Verfahren zur Herstellung von Amidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel:
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sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten davon.
In Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe (-SO-) oder eine Aminogruppe der Formel -(N-Rl)-, worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt.
R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, unsub- stituierte oder im Arylrest Substituenten von gleicher Art wie R4 enthaltende Aryl- oder Aralkylgruppen, Alkenyl- oder Alkylreste mit 1 Ibis 5 C -Atomen,
die gegebenenfalls gemeinsam einen Ring bilden, welcher als weitere Heteroatome O, S oder N enthalten kann, wobei das N seinerseits Wasserstoff oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe trägt,
oder schliesslich freie oder am Stickstoffatom alkylierte Amino- oder Aminoalkylgruppen. R4 und R,;
sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogenatome, Hydroxygruppen, 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto- gruppen oder Trifluormethylgruppen.
Die genannten Amndine der Formel I werden er- findungsgemäss erhalten, indem man Säureamide oder 'I'hioamide der Formel:
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worin R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R1 ausserdem eine durch Hydrolyse oder Hydrogeno- lyse abspaltbare Gruppe, wie Acyl oder Benzyl, sein kann, bzw.
quaternäre Ammonium@derivate solcher Verbindungen durch intramolekulare Kondensation zum Ringschluss bringt und die gegebenenfalls vor handene durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse ab spaltbare Gruppe R1 in. der genannten Weise abspal tet.
Eine rein thermische Kondensation gelingt bei den Säureamiden, die ihrerseits zum Beispiel durch Re duktion entsprechender Nitroverbindungen zugäng lich sind, in der Regel nicht, eher dagegen bei den Thioamiden, die man zum Beispiel durch Behandeln der Säureamide mit Phosphorpenbasulfid erhält und vor der nachfolgenden Kondensation:
nicht zu isolie ren braucht. Insbesondere )beiden Säureamiden ist es zweckmässig, in, Gegenwart von Kondensationsmit- teln, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Polyphosphorsäure und edengleichen, zu ar beiten.
Es ist anzunehmen, dass der Ringschluss .da bei zum Teil über Zwischenstufen, wie Imidchloride, Amidchloride, Imidophosphate, Amidophosphate oder salzartige Derivate davon, die in der Regel nicht fassbar sind,
verläuft. Die Kondensation der Thio- amide kann durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten Imidothioäthern begünstigt werden.
Er wärmen und gegebenenfalls Benützung eines inerten Verdünnungsmittels sind angezeigt, beim Arbeiten mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid auch Zusatz katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Dimethylanilin.
Soweit in dieser Weise Verbindungen gemäss For mel I erhalten werden, in welchen die Reste R2 und/ oder R3 Wasserstoff bedeuten, können nicht Wasser stoff bedeutende Reste R2 und/oder R, nachträglich eingeführt werden, z.
B. durch Umsetzen der erhalte nen Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoho len der Formel R2 OH bzw. R3 OH, vorzugsweise solchen der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel säure oder der Toluolsulfosäure, gewünschtenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzeitiger Einwir kung eines biasischen Katalysators oder Metallis.ie- rungsmittels wie Natriumamd, Lithiumamid,
Na- triumhydrid, Butyllithin, Phenylatrium, Natrium äthylat oder Kalium t butylat.
In gleicher Weise kann in Reaktionsprodukte, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, ein nicht Wasser stoff bedeutender Rest R1 nachträglich eingeführt werden, z.
B. durch Umsetzen des Reaktionsproduk tes mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH, gegebenenfalls nach vorausge hender oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder Metallisierungsmittels.
Umgekehrt wird zur Bildung von Produkten ge mäss Formel I, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, eine gegebenenfalls im Ausgangsmaterial enthaltene durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe R1 nach erfolgtem Ringschluss nachträglich in der genannten Weise entfernt.
Die allfällige nachträgliche Oxydation von erhal tenen Thiazepinderivaten zur Gewinnung von Pro dukten der Formel I, in welchen Z eine Sulfinylgruppe bedeutet, kann in: an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Behandeln. mit Wasserstoffsuperoxyd, Peressigsäure oder anderen geeigneten Oxydations- mitteln..
