Procédé de préparation de la 3-phénoxy-propylguanidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 3-phénoxy-propylguanidine de for mule:
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et de ses sels d'addition d'acide.
La 3-phénoxy-propylguanidine peut être obtenue sous forme de base libre ou sous forme de l'un de ses sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques.
Parmi les sels d'addition d'acides non toxiques, on peut citer en particulier le chlorhydrate, le bromhydrate, le iodhydrate, l'hémi-sulfate, le nitrate, le phosphate, le citrate, l'acétate, le tartrate, le salicylate, le benzoate et le benzène-sulfonate.
Lorsque le produit est obtenu sous forme de sel d'addlition d'acide, le sel peut être transformé en base libre en alcalinisant une solution aqueuse du sel d'addition d'acide avec une base, comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La base libre peut également être obtenue en faisant passer une solution aqueuse du sel d'addition d'acide sur une résine échangeuse d'ions OH- telle que la résine Amber lite IRA-400 > y (OH-), en éluant avec de l'alcool aqueux et en évaporant la solution à sec. On peut obtenir les divers sels en faisant réagir la base libre avec l'acide voulu dans un solvant inerte ou en faisant réagir la base libre avec un excès de l'acide aqueux, l'excès d'acide aqueux servant de solvant pour la réaction.
Les deux réactions sont suivies d'évaporation de la solution à sec pour l'isolement du sel désiré.
En outre, les sels d'addition d'acide peuvent être soumis à une double décomposition en les faisant passer sur la forme anionique désirée d'une résine échangeuse d'ions fortement basique telle que 1' < (Amber- lite IRA-400 . Ainsi, le nitrate de 3-phénoxy-propylguanidine peut être transformé en hémisulfate en le faisant passer sur une résine échangeuse d'ions SO4 fortement basique, telle que la résine Amberlite
IRA-400 > ) (si,=). De même, de nitrate peut être transformé en chlorhydrate en le faisant passer sur une résine échangeuse d'ions C1- fortement basique, telle que la résine Amberlite IRA- 400 (C1-).
Conformément à l'invention, on prépare la 3-phénoxy-propylguanidine en faisant réagir de la 3-phénoxy-propylamine avec un sel d'addition d'acide d'un dérivé réactif de la guanidine de formule
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dans laquelle Z représente un radical alcoykhio inférieur tel que méthylthio et éthylthio; alcoyloxy inférieur tel que méthoxy et éthoxy, pyrazolyle, dialcoylpyrazolyle, alcoyl-aryl-pyrazolyle, dialcoylmonohalo- génopyrazoilyle, imidazolyle, triazolyle ou tétrazolyle.
La réaction peut être effectuée en mettant en contact les matières de départ en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'eau, les alcools, le chlorobenzène ou le diméthylformamide. Le solvant préféré est l'eau ou un mélange d'éthanol et d'eau dont les proportions peuvent être très variables. Les matières de départ sont d'ordinaire en rapport équimoléculaire, bien qu'un excès de l'une ou l'autre de ces matières ne soit pas nuisible. L'amine est de pré férence prise en léger excès. On opère en général à une température comprise entre 20 et 1500 C, bien que des résultats satisfaisants puissent aussi être obtenus un peu en dehors de cet intervalle de température. La température de réaction est de préférence comprise entre 75 et 1200 C.
On isole le produit directement sous forme de sel d'addition d'acide ou, après traitement avec une base, sous forme de base libre, la 3-phénoxy-propylguanidine.
Un mode d'exécution préféré du présent procédé consiste à faire réagir un sel d'addition d'aoide du 3,5-diméthyl- 1 -guanyl-pyrazole (le sel correspondant à la formule I dans laquelle Z est le radical, 3,5-diméthyl-pyrazolyle) avec de la 3 -phénoxy-propylamine.
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ce qui donne directement la 3-phénoxy-propylguanidine sous forme de sel d'addition d'acide. Si l'on part de nitrate de 3, 5-diméthyl-1-guanyl-pyrazole, on obtient le nitrate de 3-phénoxy-propylguanidine. Ce nitrate peut être transformé en base libre ou en un autre sel d'addition d'acide par les méthodes mentionnées plus haut.
Un autre mode d'exécution préféré du présent procédé consiste à faire réagir un sel d'addition d'acide de la 2-1méthyl-2-thio-pseudo-urée (le sel correspondant à la formule I dans laquelle Z est un radical méthylthio) avec de la 3-phénoxypropylamine.
