BE486462A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de combinaisons de la pipérazine avec des dérivés d'acides mono- ou dicarboxylés. déposé par Henri MORREN à Bruxelles. 



   La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de la pipérazine ou d'une   N-mono-alcoylpipérazine   de la formule générale 
 EMI1.1 
 /CH2-CH2,. 



   R-N N- X 
CH2-CH2 dans laquelle R représente un groupe alcoyle et X un des dé- rivés suivants d'acides mono- ou dicarboxylés: 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 -CO-CH2-N(C2Hs)2 CH2CH2 -COCH 2-N N-CH, CH2-CH2 

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 EMI2.1 
 -CO-COO02HS -CO-CH2-COOC 2H -C0-CO-N (C 2H s ) en faisant réagir un halogénure de X sur la pipérazine ou une N-mono-alcoylpipérazine selon la technique de SCHOTTEN- BAUMANN ou selon une technique semblable modifiée. 



   Les produits ainsi obtenus montrent une activité thérapeutique et peuvent servir dans la lutte contre les pa- rasites de l'homme et des animaux. 



    Exemple- .   préparation du chlorhydrate de l-méthylpipérazine- 
 EMI2.2 
 4-carbonyl-N-thiodipheny)¯amine. 
 EMI2.3 
 



   On dissout 13 g (0,05 mol. ) de chlorure de thio-   diphénylamine-N-carbonyle   dans 100 cm3 de chloroforme, on ajoute 10 g (0,1 mol. ) de méthylpipérazine dissous dans 25 cm3 de chloroforme et après avoir chauffé à reflux pen- dant 2 heures, on évapore à sec. Le résidu est repris dans 200 cm3 d'éther et on sépare le monochlorhydrate de méthyl- pipérazine formé. Le filtrat est   évaporé   à sec et l'huile résiduelle, dissoute dans l'éther, est traitée par HC1 sec. 



  Le produit séparé est recristallisé dans l'alcool absolu. 



  Il fond à 228-230 C. 
 EMI2.4 
 



  Exemple 2. préparation du dichlorhydrate de l¯méthyl¯4-NN¯di¯   ethylaminoacetylpiperazine ,    
 EMI2.5 
 CH2N N-CO-CH2-N(C2Hs}2 .2HC1 '" CH2-CH2 / 
Cette substance est obtenue en 2 phases pouvant   //être   représentées par le schéma suivant: 

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 EMI3.1 
 a) /CH2-CH2" KOH /CH2-CH2" CH3N NH.2HC1 + C10C.CH2Cl ---7 CH3ly N-CO-CH2Cl CHg-CH CH2-CH2 b) /CH2-CH2, NH(C2Hs)2 /CH2-CH2, CH.N N-CC-CH2C1 ---------7 CH,N N-COCH2N(C2Hs)2 CH2-CH2 CH2-CH2 
La première réaction s'effectue suivant la techni- que de SCHOTTEN-BAUMANN légèrement modifiée. 



   18 g de dichlorhydrate de méthylpipérazine sont dissous dans une solution de 12 g de KOH dans 150 cm3 d'eau. 



   Avec refroidissement à 0 C et agitation, on ajoute simulta- nément   il,3   g de chlorure de monochloracétyle et une solu- tion de 6 g de KOH dans 10 cm3 d'eau. 



   Après un certain temps, la solution est saturée à froid par K2CO3 et extraite à l'éther. La solution éthé- rée est séchée sur du sulfate de soude. 



   Si on tente d'isoler le produit de condensation à partir de la solution éthérée, on se heurte à une quater- nisation intense. Aussi, il y a lieu de traiter directement la solution éthérée de ce produit par un excès de diéthyl- amine et de laisser le tout au repos pendant 48 heures. 



   On filtre le chlorhydrate de diéthylamine formé et évapore le filtrat. Le résidu huileux est dissous dans   ,du   chloroforme et saturé par HC1 sec. Le dichlorhydrate huileux formé est dissous dans l'alcool butylique et préci- pité par 2 volumes d'éther sec. 



   Le produit obtenu fond vers 213 C et est extrême- ment hygroscopique, Exemple 3. Obtention du trichlorhydrate de   l-méthyl-4-(N.mé-   
 EMI3.2 
 thyliperazine-N étyl)--piperazine, 
 EMI3.3 
 iCH2-CH2 /CH2-CH2, NCH CH3N, CH2-CH2 /N-CO-CH2-N, CH2-CH2 /NCH. 3 HC1 
Dissoudre 18 g de dichlorhydrate de   méthylpipera-   zine dans une solution de 12 g de KOH dans 100 cm3 d'eau. 



    @   

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Ajouter vers 0 C et avec agitation simultanément 11,3 g de chlorure de monochloracétyle et une solution de 6 g de KOH dans 10 cm3 d'eau. Après quelque temps, évaporer presque à sec et laisser refroidir. 



   Reprendre le résidu par 200 cm3 d'alcool absolu, ajouter 18 g de dichlorhydrate de méthylpipérazine et 25,2 g de   NaHC03.   Chauffer pendant 10 heures à reflux. 



   Evaporer à sec au vide. Dissoudre le résidu dans très peu d'eau, saturer par K2CO3 et extraire à l'éther. 



  L'évaporation de l'éther laisse 19 g de base brute. La solu- tion chloroformique de cette base est traitée par HC1 sec et après évaporation du chloroforme, le résidu est recris- tallisé   dns   l'alcool. 



   Le trichlorhydrate obtenu fond vers 215-216 C 
 EMI4.1 
 Exemple 4, Obtention du chlorhydrate de 1-méthrl¯-4-éthoxalyl- pipérazine. 