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Ba sen sind gelb, in, vielen Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besit zen schon auf Grund der Amddingruppierung
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abgesehen von allfälligen weiteren basischen Stick- stoffatomen, genügende Basenstärke, um mit anorga nischen und organischen Säuren, beispielsweise Salz säure, Brornwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpe tersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze zu bilden, in wel cher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
Um,die quaternären Amimoniumderivate der Ver bindungen gemäss Formel I zu erhalten, kann man entweder. Ausgangsverbindungen verwenden, die be reits qu.aternäre Stickstoffatome aufweisen, oder man kann die der Quaternisierung zugänglichen Stickstoff- atome nach erfolgter Bildung der Basen (I) nachträg lich in an sich bekannter Weise quaternisieren,
bei spielsweise durch Behandeln mit einem Dialkylsulfat, Alkylhalogennd oder Sulfonsäurealkylester.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Ba sen, Salze und quaternären Ammoniumderivate sind neue Verbindungen, die als Winkstoffe in Arznei- mitteln. oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verbindungen Verwendung finden.
Ins besondere fallen die Produkte als Analgetika, Chemo therapeutika, Antihistaminika, Antiallergika, Seda- tiva, Adnenolytika und Neuroplegika in Betracht. Ein- zelne davon eignen sich zur Behandlung psychoti- scher Zustände.
Beispielsweise zeigt das gemäss Beispiel 4 erhal tene 8-Chlor-1 1-(4'-methyl)piperazino-5H-dibenzo- [b;e] [1,4]diazepin, im Tierversuch die Eigenschaften eines Neuroplegikums mit starker analgetischer, seda tiver,
parasympathikolytischer und sympathikolyti- scher Wirkung. Die analgetische Wirkung wird durch Messung der Schmerzschwelle bei der elektrischen Reizung der Zahnpulpa beim Kaninchen bestimmt. Sie wird in der folgenden Tabelle I zur Wirkung be kannter Analgetika in Vergleich gesetzt.
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<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Substanz <SEP> Dosis
<SEP> Schwellenstrom <SEP> Dauer
<tb> i. <SEP> v. <SEP> in <SEP> '/oder <SEP> in <SEP> des
<tb> Kontroll- <SEP> .u <SEP> Amp. <SEP> Effektes
<tb> <U>werte <SEP> (</U>Siel.<U>)</U>
<tb> 8-Chlor-11- <SEP> 4,6 <SEP> mg/kg <SEP> 286% <SEP> 280 <SEP> 3,5
<tb> (4'-methyl) piperazino 5H-dibenzo [ib,e] <SEP> [1,4] diazepin
<tb> Codein <SEP> 7 <SEP> mg/kg <SEP> 231% <SEP> 160 <SEP> 2
<tb> d-Propoxy- <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> 313 <SEP> 0/0 <SEP> 220 <SEP> 1,5
<tb> phen
<tb> Morphin <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> 300% <SEP> 250 <SEP> 3,5 Die sedierende bzw.
motilitätsdämpfende Wir kung ist aus dem Laufaktivitätstest nach Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] an der Maus erkennbar, wo für 8-Chlor-11-(4'-methyl)- piperazino-5H-libenzo[b,e] [1,4]diazepin die DE 50 % in mg/kg p. o. 2,5 beträgt. Vergleichswerte sind der späteren Tabelle 1I zu entnehmen.
Das gemäss Beispiel 5 erhaltene 2 CWor-11-(4'- methyl)piperazino-di#benmo,[b,f] [1,4]ithiazin zeigt im Tierversuch die Eigenschaften eines Neurolepti- kums mit stark motilitätsdämpfender Wirkung sowie kataleptischen und apomorphinantagonistischen Eigenschaften. Die motilitätsd'ämpfende Wirkung wurde einerseits durch Messung der Laufaktivität bei
Mäusen nach der Methode von Caviezel und Baillod [Phann. Acta Helv. 33, 469 (1958)], andererseits im Open-field -Test an Ratten nach der Methode von Janssen et a1. [Psychopharmacologia 1, 389 (1960)] an je 10 Tieren bestimmt. Der ermittelte Durch schnittswert wird in der folgenden Tabelle II mit den entsprechenden Werten für bekannte Neuroleptika verglichen.
