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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Phenylalkylaminderivaten, in welchem der Phenylring durch eine heterocyclische Aminogruppe substituiert ist, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, n eine Zahl von 1 bis 4 ist, m Null oder 1 ist, R Wasserstoff oder in einer einzigen der vorkommenden Positionen
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oder -CO-CH (Rperidino- oder 3-Chlor-4-piperidinophenylgruppe ist) oder R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stick- stoffatom die Gruppe R6 darstellen, lt6 die Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperidin-, Piperazin-, 4-Methylpi- perazin-oder Morpholingruppe und R7 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe ist, mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl)-propylamin ist.
Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, die folgende Merkmale haben : a) Rl ist Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist 1 ; b) R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist 1 ;
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worin R8 und R9 die für die Verbindung der Formel (I) genannte Bedeutung haben ; g) R4 und e stellen zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinrest dar ; h) R6 steht in p-oder m-Stellung zu dem Phenylring ; i) R7 steht in o-Stellung zu der Gruppe R6j j) R7 ist Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe; k) R6 ist ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinrest.
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgmppe bedeuten, R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe und n 1 bis 4 ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Derivat dieser Verbindung, worin die Gruppe
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wenigstens eine Doppelbindung aufweist, die während der Reduktion gesättigt wird, worin m, n, R, R, R und R7 die oben genannte Bedeutung haben, Rll die oben genannte Bedeutung von R hat oder die Hydroxylgruppe, Halogen, die Acetoxy-, Acatylthio oder Benzoyloxygruppe bedeutet und R a) die-CN-Gruppe ;
b) eine-C (=R ) NR*R -Gruppe, worin R13 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R4 die selbe Bedeutung wie oben hat und die selbe Bedeutung wie oben hat oder zusätzlich, wenn J14 Wasserstoff ist, die Hydroxyl- oder Benzoyloxygruppe ist : oder c) eine -C (R3) =NOH-Gruppe oder ein Phenylsulfonyl- oder Toluolsulfonylderivat davon, worin R3 die selbeBedeutung wie oben hat, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen R3 im Oxin-Ausgangs- material der Formel (V) Wasserstoff sein muss, bedeutet, reduziert wird, worauf gewünschtenfalls die entstehende Verbindung einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen wird :
I.
Wenn Wasserstoff ist, Reaktion mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, um R5 in eine
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haltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die genannten Reduktionsreaktionen sind prinzipiell gut bekannt und können unter den verschiedensten Bedingungen vor sich gehen, z. B. elektrolytisch, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium auf Tierkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Aluminiumamalgam in Äthanol, Zink und Salzsäure, Natrium in Äthanol, Diboran, Diäthylsilan und Bortrichlorid, Hydrazinhydrat in Gegenwart von RaneyNickel, Raney-Nickel in wässerigem Alkali, Lithiumaluminiumhydrid allein oder zusammen mit Aluminiumchlorid, oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Palladium-, Kupfer-, Platin- oder Nickelsalzen oder zusammen mit Kobaltchlorid.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können aus dem erfindungsgemässen Verfahren entweder als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze isoliert werden. Letztere Form ist für die meisten Zwecke bevorzugt, wobei insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten
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carbonat, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Als organische Säuren sind zu nennen : organische Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glycocoll-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, o-Acetylbenzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäure, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
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der Basen nützlich sind.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Base überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd oder -alkoxyd, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylgruppen austauschenden Material oder einem beliebigen andem geeigneten Reagens.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden. Zum Beispiel kann ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, worin das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und so aus demReaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher in ein
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anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) ein Symmetriezentrum enthält, wird sie meist in racemischer Form erhalten. Wenn zwei oder mehr Asymmetriezentren vorliegen, wird die Verbindung meist in Form einer Mischung der Racemate erhalten. Die einzelnen Racemate können in bekannter Weise isoliert und in reiner Form 5 aus den Mischungen erhalten werden, z. B. durch wiederholte Rekristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln.
Diese Racemate können nach einer Reihe bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgeteilt werden.
Solche Verfahren sind in der Literatur beschrieben.
