP> possible <SEP> Isomers <SEP>.
<SEP> That
<tb> Reaction product <SEP> can <SEP> on <SEP> all <SEP> cases, <SEP> like <SEP> in <SEP> example
<tb> 13 <SEP> and <SEP> mentioned elsewhere <SEP> in <SEP> of this <SEP> description <SEP>,
<tb> continue processing <SEP>, <SEP> and <SEP> enter the <SEP> free <SEP> base <SEP> or <SEP>
<tb> Acid addition: alz <SEP> of the <SEP> desired <SEP> isomer, <SEP> or
<tb> the <SEP> mixture <SEP> of <SEP> isomers <SEP>, according to <SEP> known <SEP> methods <SEP> separated <SEP>.
EMI0007.0004
<I> Example <SEP> 14 </I>
<tb> 2-Chlo @ r-9 - @ (3'-N-piperazinylpropylidene) <SEP> thiaxanthene
<tb> and <SEP> its <SEP> salts
<tb> As <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> but <SEP> under <SEP> use <SEP> of <SEP> 2 <SEP> chlorine-9- ( 3'-N, pyrrolidylpropylidene) thiaxanthene <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3'-dimethyl aminopropylidene) thiaxanthene, <SEP> put <SEP> one <SEP> the <SEP> Compound <SEP> 2-chloro-9- (3'-N-piperazinylpropylidene), thia xanthene <SEP>, <SEP> which <SEP> .as <SEP> free <SEP> base <SEP> or, < SEP> if <SEP> desired, <SEP> as <SEP> an <SEP> acid addition salt <SEP> can be separated <SEP>
<tb> can, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> the <SEP> succinate, <SEP> in which <SEP> a <SEP> weakly <SEP> basic
<tb> Solvent solution <SEP> of the <SEP> free <SEP> base <SEP> with <SEP>;
the <SEP> selected <SEP> acid, <SEP> for example <SEP> succinic acid, <SEP> neutralized
<tb> will.
<tb>
<I> Example <SEP> 15 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3'-N-piperazinylpropylidene) -thiaxanthene
<tb> and <SEP> its <SEP> .salts
<tb> As <SEP> in, <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> but <SEP> under <SEP> use <SEP> of <SEP> 2-chlorine-9- (3 '-N @ piperidylpropylidene) thiaxanthene <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3' -, dimethyl-
EMI0008.0001
aminopropylidene) -thlaxanthene, <SEP> <SEP> man <SEP> the <SEP> connection <SEP> 2-chloro-9- (3 '<SEP> N @ piperazinylpropylidene) -thia xanthene <SEP>, < SEP> which <SEP> .as <SEP> free <SEP> base <SEP> or, <SEP> if <SEP> desired, <SEP> as <SEP> an <SEP> acid addition salt, <SEP> for example <SEP > a
<tb> Succinate <SEP> is separated <SEP>, <SEP> by <SEP> a <SEP> slightly <SEP> basic
<tb> Solvent solution <SEP> - the <SEP> free <SEP> base <SEP> with <SEP>,
the <SEP> desired <SEP> acid, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> succinic acid, <SEP> neutralized
<tb> will.
<tb>
<I> Example <SEP> 16 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3'-N <SEP> piperazinylpnopylidene) -thlaxanthene
<tb> and <SEP> its <SEP> salts
<tb> As <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> but <SEP> under <SEP> use of 2-chloro-9- (3 '<SEP> N <SEP> morpholinopropylidene ) thiaxanthene <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3'-dimethyl aminopropylidene) -thiaxanthene, <SEP> represents <SEP>, one <SEP> the <SEP> connection <SEP> 2-chloro-9- (3'-T-piperazinylpropylidene) -thia xanihen <SEP>, <SEP> which <SEP> as <SEP> free <SEP> base <SEP> or <SEP> if <SEP> desired, <SEP> as <SEP> a <SEP> acid addition salt, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> a <SEP> succinate,
<tb> is separated <SEP>, <SEP> by <SEP> a <SEP> slightly <SEP> basic <SEP> solvent solution # un;
g <SEP> the <SEP> free <SEP> Base <SEP> with <SEP> the <SEP>, desired
<tb> acid, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> succinic acid, <SEP> is neutralized <SEP>.