In dieser sind ferner Vergleichswerte für die akute Toxizität an, der Maus sowie für die kata- leptische Wirkung enthalten. Die letztere wurde an Ratten geprüft, denen man in verschiedenen Zeitab ständen nach s. c. Injection verschiedener Substanz mengen die beiden Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule legte, wobei die Verharrungsdauer gemessen wurde.
Die in Tabelle 1I angegebenen Zahlenwerte entsprechen den graphisch ermittelten Substanzmen gen, die 180 Minuten nach Injektion im Mittel von 10 Tieren eine Verharrensdauer von 30 Sekunden bewirkten.
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<I><U>Tabelle <SEP> 11</U></I>
<tb> <B>W</B>
<tb> Subsbanz <SEP> -@ <SEP> <B>#s</B> <SEP> d <SEP> ö <SEP> <B>7#</B>
<tb> , , <SEP> ö
<tb> <B>A <SEP> b-0</B>
<tb> R@x_ <SEP> yMx
<tb> <U>hÄ@ <SEP> äÄ <SEP> @ <SEP> @N <SEP> @ <SEP> xÄ</U> <SEP> <B>t! <SEP> c></B>
<tb> 2-Chlor-11- <SEP> 270 <SEP> 0,6 <SEP> 0,33 <SEP> 0,72
<tb> (4'-methyl)piper azino-dibenzo [b,f] <SEP> [1,4] thiazepin
<tb> 4-(p-Chlorphenyl)- <SEP> 125 <SEP> 0,3 <SEP> 3,4 <SEP> 0,23
<tb> 1-(3'-p-fluor benzoyl-propyl) piperidin-4-ol [Haloperidol]
<tb> 3-Chlor-10- <SEP> 120 <SEP> 1,0 <SEP> >5,0 <SEP> 0,24
<tb> [3'-(1"-ss-hydroxy äthyl-4"-piper azinyl)-propyl] phenothiazin [Perphenazin]
<tb> 10-(y-Dimethyl- <SEP> 135 <SEP> 3,5 <SEP> 4,9 <SEP> 3,8
<tb> aminopropyl)-3 chlorphenothiazin [Chlorpromazin] <I>Beispiel 1</I> 6,
2 g N Methyl-2-amindiphenylamin-2'-carbon- säurepiperidid werden mit 6,0 g Phosphorpentasulfid in 60 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 150 ml 2-n wässeriger Sodalösung und nimmt das. nach einiger Zeit ausgefallene gelbe, Kristallisat in Benzol auf.
Die basischen Anteile werden der Benzollösung durch erschöpfende Extraktion mit 2-n Salzsäure entzogen.. Aus den sauren Auszügen wind nach Klärung mit Kohle die Base mit konzentrierter wässeriger Am moni.aklösung ausgefällt und in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand der Ätherlösung gibt nach Umkristallisieren aus Äther/Petroläther 3,4 g 5-Methyl-11-piperidino-5H- dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form von zitronengel ben Körnern vom Schmelzpunkt 162-163'C, ent sprechend, einer Ausbeute von 57 % der Theorie.
<I>Beispiel 2</I> 6,2g N-Methyl-2-aminodiphenylamin-2'-carbon- säure(ss-dimethylamin:o)äthylamid werden mit 6 g Phosphorpentasulfid in 60 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Aufarbeitung des Reaktions gemisches erfolgt gleich wie in Beispiel 1, wobei je doch zum Extrahieren an Stelle von Salzsäure ver dünnte Essigsäure verwendet wird. Man erhält 3,5 g (59 % der Theorie) 5-Methyl 11-(ss-dimethylamino)- äthylamino-5H-dsbenzo[b,e] [1,4]diazepin. in Form von gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 167-170 C (aus Aceton./Petroläther).
<I>Beispiel 3</I> 6,0 g 2-Aminodiphenylamin-2'-carbonsäure(ss- dimethylamino)äthylamid werden. mit 60 g Polyphos phorsäure (mittlerer Polymerisationsgrad 3,4) wäh rend 11/2 Stunden bei 150 C verrührt. Der homo gene Sirup wird mit Eis und konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung versetzt, bis definitiv alkalische Re aktion eintritt. Die ausgefallene Substanz wird in Äther aufgenommen.