So können manche racemische Mischungen in Form von eutektischen Mischungen anstatt in Form der
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) Ausfällung möglich sein. Das Verfahren der chemischen Trennung ist jedoch allgemein bevorzugt. Für diesen
Zweck werden aus der racemischen Mischung durch Reaktion mit einem optisch aktiven Trennungsmittel
Diastereomere gebildet.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Trau- bensäure, Dibenzoyl-D-und-L-traubensäure, Diacetyl-D-und-L-traubensäure, ss-Camphersulfonsäure, D- 5und L-Mandelsäure, D-und L-Apfelsäure oder D- und L-Milchsäure, zu Salzen umgesetzt werden. Der Unter- schied in der Löslichkeit der Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation einer Form und die Gewinnung eines der optisch aktiven Amine der Formel (I) aus der Mischung.
Ausserdem können optisch aktive Verbindungen natürlich nach den genannten Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die bereits optisch aktiv sind, erhalten werden.
Wie bereits angedeutet, wurden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen derFormel (I) als pharma- kologisch wertvoll erkannt, u. zw. beeinflussen sie das Zentralnervensystem von Tieren, wenn sie in Dosen von
20 bis 250 mg/kg verabreicht werden. Im besonderen ist ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem derart, dass sie als Anorex-, Antihalluzinations- und Anti-Perkinson-Mittel geeignet sind. Zusätzlich besitzen diese Ver- bindungen eine wirksame antientzündliche Wirkung in den genannten Dosen, ohne dass eine nachteilige Irrita- ! tion des Magens damit verbunden wäre, was bei andem bekannten sauren Antientzündungsmitteln häufig der
Fall ist.
Für Menschen sind Dosen von etwa 1 bis 25 mg/kg im allgemeinen für die Erreichung der pharmakologi- schen Wirkung geeignet, obzwar natürlich in Hinblick auf alle gegebenen Umstände und die zu behandelnde Er- scheinung die Dosis von einem Arzt auch anders festgelegt werden kann. Der angegebene Bereich ist nicht einschränken aufzufassen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern :
Beispiel 1 : 4-Piperidinophenylacetonitril (5 g, 0, 025Mol) inl2 ) igemAmmoniakinÂthanol (50ml)
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hydriert, welches durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äther in sein Dihydrochlorid überführt wurde (Fp.
233 bis 2350C nach Rekristallisation aus Äthanol). Zu dem Dihydrochlorid in Wasser wurde Natriumhydrogencarbonat zugefügt. Nach Stehenlassen für 1, 5 h, Filtrieren, Waschen und Trocknen wurde das Carbonat mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 950C erhalten.
Das Äthylamin wurde ebenfalls durch Reduktion des Nitrils unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
Ähnlich wurden 3-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 110 bis 1120C/0, 15 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 218 bis 220 C, aus 3-Piperidinophenylacetonitrili 2- (4-Piperidinophenyl)-propylamin, Sp. 112 bis
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25124 C/0, 3 mm Hg, und sein Bernsteinsäuresalz, Fp. 141 bis 142 C, aus 2- (3-Piperidinophenyl)-propionitril ; 2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl) -propylamindihydrochlorid, Sp. 216 bis 225 C, aus 2- (3-Chlor-4-piperidino- phenyl)-proplonitril ; 3-Chlor-4-piperidinophenyIathylamin, Sp. 163 bis 1640C/3 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 198 bis 200 C, aus 3-Chlor-4-plperidinophenylacetonitril ;
2-PiperidinophenyIathylamin, Sp. 90 bis 1100C/0, 7 mm Hg, und sein Bernsteinsäuresalz, Fp. 168 bis 1690C, aus 2-Piperidinophenylacetonitril ; 4- (4-Piperidinophenyl)-n-butylamin (1/3 Hydrogencarbonat), Sp. 93 C, aus 4- (4-Piperidinophenyl)-n-butyro- nitril ; 3- (4-Piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 1800C (Zers. ), aus 3- (4-Piperidinophenyl)-pro- pionitril ; und 2,2-Dymethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin und sein Bemsteinsäuresalz, Fp. 155 bis 161 C, aus 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-acetonitril hergestellt.
Beispiel 2 : a) 4-Piperidinophenyläthylamin (9, 5 g, 0, 0465 Mol) wurde 8 h lang mit 90) iger Ameisensaure (11, 9 g, 0,23 Mol) und 40%iger Formaldehydlösung (7,7 ml, 0, 1 Mol) unter Rückfluss erhitzt. Salzsäure (4,2 ml, 0, 05 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei 500C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 25% Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (KCOg) und filtriert.