<tb>
<I> Example <SEP> 17 </I>
<tb> 2-halo-9- (3 '<SEP> N-piperazinylpropylidene) thiaxanthene <SEP> and <SEP> its <SEP> salts
<tb> As <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP> but <SEP> under <SEP> use <SEP> of <SEP> 2-chlorine <SEP> -9- (3'-dipropylaminopropylidene) thiaxenthen <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3'-dimethyl aminopropylidene) -thiaxanthene, <SEP> provides <SEP> one <SEP> the <SEP> Ver bond <SEP> 2-chloro-9- (3 '<SEP> piperazinylpropylid, en), thia xanthene <SEP>, <SEP> which <SEP> as <SEP> free <SEP> base <SEP> or, < SEP> if <SEP> is desired, <SEP> is separated as <SEP> acid addition salt <SEP> <SEP>, <SEP> e.g. <SEP> B
<tb> as <SEP> succiriate, <SEP> in which <SEP> a <SEP> slightly <SEP> hasic <SEP> solvent solution <SEP> of the <SEP> free <SEP> base <SEP> with <SEP> der <SEP> desired <SEP> acid,
<tb> e.g.
<SEP> B. <SEP> succinic acid, <SEP> is neutralized <SEP>.
<tb>
<SEP> the same <SEP> result <SEP> is obtained <SEP> man, <SEP> if <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> 2-bromine- <SEP> or <SEP> 2-iFluor-connection ; dung <SEP>. <SEP> is used instead of <SEP> of the <SEP> starting 2-chloro-9- (3'-dipropylamino propylidene) thiaxanthene <SEP>.
<tb>
<I> Example <SEP> 18 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3'-N <SEP> piperazinylpropylidene) thiaxanthene
<tb> and <SEP> its <SEP> salts
<tb> As <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described, <SEP>: but <SEP> under <SEP> use <SEP> of <SEP> 2-chlorine-9- (3 '-diethylaminopropylidene) thiaxanthene <SEP> instead of <SEP> of <SEP> 2-chloro-9- (3' -. dimethylamino propylidene) thiaxanthene, <SEP> makes <SEP> one <SEP> the <SEP> compound
<tb> 2-chloro-9- (3'-N <SEP> -piperazinylpropyhden) <SEP> -thiaxanthene
<tb> here, <SEP> the <SEP>, as <SEP> free <SEP> base, <SEP> or <SEP> if <SEP>, desired, <SEP> as <SEP>
<tb> acid addition salt, separated <SEP> wind, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> as <SEP> succinate,
<tb> by <SEP> a <SEP> slightly <SEP> basic <SEP> solvent solution <SEP> the
<tb> free <SEP> base <SEP> with <SEP> the <SEP> selected <SEP> acid, <SEP> e.g. <SEP> B.
<SEP> succinic acid, <SEP> neutralized <SEP> is :.
<tb>
<I> Example <SEP> 19 </I>
<tb> 2-chloro-9- (3'-ethylaminopropylidene), thiaxanthene
<tb> and <SEP>: its <SEP> hydrochloride
<tb> As <SEP> in <SEP> the <SEP> examples <SEP> 9 <SEP>. and <SEP> 10, <SEP> described, <SEP> however
<tb> under <SEP> use <SEP> of <SEP> 4.0 <SEP> g <SEP> ethylamine <SEP> instead of <SEP> of
<tb> 70 <SEP> m1 <SEP> pyrrolidine, <SEP> which <SEP> was used in <SEP> example <SEP> 9 <SEP>, the compound 2-chloro-9- (3'- Ethylaminopropylidene)
-thiaxanthene as a colorless syrup. The corresponding hydrochloride is obtained as a mixture of the isomers with a melting range between 190-210 ° C. in low yield. Iman receives the corresponding hydrochloride after recrystallization from ethanol or water with drying at 10.0 C as white, crystalline substances.