Das Extrahieren der Base mit verdünnter Essigsäure und die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beisspiel 2. Man erhält 2,0 g (35 11!o der Theorie) 11-(ss-Dimethylamino)äthylamino-5H-di- benzo[b,e] [1,4]diazepin in Form von hellgelben Kör nern vom Schmelzpunkt 143-144 C (aus Äther/ Petroläther).
<I>Beispiel 4</I> 7,4 g 2-Amino-4-chlordiphenylamin-2'-carbon- säure(4"-methyl)piperazid werden mit 35 ml Phos- phoroxychlorid in Gegenwart von 1,4 ml N,N-Di- methylanilin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach möglichst weitgehendem Einengen des Reak tionsgemisches im Vakuum wird der Rückstand zwi schen Benzol und Ammoniak/Eiswasser verteilt.
Die Abtrennung und Aufarbeitung der basischen Anteile erfolgt wie in Beispiel 2. Man erhält 2,9 g (41 % der Theorie) 8-Chlor-1 1-(4'-methyl)piperazino-5H-di- benzo[b,e] [1,4]diazepin in Form von:
gelben Körnern vom Schmelzpunkt 182-184 C (aus Aceton/Petrol- äther).
<I>Beispiel 5</I> 6,8 g 2 Amino-4'-chlordiphenylsulfid-2'-carbon- säure(4"-methyl)piperazid werden mit 7 g Phosphor- pentachlorid in 35 ml Phosphoroxychlorid unter Zu satz von 10 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Der durch Eindampfen des Reaktionsgemisches am Vakuum erhaltene Rückstand wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet.
Man erhält 2,7 g (42 % der Theorie) 2-Chlor-11-(4' methyl)piper- azino-dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin in., Form von blass- gelben Körnern vom Schmelzpunkt 118-120 C (aus Ather/Petroläther).
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 2,1 g 5-Methyl-11-(4'-methyl)- piperazino-SH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin, hergestellt gemäss dem späteren Beispiel 23, in 10 ml Benzol, wird mit einer Lösung von 0,87 g (äquimolare Menge) neutralem Dirnethylsulfat in 30 ml Benzol versetzt, wobei sofort unter Erwärmung ein quaternäres Salz kristallin ausfällt.
Dieses wird nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Die Ausbeute ist fast quantitativ, es handelt sich somit um das monoquaternäre Salz. Es ist hygroskopisch und lässt sich nicht umkristallisieren. Der Umstand, dass das UV-Absorptionsspektrum mit demjenigen des Ausgangsmaterials .identisch ist, spricht dafür,
dass das bereits eine Methylgruppe tragende basische Stickstoffatom des N-Methylpiperazin-Rests quater- nisiert worden ist.
<I>Beispiel 7</I> 1,5 g 11-#(4'-Methyl)piperazino-5H-dibenzo[ib,e]- [1,4]diazepin, hergestellt gemäss Beispiel 15, werden mit 10 ml Methanol und 4,0 ml (6,9 g) Methylbromid im Einschlussrohr 15 Stunden auf 100 C erhitzt. Das in weiterem Methanol aufgenommene Reaktionspro dukt wird nach Abfiltrieren von; einer geringen Menge unlöslichen Niederschlages zur Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigester erhäli man 1,9 g eines sehr stark hygroskopischen gel ben Salzes mit dem Zersetzungspunkt 198-200 C.
Es handelt sich -dabei um ein bisquaternäres Salz der Formel:
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In analoger Weise wie in den vorerwähnten Bei spielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangs stoffen die in der nachfolgenden Tabelle III benannten Produkte. In der letzten Kolonne bedeutet Ä Äther, Pe Petroläther und Ac Aceton.