Der Äther wurde abgedampft und ergab N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin mit einem Sp. von 121 bis 123 C/0, 02 mm Hg, welches bei Behandlung mit ätherischen Chlorwasserstoff N,N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamino-Dihydrochlorid
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mit einem Fp. von 250 bis 2530C ergab (aus abs. Äthanol).
In ähnlicher Weise wurde N, N-Dimethyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 2430C, erhalten. b) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid (27, 7 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang in Trifluor-
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(750 ml) gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur unter Va- kuum getrocknet. Es wurde N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 112 C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 2- (4-Piperidinophenyl) -propylamin-Dihydrochlorid und
Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid N-Acetyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 70 bis ) 73oC, bzw. N-Trifluoracetyl-2- (4-piperidinophenyl) -propylamin, Fp. 84 bis 870C, erhalten.
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8delt und bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt.
Die Lösung wurde wie unter b) beschrieben verarbeitet und ergab N-Trichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. IIOOC, nach Rekristallisation aus Isopropanol. d) N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid ; (5, 7 g) wurde bis fast zum Rückfluss erhitzt, und der Mischung wurde pulverisiertes Kaliumhydroxyd (2, 24 g) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang unter Rückfluss erhitzt, von überschüssigem Methyljodid und Aceton auf einem Rotationsverdampfer befreit, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden in zwei Teile geteilt.
Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, nach Entfernung des Natriumsulfats mit einer gesättigten Lö- sung von Chlorwasserstoff in Äther (20 ml) versetzt und ergab N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyl- äthylamin-Hydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C. In ähnlicher Weise wurde N-Methyl-N-trifluoracetyl-'2- (4-piperi- dinophenyl)-propylamin-Hydrochlorid, Fp. 240 bis 243oC, mit einem Erweichungspunkt bei etwa 183 C, er- halten.
Der andere Teil des ätherischen Extrakts wurde abgedampft und der Rückstand 3, 5 h in 90) igem Âthanol,
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74Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (NaSC filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in siedendem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von Bemsteinsäure in Äthanol zurHerstellung desN-Methyl-4-piperidinophenylathylamin-Succinats, Fp. 132 bis 133 C, gegeben.
In âhniicher Weise wurde N-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 2450C, erhalten. e) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid wurde mit 4-Piperidinophenylessigsäureanhydrid unter den für b) genannten Bedingungen zu N- (Piperidinophenylacetyl) -4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 158 C, umgesetzt.
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mertemperatur stehengelassen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und eingedampft, und beide Rückstände wurden dann mit Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert, und die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden filtriert und destilliert und ergaben N- (4-Piperidinophenyläthyl) -piperidin, Sp. 163 bis 166 C/0, 6 mm Hg.
Beim Stehen verfestigte die Substanz und hatte nach Mahlen einen Fp. von 42 bis 440C.
In ähnlicher Weisewurde N- [2- (4-Piperidinophenyl)-propyl]-piperidin-Dihydrochlorid, Fp. 265 C (Zers.), erhalten.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2- (4-Piperidinophenyl)-propionamid (3, 65 g, 0, 016 Mol) in siedendem trockenem Benzol (60 ml) wurde während 5 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1, 8 g, 0, 048 Mol) in trockenem Äther (35 ml) gegeben, 1 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser (1, 8 ml) zersetzt. worauf 15%ige Natriumhydroxyd-Lösung (1, 8 ml) und schliesslich Wasser (5, 4 ml) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde eine halbe Stunde gerührt, filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Das ätherische Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand destilliert.
Es wurde 2- (4-Piperidinophenyl)-propylamin, Sp. 112 bis 1140C/ 0, 25 mm Hg, erhalten, welches dann in sein Dihydrochlorid, Fp. 226 bis 229 C, überführt wurde.
Unter Anwendung ähnlicher Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 4-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 117 bis 1200C/0, 15 mm Hg, und sein Dihydrochlorid, Fp. 233 bis 235 C, durch Reduk-
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2- (3-Piperidinophenyl) -propylamin,unter Rühren erhitzt, während 500 g 2. 5%iges Natriumamalgam zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde durch kontinuierliche Zugabe von Essigsäure sauer gehalten. Nach Vollendung der Reaktion wurde die gelbe Flüssigkeit durch Wasserdampfdestillation von Alkohol befreit und der Rückstand mit Wasser erwärmt. Die Mischung wurde filtriert, um nicht umgesetztes Oxim zu entfernen, und das Filtrat ergab nach Zugabe von Ka-
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erhalten wurden.
