BE568942A

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Publication number: BE568942A
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Description


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   L'invention a trait à un procédé pour la préparation, de nouvelles hydrazides substituées de la formule générale 
 EMI1.1 
   dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical   aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone,   R représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérooycle,

   et de leurs selso   
Les nouvelles hydrazides substituées de la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels peuvent être obtenus soit par condensation d'un acide de la formule générale 
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 avec une hydrazine substituée de la formule générale 
H2N-NH-R1 III    R1, R2, R et R dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant,   par désacylation du produit de condensation formé, le produit obtenu pouvant en- suite être transformé en un sel, soit selon des méthodes connueso 
L'invention a trait, d'une part, à un nouveau procédé pour la pré-   paration   des hydrazides substituées de la formule générale I.

   Selon ce procédé, un acide ce-aminé est condensée en présence d'un carboddimide, avec une hydrazine substituée, le produit de condensation obtenu étant éventuellement   désacylé   et transformé en un sel. Pour là condensation, on peut utiliser directement les acides ou leurs selso Une transformation en composés plus réactifs, tels que les esters, halogénures, amides ou anhydrides etc., est superflue. Les   carbodiimides   N,N'-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide   p-toluène-sulfonique   dans de la pyridine. Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction.

   Par l'utilisation des carbodiimides substitués appropriés, par exemple de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, on obtient comme produits secondaires des dérivés de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réactiono La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante'ou à une température légèrement surélevéeo Il est avantageux d'utiliser un solvant. 



  On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le   tétrahydrofuranne,   la diméthylfor- mamide ou l'acétonitrile, que de l'eau. 

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   D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouvelles hy-drazides substituées d'amino-acides selon des méthodes connues en soie Par exemple, 
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 des dérivés réactifs diamino-acides, tels que les esters, halogénures, amides ou anhydrides, peuvent être mis en réaction avec une hydrazine substituéeo La condensation de l'hydrazine avec le dérivé réactif de l'amino-acide acide se fait de préférence par chauffage au reflux. 



   Un autre moyen de préparer les produits de l'invention consiste à chauffer à une grande température les sels d'hydrazine des acides. L'eau qui se forme ainsi est avantageusement éliminée de manière continue. 



   On peut également faire réagir une hydrazide de l'amino-acide avec un composé de carbonyle et hydrogéner simultanément ou successivement l'hydrazone du composé de carbonyle ainsi obtenue ; d'autres liaisons insaturées encore conte- nues dans l'hydrazone peuvent également être réduites dans cet échelon de réac- tiono L'hydrogénation se fait de préférence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon   palladié,   etco et dans un solvant inerte. L'hydrogénation peut également se faire par réduction chimique de   l'hy-   drazohe, par exemple par traitement avec de l'hydrure de lithium-aluminium. Lors-   que R représente un groupement pouvant être éliminé hydrogénolytiquement, tel que le groupe carbobenzoxy, ce groupement est éliminé dans l'étape d'hydrogénation.   



  Selon une variante de cette dernière réaction, on peut également faire réagir l'hy-   drazone   formée avec un composé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi obtenu. 



   Les acides a-aminés suivants et leurs dérivés se prêtent en particu- lier comme substances de départ pour les procédés de l'invention :alanine, argini- ne, asparagine, acide aspartique, citrulline, cystéine, cystine, glutamine, acide 
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 glutamique, glycine, glycoeyamine, histidine, hydroxyproline, isoleucine, créatine, leucine, lysine, méthionine, norleucine,norvaline,   ornithine,     phénylalanine,   proline, acide   pyroglutamique,   sarcosine, sérine,, thréonine, tryptophane, tyrosine, valineo On peut utiliser aussi bien les acides optiquement actifs que les acides racémiques, ou leurs dérivés. La cdnfiguration optique des substances de départ reste inchangée durant le procédé de l'invention.