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<I><U>Tabell</U>e <SEP> <U>111</U></I>
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R4 <SEP> R2 <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb> bzw. <SEP> R5 <SEP> / <SEP> (*) <SEP> cssdp..,der <SEP> Base
<tb> -N
<tb> <U>Rs</U>
<tb> 8 <SEP> \N/ <SEP> <B>7-SCH,</B> <SEP> -N <SEP> /-\N-CHs <SEP> 171-173 <SEP> <SEP> C
<tb> I <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> CHa
<tb> 9 <SEP> \ <SEP> / <SEP> <B>3-CH,</B> <SEP> /-\ <SEP> 92-95 <SEP> <SEP> C
<tb> S <SEP> -N<B>N</B> <SEP> -CHs <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 10 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-:
1 <SEP> /-\ <SEP> <B><I>164-1650</I></B> <SEP> C
<tb> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> N</B>-CHg <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> CHs
<tb> 11 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> - <SEP> 129-131 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 12 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 7-C1 <SEP> @\ <SEP> <B>179-1810</B> <SEP> C
<tb> N <SEP> -NN <SEP> -CHs <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 13 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> <B>167-1680</B> <SEP> C
<tb> N <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> I
<tb> CL
<tb> 14 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> - <SEP> 133-1340 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
EMI0005.0001
<I>Tabelle <SEP> III <SEP> (Fortsetzung)</I>
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> <B>R2</B> <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb> bzw.
<SEP> R5 <SEP> / <SEP> (*) <SEP> !Sdp.,der <SEP> Base
<tb> -N
<tb> <U>R3</U>
<tb> 15 <SEP> \N/ <SEP> H <SEP> -NN <SEP> -CH3 <SEP> 184-185<B>0</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> H
<tb> 16 <SEP> \N/ <SEP> H <SEP> -N(C2H5)2 <SEP> - <SEP> )
<tb> I
<tb> 17 <SEP> \ <SEP> H <SEP> / <SEP> H <SEP> 201-203 <SEP> C
<tb> N <SEP> -N0 <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 18 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> NH-CH2-CH2 <SEP> N(C2H2)5 <SEP> *205-210 <SEP> C
<tb> N <SEP> 0,01 <SEP> Torr.
<tb> H <SEP> b.)
<tb> 19 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> -NH-CH2 <SEP> CH2-CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 148-150 <SEP> C
<tb> N <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 20 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> -NH-CH-(CH2)3-N(CH3)2 <SEP> *204-208 <SEP> C
<tb> N
<tb> H <SEP> I <SEP> C <SEP> 0,05 <SEP> Torr.
<SEP> c)
<tb> N
<tb> 21 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> -N#N-CH2-CH2-OH <SEP> 182-184 <SEP> C
<tb> I <SEP> @ <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 22 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> -NH-CH,- <SEP> CH2-CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 73-75 <SEP> C
<tb> N <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> CH3
<tb> 23 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> 124-1250 <SEP> C
<tb> N <SEP> -<B><I>N</I> <SEP> N</B>-CH3 <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> CHs
<tb> 24 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-OCH3 <SEP> -NH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> N <SEP> d)
<tb> H
<tb> 25 <SEP> \\ <SEP> N/ <SEP> 2-OCH3 <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CH3 <SEP> e
<tb> H
<tb> 26 <SEP> \N <SEP> / <SEP> 8-OCH,- <SEP> NH-CH2-CH2 <SEP> N(CHg)2 <SEP> I
<tb> 27 <SEP> \ <SEP> H <SEP> / <SEP> 7-C1 <SEP> -NH-CH,CH,- <SEP> N(CHg)2 <SEP> 155-156 <SEP> C
<tb> N <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> CH3
<tb> 28 <SEP> \/ <SEP> 7-C1 <SEP> # <SEP> 201-203 <SEP> C
<tb> N <SEP> -N <SEP> N-CH3
<tb> I <SEP> @ <SEP> (aus <SEP> Ac/H20)
<tb> CH3
<tb> 29 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-C1 <SEP> _N<B><I>C></I></B> <SEP> 148-151 <SEP> C
<tb> N <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 30 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-C1 <SEP> -NH-<B>CH,</B>-CH2-N(CH3)2 <SEP> 156-158 <SEP> C
<tb> N <SEP> I <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 31 <SEP> \N/ <SEP> H <SEP> -NH-CH-(CH2)3-I2)3- <SEP> <B><U>1</U> <SEP> 9)</B>
<tb> I <SEP> <B>Uth</B>
<tb> H
EMI0006.0001
<I>Tabelle <SEP> Ill <SEP> (Fortsetzung)</I>
<tb> Bespiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> <B>jZ,2</B> <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb> bzw. <SEP> M <SEP> <B>-N/</B> <SEP> (*) <SEP> Sdp.