In ähnlicher Weise wurden durch Reduktion von Oximen anderer geeigneter Aldehyde die folgenden Verbin- dungen hergestellt : i 4-Piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 233 bis 2350C
3-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 110 bis 112 C/0, 15 mm Hg
2-(3-Piperdinophenyl)-propylamin, Sp. 122 bis 1240C/0, 3 mm Hg
3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Sp. 163bisl64 C/3mmHg
3-(4-Piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 1800C 1-Methyl-2-(4-piperdinophenyl)-äthylamin, Sp. 116 bis 1200C/0, 15 mm Hg 2-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 90 bis 1100C/0, 7 mm Hg
2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylaminsalz der Bernsteinsäure, Fp. 155 bis 161 C.
Die folgenden sekundären und tertiären Amine können aus den genannten primären Aminen nach dem Ver- fahren von Beispiel 2 hergestellt werden :
N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin, Sp. 121 bis 123 C/0, 02 mm Hg
N, N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C
N-Trifluoroacetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 1120C
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(4-piperidinophenyl)-propylamin,N -Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 1100C N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperdinophenyläthylaminhydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C N-Methyl-N-trifluoracetyl-2-(4-piperdinophenyl)-propylaminhydrochlorid, Fp. 240 bis 2430C N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 132 bis 1330C
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The invention relates to a process for the preparation of new pharmacologically active phenylalkylamine derivatives, in which the phenyl ring is substituted by a heterocyclic amino group, as well as their acid addition salts.
The new compounds prepared according to the invention have the general formula
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where Rl and R2 are independently hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n is a number from 1 to 4, m is zero or 1, R is hydrogen or in a single one of the positions occurring
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or -CO-CH (Rperidino or 3-chloro-4-piperidinophenyl group) or R4 and R5 together with the adjacent nitrogen atom represent the group R6, lt6 the pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, 4- Methylpiperazine or morpholine group and R7 is hydrogen, halogen or the methyl group, with the restriction that the compound of the formula (I) is not 2- (3-chloro-4-piperidinophenyl) propylamine.
Preferred compounds of this class are those which have the following characteristics: a) Rl is hydrogen, the methyl or ethyl group and m is 1; b) R2 is hydrogen, the methyl or ethyl group and m is 1;
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in which R8 and R9 have the meaning given for the compound of the formula (I); g) R4 and e together with the adjacent nitrogen atom represent a pyrrolidine, piperidine or homopiperidine radical; h) R6 is in the p- or m-position to the phenyl ring; i) R7 is in o-position to the group R6j j) R7 is hydrogen, halogen or the methyl group; k) R6 is a pyrrolidine, piperidine or homopiperidine radical.
Among the compounds which can be prepared according to the invention, the compounds of the general formula are very particularly preferred
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where R1 and R2 are independently hydrogen or the methyl group, R7 is hydrogen, chlorine, bromine or the methyl group and n is 1 to 4.
The inventive method for the preparation of these compounds consists in that a compound of the general formula
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or a derivative of this compound in which the group
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has at least one double bond which is saturated during the reduction, in which m, n, R, R, R and R7 have the abovementioned meaning, Rll has the abovementioned meaning of R or the hydroxyl group, halogen, acetoxy, acatylthio or Benzoyloxy group and R a) denotes the —CN group;
b) a-C (= R) NR * R group, in which R13 is oxygen or sulfur, R4 has the same meaning as above and has the same meaning as above or, additionally, if J14 is hydrogen, the hydroxyl or benzoyloxy group : or c) a -C (R3) = NOH group or a phenylsulfonyl or toluenesulfonyl derivative thereof, in which R3 has the same meaning as above, but with at least one of the groups R3 in the oxine starting material of the formula (V) being hydrogen must, means, is reduced, whereupon, if desired, the resulting compound is subjected to one or more of the following reactions:
I.
When is hydrogen, react with an alkylating or acylating agent to convert R5 into a
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Holding compound of the formula (I) is converted into an acid addition salt.