   Le groupement examiné peut être alcoylé ou   acylé;   des groupements acyles appropriés sont par exemple les 
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 radicaux d'acides monooarboxyliques pouvantêtre éliminés par traitement avec des solutions alcalines, tels que par exemple le radical trifluoro-acétyle, ou pou- 
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 vant être éliminés par hydrogénolyse, tels que par exemple le radical aarboben- zOxYo Le cas échéant, les radicaux IL et R peuvent être liés ensemble pour former un groupement hétérocyclique, tel que pipéridyle morpholinyle 'ou pyrrolidyleo 
Les produits préférés obtenus suivant l'invention sont ceux de.la formule générale I, dans laquelle R1 représente le groupement isopropyle, sec.

   butyle,   benzyle   ou phénéthyleo 
Les nouvelles hydrazides substituées d'amino-acides obtenues suivant l'invention forment des sels bien définis avec les acides inorganiques et orga- niques, par exemple avec les acides halogènehydriques, tels que l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides miné- raux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; et avec des acides organiques, tels que 1 acide tartrique, l'acide citrique, l'acide 
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 camphresulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide salicylique l'acide ascor- bique, l'acide maléique, l'acide   mandélique,   etc. Les sels préférés sont les halogènehydrates, en particulier les chlorhydrates.

   Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traitement du dérivé de 
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 l'hydrazine avecaeacide correspondant en excès. 



  Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention et leurs sels 
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 exercent une activité inhibitrioe sur la monoaminoxydase, quelques uns d'entre eux se distinguent par; leur nette activité antidépressive et provoquent une 

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 augmentation de poids lors de la cachexie. Ils représentent donc des médicaments précieux. 



   Exemple 1 
22 g de N-acétyl-DL-méthionate d'éthyle sont chauffés au reflux pen- dant 12-14 heures avec 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine et 14,1 cc de triéthylamine dans 100 cc d'alcool. Le mélange est concentré dans le vide, le résidu dilué avec 200 cc de tétrahydrofuranne et le chlorhydrate de triéthylamine qui se sépare est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-(N-acétyl-DL-méthionyl)- 2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 121-123 ; elle est très facilement soluble dans   l'eau,   et la solution obtenue présente une réaction neutre au tour-   nesol.   



   Exemple 2 
22 g de N-acétyl-DL-méthionate d'éthyle sont chauffés pendant 12-14 
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 heures avec 7,4 g d isoropyl-hydrazine dans 100 ce d'alcool. Le mélange est concentré dans le vide et le résidu recristallisé   dansde   l'acétonitrile. Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 1. 



   Exemple 3 
24 g de   N-carbobenzoxy-DL-sérinate   de méthyle sont chauffés au re- flux pendant 12-14 heures avec 7,4 g d'isopropyl-hydrazine dans 100 cc d'alcool. 



  Le mélange est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de 1' acétonitrile. La   1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine   ainsi obtenue fond à 152-154 . 



   23 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 20 cc d'acide chlorhydrique concentré et 200 ce d'eau, puis hydrogénés en présence de charbon palladié. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par succion, le filtrat dilué avec de l'eau jusqu'à 3000 cc et filtré à travers une colonne d'Amberlite   (IRA-400).   La colonne est rincée avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit   d'envi   7. Le filtrat est concentré à siccité dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'acétonitrileo La 1-DL-séryl-2-isopropyl-hydrazine fond à 89-90 . Cette substance est très facilement soluble dans l'eau, avec réac- tion alcaline   (pH   = 8,9 - 9,2). 



   Exemple 4 
24 g d'hydrazide de   N-acétyl-L(+)-a-alanine   sont dissous dans 250 cc d'eau et 20 cc d'acétone, puis hydrogénés en présence de 0,5 g d'oxyde de platine. 



  Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par fil- tration, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans 
 EMI3.2 
 de l'acétonitrîleo La 1-1 N-acétyl-L(+)-a-auanyi]-2-isopropyl-hydrazine ainsi obte- nue fond à 147-148 ;   [a]@D   = - 77  (c = 1 dans   l'eau).   