<SEP> ider <SEP> Base
<tb> \
<tb> R3
<tb> 32 <SEP> \N/ <SEP> 7-<B>0 <SEP> <I>-NC></I></B>\ <SEP> 158-159<B>0</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 33 <SEP> \N/ <SEP> 7-C1 <SEP> NH-CH2-CH2-N(CHs)2 <SEP> 157-159 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/H20)
<tb> H
<tb> 34 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-OCHs <SEP> /-\ <SEP> 139 <SEP> C
<tb> N <SEP> - <SEP> #N-CHs <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> CL
<tb> 35 <SEP> \ <SEP> / <SEP> <B>3-CH,</B> <SEP> /-\ <SEP> 168-170 <SEP> C
<tb> N <SEP> - <SEP> <B>-CHs</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 36 <SEP> \N/ <SEP> <B>8-CH,</B> <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CHs <SEP> 188-190 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 37 <SEP> \N/ <SEP> 8-CH,_ <SEP> NH-CH2-CH2 <SEP> N(CHs)2 <SEP> 175-177 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> <B>AC/P'e)</B>
<tb> H
<tb> 38 <SEP> \N/ <SEP> <B>8-CH,
</B> <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CHs <SEP> 171-173 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <B>Uth</B>
<tb> 39 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 3-C1 <SEP> /-\ <SEP> <B>169-1710</B> <SEP> C
<tb> N <SEP> - <SEP> -CHs <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 40 <SEP> \N/ <SEP> 3-C1 <SEP> -NH-CH2-CH2 <SEP> N(CHs)2 <SEP> 13,6-137 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 41 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> -N@N-CHs <SEP> 102-103 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 42 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> N(CHs)2 <SEP> 12l-122 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 43 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> NH-CH2-CHg- <SEP> N(CHs)2 <SEP> 96-97 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 44 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> NH-N(CHs)2 <SEP> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb> 45 <SEP> \ <SEP> N/ <SEP> 3-OCHs <SEP> <B><I>-N</I> <SEP> Z-\</B> <SEP> N-CHs <SEP> 212-214 <SEP> C
<tb> 1 <SEP> <B>\--Z</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 46 <SEP> \\ <SEP> N/ <SEP> H <SEP> -N-CH2-CH2-N(CHs)2 <SEP> *168-169 <SEP> C
<tb> <B>1</B> <SEP> CM <SEP> 0,01 <SEP> Torr.
<tb> H
<tb> 47 <SEP> \N/ <SEP> 8-C1 <SEP> -N-CHs-CH2-N(CHs)2 <SEP> 103-106 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 48 <SEP> \N <SEP> 8<B>-CF</B>s <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CHs <SEP> 193-194 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 49 <SEP> \N/ <SEP> 4-SCH, <SEP> -N@N-CHs <SEP> 140 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> CM
EMI0007.0001
<I>Tabelle <SEP> 11I <SEP> (Fortsetzung)</I>
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> R2 <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb> bzw. <SEP> R6 <SEP> <B>-N/</B> <SEP> (*) <SEP> ;
Sdp. <SEP> ider <SEP> Base
<tb> R3
<tb> 50 <SEP> \N/ <SEP> 2-C1 <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 203-205 <SEP> C
<tb> / <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 51 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> -N/-\0 <SEP> 0190-194 <SEP> C
<tb> 0,07 <SEP> Tore.