The reduction reactions mentioned are in principle well known and can take place under a wide variety of conditions, e.g. B. electrolytically, using hydrogen in the presence of a suitable catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, palladium on charcoal or palladium on barium sulfate, or with a chemical reducing agent such as sodium or aluminum amalgam in ethanol, zinc and hydrochloric acid, sodium in ethanol , Diborane, diethylsilane and boron trichloride, hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel, Raney nickel in aqueous alkali, lithium aluminum hydride alone or together with aluminum chloride, or sodium borohydride, optionally in the presence of palladium, copper, platinum or nickel salts or together with cobalt chloride.
The new compounds of the formula (I) can be isolated from the process according to the invention either as free bases or in the form of the acid addition salts. The latter form is preferred for most purposes, in particular the pharmaceutically acceptable, non-toxic addition salts with suitable ones
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carbonate, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The following organic acids should be mentioned: organic carboxylic acids, such as succinic, glycocollic, maleic, hydroxymalic, apple, tartaric, lemon, salicylic, o-acetylbenzoic, nicotinic or isonicotinic acid, or organic sulfonic acid, such as Methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, toluene-p-sulfonic or naphthalene-2-sulfonic acid.
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of the bases are useful.
An acid addition salt obtained can be converted into the free base by known processes, e.g. By treatment with a base such as a metal hydroxide or alkoxide, especially an alkali or alkaline earth hydroxide such as lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, with a metal carbonate such as an alkali or alkaline earth carbonate or hydrogen carbonate, e.g. Sodium, potassium or calcium carbonate or hydrogen carbonate, with ammonia or with a hydroxyl group-exchanging material or any other suitable reagent.
An acid addition salt obtained can also be converted into another acid addition salt by known processes. For example, a salt of an inorganic acid with a metal salt, e.g. A sodium, barium or silver salt of an acid, in a suitable diluent in which the resulting inorganic salt is insoluble and so removed from the reaction medium. An acid addition salt can also be converted into a by treatment with an anion exchanger
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other acid addition salts are transferred.
If the compound of the formula (I) contains a center of symmetry, it is mostly obtained in a racemic form. When there are two or more centers of asymmetry, the compound is usually obtained in the form of a mixture of the racemates. The individual racemates can be isolated in a known manner and obtained in pure form from the mixtures, e.g. B. by repeated recrystallization from suitable solvents.
These racemates can be broken down into the optical antipodes by a number of known methods.
Such methods are described in the literature.
For example, some racemic mixtures can take the form of eutectic mixtures instead of the
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) Precipitation may be possible. However, the method of chemical separation is generally preferred. For this
Purpose is made from the racemic mixture by reaction with an optically active resolving agent
Diastereomers formed.
The compounds of the formula (I) can be prepared by reaction with optically active acids such as D- and L-grape acid, dibenzoyl-D- and-L-grape acid, diacetyl-D- and-L-grape acid, β-camphorsulfonic acid, D - 5and L-mandelic acid, D- and L-malic acid or D- and L-lactic acid, are converted into salts. The difference in the solubility of the diastereomers allows the selective crystallization of one form and the recovery of one of the optically active amines of the formula (I) from the mixture.
In addition, optically active compounds can of course be obtained by the processes mentioned using starting materials which are already optically active.
As already indicated, the compounds of the formula (I) prepared according to the invention were recognized as pharmacologically valuable, u. zw. They affect the central nervous system of animals when in doses of
20 to 250 mg / kg can be administered. In particular, their effect on the central nervous system is such that they are suitable as anorexic, anti-hallucination and anti-Perkinson agents. In addition, these compounds have an effective anti-inflammatory effect in the doses mentioned without causing a disadvantageous irritation! tion of the stomach would be associated with it, which is often the case with known acidic anti-inflammatory drugs
Case is.
For humans, doses of about 1 to 25 mg / kg are generally suitable for achieving the pharmacological effect, although the dose can of course also be determined differently by a doctor with regard to all given circumstances and the appearance to be treated. The specified area is not to be understood as limiting.
The following examples are intended to explain the invention further:
Example 1: 4-Piperidinophenylacetonitrile (5 g, 0, 025Mol) inl2) strength ammonia ethanol (50ml)
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hydrogenated, which was converted into its dihydrochloride by treatment with hydrogen chloride in ether (mp.
233 to 2350C after recrystallization from ethanol). Sodium hydrogen carbonate was added to the dihydrochloride in water. After standing for 1.5 hours, filtering, washing and drying, the carbonate with a melting point of 91 to 950 ° C. was obtained.