   Lorsqu'on travaille suivant la méthode décrite dans cet exemple et 
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 en partant de 24 g d'hydrazide de N-acétyl-D(-)-a-!l-on obtient la 1-[N- acétyl-D(-)-OE-alanyl)-2-îsopropyl-hyàrazine fondant à 148-150 ; 0,. = + 74  (c = 1 dans l'eau); en partant de 24 g d'hydrazide de N-acétYI-DL-alanine, on obtient la 1-(N-acêtyl-DL-ec-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 128-130 ; en partant de 22,1 g d'hydrazide de N-acétyl-DL-3-phényl-alaiW ne, on obtient la 1-(N-acétyl-DL-fi-phényl-alanyl)-2-isopropyl-hyàrazine fondaht à 173-174 ; en partant de 100 g d'hydrazide de sarcosine (obtenus à partir de sarcosinate de méthyle et d'une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine; point d'ébullition 
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 110%,5 mm;

   point de fusion envie 36 ), on obtient la 1-sarcosyl-2-îsopropyl- hydrazine fondant à   73-75 .   

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  Exemple 5 
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 47 g d'hydrazide de N-'carbobenzoxy-L(#)-tyrosine sont dissous dans un mélange de 30 cc d'acide chlorhydrique concentré, 300 ce d'alcool absolu et 400 cc   d'eau,   puis hydrogénés en présence de charbon   palladiêo   Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par succion, on concentre le fil- trat et on le dissout dans un peu d'eau. Le pH de la solution ainsi obtenue est porté à 5 au moyen de diéthylamine, puis la solution est de nouveau évaporée à siccité. Après recristallisation dans de l'alcool, on obtient le monochlorhydrate d'hydrazide de L(+)-tyrosine fondant à   205-207 ;     [alpha]D   = + 83  (c = 1 dans   l'eau).   



   31 g de ce produit sont dissous dans 500 cc d'eau et 12,6 cc d'acétone, puis hydrogénés en présence de 1,0 g d'oxyde de platine. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par succion et la solution est 
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 filtrée à travers une colonne d'Amberlite (IBà-410)o Le pH du filtrat est porté à 3,5 au moyen d'acide sulfurique, puis le filtrat est concentré à siccité et le résidu recristallisé dans de l'acétone. Le pentahydrate du sulfate de 1-L(+)- 
 EMI4.3 
 tyrosyl-2-isopropyl-hydrasine ainsi obtenu fond à 145-1500;D = + 38,3    (c = 1   dans   l'eau.).   



   12 g de chlorhydrate d'hydrazide de L (+)-tyrosine sont dissous dans 6 g d'aldéhyde hydrocinnamique, 100 cc d'eau et 50 cc d'alcool, puis hydrogénés en présence de 0,5 g   d'oxyde   de platine. Le pH de la solution obtenue est porté à 8 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium.

   La phase huileuse ainsi formée est dissoute dans de l'acétate d'éthyle, puis recristallisée dans de 
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 l'acétonitrile; la 1-I±+)-tyrosyl-2-fi-phénéthyi-hyàrazine ainsi obtenue fond à 141-143 ;jµ = + 48,8  (c = 1 dans de l'acide chlorhydrique N)o 
Exemple 6 
23 g de chlorhydrate d'hydrazide de DL-sérine (obtenu par hydrogéno- lyse d'hydrazide de   N-carbobenzoxy-DL-sérine   dans de l'eau en présence de 1 mole d'acide chlorhydrique; point de fusion 187-189 ) sont dissous dans 150 ce d'eau et, après l'addition de 16 ce de benzaldéhyde, hydrogénés à saturation en pré- sence de 0,5 g d'oxyde de platineo Ensuite, le catalyseur est éliminé par fil- tration, le mélange est concentré à siccité et le résidu recristallisé dans de 1' 
 EMI4.5 
 alcool. Le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-benzyl-hydrazîne ainsi obtenu fond à 195-198 . 