    /CH2-CH2,,   
 EMI4.2 
 CH 31*11 N-C0-C00C2H5 . HCl 
CH2-CH2 
Ce produit a été obtenu par la méthode de SCHOTTEN-BAUMANN légèrement modifiée. 



   Libérer la méthylpipérazine de 18 g de son di- chlorhydrate par 12 g de KOH dissoute dans 150 cm3 d'eau. 



  Refroidir la solution à 0 C et ajouter simultanément, avec agitation, 15 g de chlorure d'éthoxalyle et une solution de 6 g de   KOH   dans 10 c3m   d' eau.   Après un certain temps, satu- rer la solution à froid par du K2CO3 et extraire à l'éther. 



  Après dessiccation de la solution, distiller au vide. On obtient 16 g de   l-méthyl-4-éthoxalylpipérazine   de   P.E.115-   
 EMI4.3 
 120 C/l rum Hg. 



   La solution alcoolo-benzénique de cette base est traitée par HC1 sec. Le sel collant qui précipite est re- 

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 cristallise dans un mélange alcool-benzène. On obtient 19 g 
 EMI5.1 
 de produit de P.F.145-146oC. Exemple . Obtention du citrate de 1-méthl4-éthox malonVl-plpérazine. 
 EMI5.2 
 



  /CH2-CH2, CH3N ¯CH2-CH2 l-CO-CH2-00OC2H5 . acide citrique 
Chauffer à reflux pendant 1 heure 7,5 g de chlo- rure d'éthoxymalonyle et 10 g de méthylpipérazine dans 50 cm' de chloroforme sec. Refroidir, ajouter 50 cm3 de chloroforme sec et saturer par HC1 sec. Filtrer le dichlor- hydrate de méthylpipérazine formé et évaporer le filtrat à sec au vide. Dissoudre le résidu dans 50 cm3 d'eau, saturer par   K2C03   et extraire à l'éther. L'évaporation de l'éther 
 EMI5.3 
 laisse ç g de produit huileux. 



   Dissoudre ces 9 g de base brute dans 100 cm3 d'al- cool absolu et y ajouter une solution alcoolique d'acide citrique. Précipiter le tout par de l'éther sec. On obtient 
 EMI5.4 
 10 g de citrate de l-méthyl-4-éthoxymalonyl-pipérazin'e de P.F.15-13600. 



  Exemple 6. Obtention du chlorhydrate de lmêthyl-4-NN-diéthYlw   oxamyl-piperazine,   
 EMI5.5 
 /CH2-CH2, CEi3N CH2CH2 N-CO--CO-N(C2H5)2 . HC3- 
Cette substance a été obtenue d'après une méthode semblable à celles décrites par K.R. JACOBI   (Ber.Dtsch.chem..   
 EMI5.6 
 



  Ges.66,(1933)113-16) et par T.S.MOORE, M.BOYLE et V.M.THORN (J.chem.Soc.London,1929,39-51). 



  Dissoudre 58,2 g d'hexahydrate de pipérazine dans 
 EMI5.7 
 600 eM3 d'eau. Amener,le pH à 2 à lliide d'HCl. Introduire, avec borne agitation, 49,1 g de chlorure de diéthyloxamyle   'et   simultanément de l'acétate de soude en solution aqueuse 

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 à 40% de façon à tenir le pH constamment en dessous de   3,   Evaporer au vide et reprendre le résidu sec par 1 litre d'alcool. Filtrer du chlorure de sodium et du   dichlorhydra-   te de pipérazine.   Evaporer   le filtrat à petit volume et ajouter 300 cm3 d'éther, Il précipite 23 g de chlorhydrate 
 EMI6.1 
 de diéthyloxamyl-pipérazine de P.F.i90-192 C. 



  La base libérée à partir de ce chlorhydrate dis- 
 EMI6.2 
 tille dans le vide à 1601c5 C sous 0,5 mm Hg et fond vers   62-6300-   
Le chlorhydrate pur, préparé à partir d'une solu- tion dans l'acétone de cette base et traitée par HC1 sec, fond à 195-196 C. 



   On peut méthyler la base de   P.F,62-63 C   suivant la technique de W. T.FORSEE et C.B.POLLARD   (J.Am.chem.Soc.   
 EMI6.3 
 57,(193F),1789). 



  A partir de 15 g de cette base, on obtient 13 g 
 EMI6.4 
 de base méthylée de P.E.159-161 C/2 mm Hg. 



   Le traitement d'une solution chlorofrmique de cette base méthylée par HC1 sec conduit au chlorhydrate de 
 EMI6.5 
 l-méthyl-4-NN-diéthyloxamyl-pipérazine de P.F.1900C, avec 7 un   rendement   quantitatif. 



    @  

Claims (1)

1. R é s u m é R e v e n d i c a t ion s.

   Procédé -le préparation de combinaisons de la pipérazine avec dos dérivés d'acides mono- ou dicarboxylés, caracté- risé en ce que l'on fait réagir un mono-halogénure des dits dérivés d'acides mono- ou dicarboxylés sur la pipé- EMI7.1 razine ou une N-mono-alcoylpipérazine selon la technique de SCHOTTEN-BAUMANN ou selon une technique semblable lé- gèrement modifiée. procédé de préparation selon 1 des composés suivants:

   EMI7.2 - chlorhydrate de l-méthylpipérazine-4-carbonyl-N>-thiodi- phénylamine dichl.orhydrate de l-méthyl-4-NN-diéthylaminoacétylpipé- razine EMI7.3 - trichlorhydrate de 1-méthyl-4-(PI-méthylpipérazineN'- acétyi)-pipérazine - chlorhydrate de l-méthyl-4-éthoxalyl-pipérazine - citrate de l-méthyl-4-éthoxymalonyl-pipérazine - chlorhydrate de 1-méthyl-4-NN-diéthyloxamyl-pipérazine.