The ethylamine was also obtained by reducing the nitrile using lithium aluminum hydride.
Similarly, 3-piperidinophenylethylamine, sp. 110 to 1120C / 0.15 mm Hg, and its dihydrochloride, m.p. 218 to 220 ° C., were obtained from 3-piperidinophenylacetonitrili 2- (4-piperidinophenyl) propylamine, sp. 112 to
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25124 C / 0.3 mm Hg, and its succinic acid salt, m.p. 141 to 142 C, from 2- (3-piperidinophenyl) propionitrile; 2- (3-chloro-4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, sp. 216 to 225 C, from 2- (3-chloro-4-piperidinophenyl) proponitrile; 3-chloro-4-piperidinophenylethylamine, sp. 163 to 1640 ° C./3 mm Hg, and its dihydrochloride, m.p. 198 to 200 ° C., from 3-chloro-4-plperidinophenylacetonitrile;
2-piperidinophenylethylamine, sp. 90 to 1100C / 0.7 mm Hg, and its succinic acid salt, mp. 168 to 1690C, from 2-piperidinophenylacetonitrile; 4- (4-piperidinophenyl) -n-butylamine (1/3 hydrogen carbonate), col. 93 C, from 4- (4-piperidinophenyl) -n-butyronitrile; 3- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, m.p. 1800C (dec.), From 3- (4-piperidinophenyl) propionitrile; and 2,2-dymethyl-2- (4-piperidinophenyl) ethylamine and its succinic acid salt, melting point 155 to 161 ° C., prepared from 2,2-dimethyl-2- (4-piperidinophenyl) acetonitrile.
Example 2: a) 4-Piperidinophenylethylamine (9.5 g, 0.0465 mol) was treated with 90) formic acid (11.9 g, 0.23 mol) and 40% formaldehyde solution (7.7 ml, 0, 1 mol) heated under reflux. Hydrochloric acid (4.2 ml, 0.05 mol) was added and the mixture was evaporated to dryness at 50 ° C. in vacuo. The residue was dissolved in water, made basic with 25% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried (KCOg) and filtered.
The ether was evaporated and gave N, N-dimethyl-4-piperidinophenylethylamine with a SP. Of 121 to 123 C / 0.02 mm Hg, which on treatment with ethereal hydrogen chloride N, N-dimethyl-4-piperidinophenylethylamino dihydrochloride
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with a melting point of 250 ° to 2530 ° C. (from absolute ethanol).
Similarly, N, N-dimethyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, m.p. 240 to 2430C, was obtained. b) 4-piperidinophenylethylamine dihydrochloride (27.7 g) was at room temperature for 20 hours in trifluoro
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(750 ml) poured, the precipitate filtered off, washed with water and dried at room temperature under vacuum. N-trifluoroacetyl-4-piperidinophenylethylamine, melting point 110 ° to 112 ° C., was obtained.
Similarly, using 2- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride and
Acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride N-acetyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine, melting point 70 to 73 ° C., or N-trifluoroacetyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine, melting point 84 to 870 ° C., respectively.
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8delt and stirred at room temperature for 20 hours.
The solution was processed as described under b) and gave N-trichloroacetyl-4-piperidinophenylethylamine, melting point IIOOC, after recrystallization from isopropanol. d) N-trifluoroacetyl-4-piperidinophenylethylamine (3 g) in dry acetone (50 ml) with methyl iodide; (5.7 g) was heated to near reflux and powdered potassium hydroxide (2.24 g) was added to the mixture. The mixture was refluxed for 5 min, the excess methyl iodide and acetone were removed on a rotary evaporator, water (50 ml) was added and the mixture was extracted with ether. The combined essential extracts were divided into two parts.
One part was dried over sodium sulphate, and after removal of the sodium sulphate, a saturated solution of hydrogen chloride in ether (20 ml) was added to give N-methyl-N-trifluoroacetyl-4-piperidinophenylethylamine hydrochloride, m.p. Similarly, N-methyl-N-trifluoroacetyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine hydrochloride, m.p. 240 to 243 ° C., with a softening point at about 183 ° C., was obtained.
The other part of the ethereal extract was evaporated and the residue for 3, 5 h in 90) ethanol,
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74 Ether extracted and the ether extracts washed with saturated sodium chloride solution, dried (NaSC filtered and evaporated to an oil. This was dissolved in boiling ethanol and added to a solution of succinic acid in ethanol to produce N-methyl-4-piperidinophenylethylamine succinate, m.p. 132 to 133 C, given.