<tb> h)
<tb> 52 <SEP> \S/ <SEP> 6-Ci <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 82-88C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 53 <SEP> \@/ <SEP> H <SEP> NH-CH2-CH,- <SEP> CH2 <SEP> N(CHs)2 <SEP> l25-126 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 54 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> -N-CH2-CH2-N(CHs)2 <SEP> 89-90 <SEP> C
<tb> #s <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 55 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> /-\ <SEP> 122-124 <SEP> C
<tb> <B><I>-N</I></B> <SEP> / <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 56 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> -NH-NH2 <SEP> <B>119-1210</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Essigester/Pe)
<tb> 57 <SEP> \<B>S</B> <SEP> / <SEP> H <SEP> -NH <SEP> / <SEP> \ <SEP> 127-128 <SEP> und:
<tb> 155-156 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> AC/Ae/Pe)
<tb> 58 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> -NH <SEP> / <SEP> \ <SEP> Cl <SEP> 154-155 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 59 <SEP> \/ <SEP> H <SEP> -N-CH-CH2-CH2-N(CHs)2 <SEP> 69-70 <SEP> C
<tb> S <SEP> s <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 60 <SEP> \@/ <SEP> H <SEP> -NH-CH-(CH2)s-N(CHs)2 <SEP> 76-77 <SEP> C
<tb> s <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 61 <SEP> \/ <SEP> 8-CH<B>3</B> <SEP> # <SEP> 151-153 <SEP> C
<tb> -N <SEP> N-CHs
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 62 <SEP> \S/ <SEP> 8<B>-CF</B>s <SEP> _N@N-CHs
<tb> i)
<tb> 63 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-C1 <SEP> /-\ <SEP> 166-167 <SEP> C
<tb> S <SEP> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> N</B>-CHa <SEP> (aus <SEP> <B>AC/Pe)</B>
<tb> 64 <SEP> \S/ <SEP> 7-C1 <SEP> -N@N-CHs <SEP> 136-138 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 65 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 8-OCH<B>3</B> <SEP> /-\ <SEP> 116-118 <SEP> C
<tb> S <SEP> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> \--/ <SEP> N</B>-CHs
<tb> (ans <SEP> Ac/Pe)
<tb> 66 <SEP> \S/ <SEP> 3-C1 <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CHs
<tb> / <SEP> k)
<tb> 67 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 7-SCHs <SEP> /-\ <SEP> 113-1l5 <SEP> C
<tb> S <SEP> -CHs <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 68 <SEP> \@,/ <SEP> 8-CFs <SEP> -N <SEP> N-CHs <SEP> 184-185 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> CHs
<tb> 69 <SEP> \N/ <SEP> 7-SCHs <SEP> -N<B>/-\</B> <SEP> N-CHs <SEP> 120/146-150 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 70 <SEP> \ <SEP> H <SEP> / <SEP> 8-C1 <SEP> /-\ <SEP> 169-170 <SEP> C
<tb> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> 0</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
EMI0008.0001
<I>Tab<U>e</U>lle <SEP> 111 <SEP> (Fortsetzung)</I>
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> Ra <SEP> /R2 <SEP> Smp. <SEP> b7lVJ.
<tb> bzw.
<SEP> R5 <SEP> (*) <SEP> IStlp. <SEP> der <SEP> Base
<tb> -N
<tb> Ra
<tb> 71 <SEP> \N <SEP> 8 <SEP> 241-2440 <SEP> C
<tb> -NN-CH2-CH2-OH <SEP> (aus <SEP> Chloroform/Pe)
<tb> H
<tb> 105-116<B>0</B> <SEP> C
<tb> 72 <SEP> \N <SEP> 8-@ <SEP> -N <SEP> NH
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 73 <SEP> \/ <SEP> N <SEP> 8-C1 <SEP> -N#N-CH2-CH3 <SEP> 162-163 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> H
<tb> 74 <SEP> \/ <SEP> 7-OCH3 <SEP> # <SEP> 227-228<B>0</B> <SEP> C
<tb> N <SEP> -N <SEP> N-CH3
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> H
<tb> 75 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-CI- <SEP> NH-CH2-CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 54-60 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Pe)
<tb> 132-1340 <SEP> C
<tb> 76 <SEP> \@/ <SEP> 2-C1 <SEP> -N
