Procédé de préparation de la 3"phénoxypropylguanidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 3-phénoxy-propylguanidine de formule:
EMI1.1
et de ses sels d'addition d'acide.
La 3-phénoxy-propylguanidine peut être obtenue sous forme de base libre ou sous forme de l'un de ses sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques.
Parmi les sels d'addition d'acides non toxiques, on peut citer en particulier le chlorhydrate, le bromhydrate, le iodhydrate, l'hémi-sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, l'acétate, le tartrate, le salicylate, le benzoate et le benzènesulfonate.
Lorsque le produit est obtenu sous forme de sel d'addition d'acide, le sel peut être transformé en base libre en alcalinisant une solution aqueuse du sel d'addition d'acide avec une base, comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La base libre peut également être obtenue en faisant passer une solution aqueuse du sel d'addition d'acide sur une résine échangeuse d'ions OH- telle que la résine < x Amberlite IRA-400 (OH-), en éluant avec de l'alcool aqueux et en évaporant la solution à sec. On peut obtenir les divers sels en faisant réagir la base libre avec l'acide voulu dans un solvant inerte ou en faisant réagir la base libre avec un excès de l'acide aqueux, l'excès d'acide aqueux servant de solvant pour la réaction. Les deux réactions sont suivies d'évaporation de la solution à sec pour l'isolement du sel désiré.
En outre, les sels d'addition d'acide
peuvent être soumis à une double décomposition en
les faisant passer sur la forme anionique désirée
d'une résine échangeuse d'ions fortement basique telle
que 1' Amberlite IRA-400 . Ainsi, le nitrate de
3-phénoxy-propylguanidine peut être transformé en
hémisulfate en le faisant passer sur une résine échan
geuse d'ions S04 fortement basique telle que la
résine Amberlite IRA-400 (SO4=). De même, le
nitrate peut être transformé en chlorhydrate en le
faisant passer sur une résine échangeuse d'ions Cl-
fortement basique telle que la résine Amberlite
IRA-400 (C1-).
Conformément à l'invention, on prépare la 3
phénoxy-propylguanidine en faisant réagir de la 3
phénoxy-propylamine, ou de préférence un sel d'ad
dition de celle-ci, avec une cyanamide de formule R NH - CN dans laquelle R est de l'hydrogène ou
le groupe NH2 - C (:NH) -. Ce dernier composé est
donc la cyanamide proprement dite ou la dicyana
mide. La réaction peut être obtenue en mettant en
contact les matières de départ en l'absence d'un sol
vant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'eau,
un alcool, le chlorobenzène, le diméthylformamide,
etc. Lorsqu'on part de cyanamide, on peut procéder
par fusion en l'absence de solvant. Par exemple, on
peut mélanger la cyanamide avec un sel de 3
phénoxy-propylamine et chauffer jusqu'au point de
fusion.
Les matières de départ sont en proportion
équimoléculaire ou le sel d'amine est en léger excès,
bien qu'un excès de l'un ou l'autre des composés
de départ ne soit pas nuisible. La température de
réaction dépend du point de fusion du mélange réac
tionnel. Ce procédé peut également être mis en
oeuvre en solution aqueuse, alcoolique ou non aqueuse, auquel cas la température de réaction est normalement comprise entre 20 et 1500 C, bien que des résultats satisfaisants puissent également être obtenus à des températures un peu en dehors de cet intervalle. La température est de préférence comprise entre 75 et 1200 C. Lorsqu'on part de dicyandiamide, la technique par fusion est préférée.
Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques de valeur.
Ils sont des stimulants psychiques très actifs. Ainsi, les composés exercent un effet puissant de neutralisation de la dépression due à la réserpine, que l'antagonisme vis-à-vis de la ptose provoquée par la réserpine met plus facilement en évidence. Ce sont également des agents hypotenseurs. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, la voie orale étant préférée.
Exemple I
On chauffe à reflux pendant 6h une solution de 4,2 g de cyanamide et de 23,2 g de bromhydrate de 3-phénoxy-propylamine dans 100 rai d'éthanol, on évapore la solution à sec et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui laisse le bromhydrate de 3 phénoxy-propylguanidine; p. f. 95-960 C après recristallisation dans un mélange propanol-éther.
On alcalinise une solution aqueuse de 2,0 g de bromhydrate de 3-phénoxy-propylguanidine avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait la solution basique trois fois à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi la 3-phénoxypropylguanidine sous forme de base libre; p. f. 820 C après recristallisation dans un mélange benzène-éther de pétrole.
Exemple 2
On mélange intimement 8,4 g de dicyandiamide et 18,7 g de chlorhydrate de 3-phénoxy-propylamine, on place le mélange dans un ballon à fond rond équipé d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, et on immerge le ballon dans un bain d'huile agité mécaniquement. On fond le mélange à 1800 C pendant 3 h, on le refroidit, on ajoute de l'eau et on sépare les matières insolubles par filtration. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium, on l'extrait à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec, ce qui laisse un résidu de 3-phénoxy propylguanidine; p. f. 820 C après recristallisation dans un mélange benzène-éther de pétrole.
Exemple 3
On fait passer une solution aqueuse de 10,0 g d'hémi-sulfate de 3-phénoxy-propylguanidine dans une colonne contenant 60,0 g d'une résine échangeuse d'ions Br- fortement basique, on élue la colonne avec de l'alcool aqueux et on chasse l'alcool sous vide, ce qui laisse le bromhydrate de 3-phé noxy-propylguanidine; p. f. 95-960 C.
Inversement, on fait passer une solution aqueuse de 10,0 g de bromhydrate de 3-phénoxy-propylguanidine dans une colonne contenant 60,0 g d'une résine échangeuse d'ions SO4= fortement basique, on élue la colonne avec de l'alcool aqueux et on évapore le solvant, obtenant ainsi l'hémisulfate de 3-phénoxy propylguanidine; p. f. 145-1460 C après recristallisation dans l'eau.
Exemple 4
On dissout 5,0 g de 3-phénoxy-propylguanidine libre dans un excès de 20 O/o d'acide acétique aqueux à 50 /o et on évapore la solution à sec sous pression réduite, ce qui laisse un résidu d'acétate de 3-phénoxy-propylguanidine; p. f. 140-1410 C après recristallisation dans un mélange méthanol-éther.
Exemple S
On dissout 5,0 g de 3-phénoxy-propylguanidine libre dans 20 ml d'éther et on ajoute un équivalent de gaz bromhydrique. Après avoir chassé le solvant, on obtient le bromhydrate de 3-phénoxy-propyl guanidine; p. f. 95-960 C.
Exenple 6
On ajoute une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 /o à 5,0 g de 3-phénoxy-propylguanidine dans 10 mol d'éthanol. Après avoir chassé le solvant, on obtient l'hémi-sulfate de 3-phénoxy-propylguanidine; p. f. 145-1460 C après recristallisation dans l'eau.