In a similar manner, N-methyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, m.p. 240 to 2450 ° C., was obtained. e) 4-Piperidinophenylethylamine dihydrochloride was reacted with 4-piperidinophenylacetic anhydride under the conditions mentioned for b) to give N- (piperidinophenylacetyl) -4-piperidinophenylethylamine, melting point 156 to 158 ° C.
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left to stand at temperature. The mother liquor was decanted off and evaporated, and both residues were then extracted with ethyl acetate / water. The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate.
The combined ethyl acetate extracts were extracted with 2N hydrochloric acid and the acidic solution was made basic with sodium carbonate. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the extracts were filtered and distilled to give N- (4-piperidinophenylethyl) piperidine, sp. 163 to 166 C / 0.6 mm Hg.
The substance solidified on standing and, after grinding, had a melting point of 42 to 44 ° C.
Similarly, N- [2- (4-piperidinophenyl) propyl] piperidine dihydrochloride, m.p. 265 C (dec.), Was obtained.
Example 3: A solution of 2- (4-piperidinophenyl) propionamide (3.65 g, 0.016 mol) in boiling dry benzene (60 ml) was added over 5 min to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (1.8 g, 0, 048 mol) in dry ether (35 ml), heated under reflux for 1 h and then stirred at room temperature for 1 h. The mixture was cooled and carefully decomposed by the dropwise addition of water (1.8 ml). whereupon 15% sodium hydroxide solution (1.8 ml) and finally water (5.4 ml) were added. The mixture was stirred for half an hour, filtered and the residue washed with ether. The ethereal filtrate and wash waters were combined and dried over magnesium sulfate. The ether was evaporated and the residue was distilled.
2- (4-piperidinophenyl) propylamine, sp. 112 to 1140C / 0.25 mm Hg, was obtained, which was then converted into its dihydrochloride, mp. 226 to 229 ° C.
Using similar procedures, the following compounds were prepared: 4-piperidinophenylethylamine, sp. 117 to 1200C / 0.15 mm Hg, and its dihydrochloride, m.p. 233 to 235 ° C, by reducing
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2- (3-piperidinophenyl) propylamine, heated with stirring, while 500 g of 2.5% sodium amalgam were added. The reaction mixture was kept acidic by the continuous addition of acetic acid. After the reaction had ended, the yellow liquid was freed from alcohol by steam distillation and the residue was heated with water. The mixture was filtered to remove unreacted oxime, and the filtrate, after adding potassium, gave
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were obtained.
In a similar manner, the following compounds were prepared by reducing oximes of other suitable aldehydes: i 4-piperidinophenylethylamine dihydrochloride, melting point 233 to 2350C
3-piperidinophenylethylamine, sp. 110 to 112 C / 0.15 mm Hg
2- (3-piperdinophenyl) propylamine, sp. 122 to 1240C / 0.3 mm Hg
3-chloro-4-piperidinophenylethylamine, sp. 163 to 164 C / 3mmHg
3- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, m.p. 1800C 1-methyl-2- (4-piperdinophenyl) ethylamine, sp. 116 to 1200C / 0.15 mm Hg 2-piperidinophenylethylamine, sp. 90 to 1100C / 0, 7 mm Hg
2,2-Dimethyl-2- (4-piperidinophenyl) ethylamine salt of succinic acid, m.p. 155 to 161 C.
The following secondary and tertiary amines can be prepared from the stated primary amines by the method of Example 2:
N, N-dimethyl-4-piperidinophenylethylamine, col. 121 to 123 C / 0.02 mm Hg
N, N-Dimethyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamine dihydrochloride, m.p. 240-243 ° C
N-Trifluoroacetyl-4-piperidinophenylethylamine, m.p. 110 to 1120C
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(4-piperidinophenyl) propylamine, N -trifluoroacetyl-4-piperidinophenylethylamine, m.p. 1100C N-methyl-N-trifluoroacetyl-4-piperdinophenylethylamine hydrochloride, mp. 178 to 1800C N-methyl-N-trifluoroacetyl-2- (4- ) propylamine hydrochloride, m.p. 240 to 2430C, N-methyl-4-piperidinophenylethylamine, m.p. 132 to 1330C
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