<tb> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 77 <SEP> \S/ <SEP> 2-C1 <SEP> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> /-\ <SEP> N</B>-CH2-CH2-OH <SEP> 1)
<tb> 78 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-C1 <SEP> -N-CH2-CHs-N(CH3)
2 <SEP> CH3 <SEP> )
<tb> 79 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-C1 <SEP> NH-CH2 <SEP> CH2-CH2 <SEP> N(CH3)2 <SEP> 104-106 <SEP> C
<tb> S <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 80 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-0 <SEP> -N <SEP> / <SEP> \ <SEP> 141-1430 <SEP> C
<tb> I
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 81 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-C1 <SEP> /-\ <SEP> 148-1500 <SEP> C
<tb> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> 0</B> <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 82 <SEP> \@/ <SEP> 2-CH3 <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 99-107<B>0</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Pe)
<tb> 83 <SEP> \/ <SEP> <B>2-CH"</B> <SEP> 147-1480 <SEP> C
<tb> S <SEP> -N <SEP> a
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 84 <SEP> \S/ <SEP> 2 <SEP> Br <SEP> -N <SEP> N-CH3 <SEP> 137-.138 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 85 <SEP> \ <SEP> / <SEP> 2-F <SEP> /-\ <SEP> 80-84<B>0</B> <SEP> C
<tb> S <SEP> -NN <SEP> -CH3 <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 86 <SEP> \S,
/ <SEP> 4-CH" <SEP> -N@N-CH3 <SEP> 149-1500 <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 87 <SEP> \/ <SEP> 2-OCH3 <SEP> -NC> <SEP> 116-117 <SEP> C
<tb> S <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 88 <SEP> \S/ <SEP> 2-OCH3 <SEP> -N <SEP> 174-175<B>0</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 89 <SEP> \S/ <SEP> 2-C1 <SEP> - <SEP> <B><I>N</I> <SEP> /-\ <SEP> N</B>-CH2-CHs-OCH3
<tb> - <SEP> / <SEP> 108-111 <SEP> <B>0</B> <SEP> C
<tb> 90 <SEP> \N/ <SEP> H <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <B>Ulb</B>
<tb> 91 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> @2 <SEP> 176-178<B>0</B> <SEP> C
<tb> <B>S</B> <SEP> (aus;
<SEP> Essigester/Pe)
EMI0009.0001
<I><U>Tabelle <SEP> 111 <SEP> (Fortsetzung)</U></I>
<tb> Beispiel <SEP> Z <SEP> R4 <SEP> 1Z2 <SEP> Smp. <SEP> bzw.
<tb> bzw. <SEP> R;, <SEP> / <SEP> (\) <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base
<tb> -N
<tb> <U>R3</U>
<tb> 92 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> -NH <SEP> / <SEP> OCHS <SEP> 1.58-160<B>0</B> <SEP> C
<tb> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 93 <SEP> \ <SEP> / <SEP> H <SEP> /-\ <SEP> S <SEP> <B><I>-N</I></B> <SEP> N-CH2-CH2-OH <SEP> o)
<tb> 94 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> -N-CHz-CH2-N(C2Hs)2 <SEP> CHa <SEP> I <SEP> p) <I>Anmerkungen zu Tabelle</I> III <I>(letzte Kolonne):
</I> a) Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 230-240 C b) Es wurde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:1 Mol) erhalten c) Es wunde ein hygroskopisches d-Tartrat (1:
1 Mol) erhalten d) Das hygroskopischeDihydrochlorid schmilzt ober halb 160 C e) Das hygroskopische Dihydrochlorid-Dihydrat (aus Methanol/Äther) schmilzt bei 210 C unter Zer setzung f) Es wurde ein hygroskopisches Dihydrochlorid er halten g) Das Dihydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 244-246 C (aus Isopropanol/Äther) h)
Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-213' C (aus Methanol/Äther) i) Das Dihydrochlorid (aus Isopropanol/Ather) schmilzt bei 192 C unter Zersetzung k) Das Hydrochlorid zersetzt sich über 215 C 1) Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-200 C (aus Methanol/Äther) m) Das Hydrochlorid schmilzt bei 196-197 C (aus Athanol-Ather) n)
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 2l5-225 C (aus Methanol/Äther) o) Das Hydrochlorid schmilzt bei 230-248 C (aus Methanol/Ather) p) Das Hydrochlorid schmilzt bei 179-180 C (aus Methanol/Äther)