   Lorsque 15,5 g de chlorhydrate d'hydrazide de DL-sérine sont mis en réaction de la même manière avec 6,5 g d'acétaldéhyde, le produit de réaction filtré à travers une colonne d'Amberlite et le pH du filtrat porté à 4 par 1' 
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 addition d'acide sulfurique, on obtient le sulfate de 1-Diséryl2éthylmhydx azïne fondant à   150-152 0   
En utilisant du propionaldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de   1-DL-séryl-2-propyl-hydrazine   fondant à   160-161    (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther). 



   En utilisant du butyraldéhyde en lieu et place de   benzaldéhyde,   on 
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 obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-butyl-hydrazine fondant à 150-152  (après recristallisation dans un mélange d'alcool et   d'éther).   



   En utilisant du   valéraldéhyde   en lieu et place de benzaldéhyde, on 
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 obtient le chlorhydrate de 1-Dl-séryl-2-n-valéryl-hydrazine fondant à 131-134  (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther). 



   En utilisant du capronaldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on 
 EMI4.9 
 obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-capryl-hydrazine fondant à 130-132  (après recristallisation dans de l'alcool et de   l'éther).   



   En utilisant de   l'oenanthaldéhyde   en lieu et place de benzaldéhyde, 
 EMI4.10 
 on obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-cenanthyl-hydrazi-ne fondant à 

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 121-123  (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther). 



   En utilisant de la phénylacétone en lieu et place de benzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de   1-DL-séryl-2-(OE-benzyl-éthyl)-hydrazine   fondant à 80-85 . 



   Exemple 7 
24 g de   N-carbobenzoxy-DL-sérine   sont dissous dans 200 cc de tétra- hydrofuranne et traités avec 14,1   ce'' de   triéthylamine. 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à ce mélange, on remue ensuite pendant 20 minutes et le chlorhydrate de triéthylamine qui se sépare est éliminé par succion. 
 EMI5.1 
 On ajoute, goutte à goutte, 20,6 g de N.N'-dicyolohexyl#oarbodiimide, mélangés avec 50 cc de tétrahydrofuranne, au filtrat clair, tout en remuant et refroidis- sant avec de la glace. Après un repos de 2 heures, le contenu du ballon, qui s' est solidifié'pour former une masse cristallisée est séparé par succion et digéré au moyen de 300   cc   d'acide chlorhydrique 3 N.

   Là-dessus, le produit de réaction se dissout, tandis que la dicyclohexyl-urée se sépare sous la forme d'un résidu solide. Le mélange est filtré et le pH du filtrat porté à 6-7 au moyen de soude caustique, la masse cristallisée qui se séparé,est séparée par succion et recris- tallisée dans de l'acétonitrile. La   1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl-   hydrazine fond à   152-154 .   



   L'hydrogénolyse suivant les indications de l'exemple 3 donne la 
 EMI5.2 
 i-DL-séryi-2-isopropyi-hyàrazine fondant à 89-90 . 



  En utilisant 7,4 g d'isopropyl-hydrazine en lieu et place de triéthyl- amine et de chlorhydrate d'isopropyl#hydrazine, et en ajoutant 250 cc d'acétoni- trile en vue de dissoudre la N,N'-dicyclohexyl-carboddimide, on obtient également la 1(N carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 152-154 o D'une manière analogue et en partant de 18 g de N car'bobenzoxy-Dh.-sêrine et de 6,7 g de sec.butyl-hydrazine, on obtient la 1-(N-carbbbenzozy-DL-séryl)-2-sec.butyl-hydrazine fondant à 133-134  (après recristallisation dans de l'alcool) et, après hydrogénolyse, la 1-DL- séryl-2secobutylhydrazine fondant à 93-94 ;