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ce qui donne directement la 3-phénoxy-propylguanidine sous forme de sel d'addition d'acide. Si l'on part d'hémisulfate de 2-méthyl-2-thio-pseudo-urée, on obtient l'hémisulfate de 3-phénoxy-propylguanidine. La transformation en base libre ou en un autre sel d' & ddi- tion d'acide peut être effectuée par les méthodes mentionnées précédemment.
Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques de valeur.
Ils sont des stimulants psychiques très actifs. Ainsi, les composés exercent un effet puissant de neutralisation de la dépression due à la réserpine, que l'antagonisme vis-à-vis de la ptose provoquée par la réserpine met le plus facilement en évidence. Ce sont également des agents hypotenseurs. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, la voie orale étant préférée.
Exemple I
On chauffe à reflux pendant 15 h une solution de 70,0 g de 3-phénoxy-propylamine et 100,0 g de nitrate de 3,5-diméthyl-1-guanyl-pyrazole dans 500 ml d'eau.
On refroidit la solution à 00 C, on filtre pour séparer le nitrate de 3-phénoxy-propylguanidine précipité, et on rince ce dernier à l'éther; p. f. 100-101 C après recristallisation dans un mélange méthanol-propanol.
On alcalinise une solution aqueuse de 20,0g de nitrate de 3-phénoxy-propylguanidine avec de l'hydroxyde de sodium, on extrait trois fois la solution basique à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi la 3-phénoxy-propylguanidine sous forme de base libre; p. f. 820 C après recristallisation dans un mélange benzène-éther de pétrole.
Exemple 2
A une solution agitée de 156,0 g de 3-phénoxy-propylamine dans 200 ml d'eau et 50 mil d'éthanol à 90OC, on ajoute, en 15 à 20mn, une solution de 187,2 g d'hémisulfate de 3,5-diméthyl-l-guanyl-pyra- zole dans 300ml d'eau. Ensuite, on chauffe le mélange au bain-marie pendant 4h. On chasse une partie de l'méthanol et de l'eau par évaporation sous pression réduite, on traite la solution restante au noir, on n filtre et on refroidit à 00 C. Après 2h à cette tem- pérature, on filtre pour séparer l'hémisulfate de 3 phénoxy-propylguanidine qui a précipité; p. f. 1451460 C après recristallisation dans l'eau.
Exemple 3
On chauffe à reflux pendant 10 h une solution de 78,0 g de 3-phénoxy-propylamine et 87,3 g de bromhydrate de 3,5- diméthyl -1- guanyl - pyrazole dans 500ml d'eau. On extrait la solution refroidie avec trois portions de 100 ml de benzène et on évapore à sec, obtenant ainsi le bromhydrate de 3-phénoxy-pro pylguanidine; p. f. 95-960 C après recristallisation dans un mélange méthanol-éther.
Exemple 4
On chauffe à reflux pendant 15 h une solution de 7,8 g de 3-phénoxy-propylamine et 12,56 g de nitrate de 3-méthyl-5-phényl-l-guanyl-pyrazole dans 50 ml d'eau. On refroidit la solution à 00 C, on sépare par filtration le nitrate de 3-phénoxy-propylguanidine précipité et on le rince à l'éther, p. f. 100-1010 C après recristallisation dans un mélange méthanol-propanol.
Exemple S
A une solution agitée de 156,0 g de 3-phénoxypropylamine dans 200 ml d'eau et 50 mi d'éthanol à 900 C, on ajoute, en 15-20 mn, une solution de 139,0 g d'hémisulfate de 2-méthyl-2-thio-pseudo-urée dans 300 ml d'eau. Ensuite, on chauffe le mélange au bainmarie pendant 2 h. On chasse une partie du mélange éthanol-eau (300ml) par évaporation sous pression réduite, on traite la solution restant au noir, on filtre et on refroidit à 00 C. Après 2h à cette température, on filtre pour séparer 1'hémisulfate de 3-phénoxy-propylguanidine qui a précipité; p. f. 145-1460 C après recristallisation dans l'eau.
Exemple 6
A une solution agitée de 78,0 g de 3-phénoxy-propylamine dans 200 ml d'eau à 900 C, on ajoute une solution de 63,3 g de chlorhydrate de 2-éthyl-2-thiopseudo-urée dans 150 mi d'eau. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 3 h, on le concentre et on fait passer la solution aqueuse concentrée sur une résine échangeuse d'ions OH - fortement basique, on élue avec de l'alcool aqueux et on évapore le solvant à sec, ce qui laisse la 3-phénoxy-propylguanidine ; p. f.
820 C après recristallisation dans un mélange benzèneéther de pétrole.