   en partant de N-carbobenzoxy-D(+)-sérine, on obtient la 1-iK-carbobenzoxy-D(+)- sêryl -2-.isopropylhydrazine fondant à 162-163 , D = + 19,1  (c = 1 dans 1' acide chlorhydrique N) et, après hydrogénolyse, la 1-D(+)-séryl-2-isopropyl-hy- drazine fondant à 105-106 , : -6,1  (c = 1 dans l'eau), en partant de N earbobenzoxy¯h-)-sêrine, on obtient la 1-tN-carbobenzoxy-L(-)- sérylj-2-isopropyl-hydrazine fondant à 162-163 , D = - 19,2  (c = 1 dans 11 acide chlorhydrique N) et, après hyrogénolyse, la l-L(-)-séryl-2-isopropyl-hydra<- zine fondant à 105-106 ,   [alpha]D =   + 8,1  (c = 1 dans l'eau);

   en partant de N-carbobenzoxy-DL-sérine et de méthyl-hydrazine, on obtient la 
 EMI5.3 
 1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-mêthyl-hydrazine fondant à 185-186  et, après hy- drogénolyse, la 1-DIr-séryl-2-méthyl-hydrazine fondant à 94-97 ' 
Exemple 8 
19,1 g de   N-acétyl-DL-méthionine   sont mis en suspension dans 200 ce de chlorure de méthylène et ajoutés de 14,1 cc de triéthylamine.

   Il s'ensuit une dissolution complèteo Ensuite, on ajoute 11,05 g d'isopropyl-hydrazine à cette solution et,tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, on y ajoute 
 EMI5.4 
 encore, goutte à goutte, de la N,N'-dicyclohexyl-carbodümideo Après 2 heures, on élimine par succion la dioyclohexyl-urée séparée, on concentre le filtrat dans le vide et on triture le résidu avec 200 cc. de tétrahydrofuranne; le chlorhydrate de triéthylamine ne se dissout paso Le mélange est filtré, puis concentré dans le vide; le résidu est dissous dans 200 cc   d'eau,   un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration, le filtrat est reconcentré dans le vide et le résidu 
 EMI5.5 
 recristallisé dans de l'adétonitrilee La 1-(N acétyl-DI--méthionyl)2isopropyl hydrazine ainsi obtenue est identique à celle obtenue suivant les exemples 1 et 2;

   

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 ¯elle fond à   121-123 a   
 EMI6.1 
 En utilisant 8,8 g de seco 'butylhydrazine en lieu et place d'isopro- pyl-hydrazine et de triéthylamine, on obtient la 1-(l acétyl-Dlméthionyl)-2- secobutyl-hydrazine fondant à 109-110 . 



   Exemple 
 EMI6.2 
 34 g de N(<x)-carbobenzoxy-DL-tryptophane sont additionnés de 14el cc de triéthylamine dans 300 cc de tétrahydrofuranne et 11,05 g de chlorhydrate d'   isopropyl-hydrazine.   Après 10 minutes, le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par succion. Ensuite, on verse dans le filtrat, goutte à goutte, tout en 
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 refroidissant avec de la glace et en remuant, 20,6 g de NNI-dicyclohexyl-car-   bodiimide   dilués dans un peu de   tétrahydrofuranneo   Après 2 heures, l'épaisse masse cristallisée est séparée par succion et lavée avec un peu de tétrahydro- furanneo Le produit obtenu est trituré avec 200 cc de   diméthyl-formamide,   la   dicyclohexyl-urée   non-dissoute est éliminée par succion,

   le filtrat est concen- tré dans le vide et le résidu trituré avec de l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans 200 cc de dioxanne. La 1-  (N([alpha])-   
 EMI6.4 
 carbobenzoxy-DL-tryptophyl]-2-isopropyl-hyàrazine ainsi obtenue fond à lB3-184  D'une manière analogue et en partant de 28 g de N(a)-acétyl-DL-tryptophane, on obtient la 1-CN(oc)-acétyl-DI-tryptophyl-2-isopropylhydrazine fon- dant à 190-191 0 En utilisant 8,8 g de seoobutyl-hydrazine en lieu et place de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine et de triéthylamine, on obtient d'une manière analogue la 1- N(a)-ca:

  r'bobenzoxy-DI-tryptophyl'2-seoobutyl-hydrazine fondant à 182-183 0 
Exemple 10 
 EMI6.5 
 14,7 g de N-acétyl-DL-sérine sont remués avec 200 cc diacétonitrile, puis ajoutés de 14,1 cc de triéthylamine. 11,05 g d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution claire. Ensuite, tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute au mélange obtenu, goutte à goutte, 20,6 g de N,N'- 
 EMI6.6 
 dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu cllacétonitrile. Il s'ensuit une réaction exothermique, durant laquelle le produit de condensation et la   dicyclohexyl-   urée se séparent, tandis que le chlorhydrate de triéthylamine reste en dissolu- tion. Après 2 heures, les produits solides sont séparés par succion, lavés avec de   l'acetonitrile   et digérés avec 200 cc d'eau.

   La dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'alcool. La   1-(N-acétyl-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine   ainsi obtenue fond à   170-171 0   
De manière analogue et en partant de 16,1 g de N-acétyl-DL-allo-thréonine (obtenue par acétylation de DL-allo-thréonine au moyen d'anhydride acétique en présence d'oxyde de magnésium; 
 EMI6.7 
 point de fusion 127-129 , après recristallisation dans de l'acétonitrile)g on obtient la 1-(N-aaétyl-DL-allo-thréonyl)-2-isopropyl-hyàrazine fondant à 214- 216 ; en partant de 16,1 g de N-acétyl-DL-thréonine (obtenue par acétylation de DL- thréonine au moyen d'anhydride acétique en présence d'oxyde de magnésium;

   point de fusion 127-128 , après recristallisation dans de l'acétone), on obtient la 
 EMI6.8 
 1-(N-acétyl-DZ-thréor.yl)2-isnpropyl-hydrazine fondant à 174-1750- Exemple Il 
 EMI6.9 
 25,3 g de N-carbobenzoxy-DL-allo-thréonine (obtenue par oarbobenzoxy# lation de Dlallomthréonine en :présence d'oxyde de magnésium; point de fusion   124 ,   après recristallisation dans du tétrachlorure de carbone) sont traités suivant les indications de l'exemple 10. Le mélange obtenu, consistant en pro- 
 EMI6.10 
 duit de réaction et en âicyolohexyl#urée, est traité avec 300 cc d'acide 

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 chlorhydrique 3 N et filtré, après quoi le pH du filtrat est porté à 6-7 au moyen de soude caustique.

   Par recristallisation dans du dioxanne, on obtient la 1-(N- 
 EMI7.1 
 carbobenzoxy-DL-allo-thréonyl>'-2-isopropyl-hydrazine fondant à 190-191 0 
L'hydrogénolyse selon l'exemple 3 donne la 1-DL-allo-thréonyl-2-iso- propyl-hydrazine fondant à 103-104  (après recristallisation dans de l'acétoni-   trile)o     D'une   manière analogue et en partant de 25,3 g de   N-carbobenzoxy-DL-   thréonine, on obtient, après recristallisation dans de l'acétonitrile, la 1- 
 EMI7.2 
 (N-carbobenzoxy-DL-thréonyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 134-136  et, après hydrogénolyse suivant l'exemple 3, la 1-DL-thréonyl-2-isopropyl-hydrazine fon- dant à 84-85  (après recristallisation dans de l'acétonitrile). 



   Exemple 12 
42 g de   N-carbobenzoxy-glyoine   et 14,8 g d'isopropyl-hydrazine sont dissous dans 300 cc   d'acétonitrileo   Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte,tout en refroidissant avec de la glace etoen remuant, 41,2 g de N,N'- 
 EMI7.3 
 dioyolohexyl-carbodiimide dans un peu d'acétonitrile. Le mélange est remué pendant 3 heures, après quoi la dicyclohexyluréenon-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré à siccité dans le vide, puis le résidu est recristallisé dans du tétrachlorure de carbone. La 1-(N-carbobenzoxy-glycyl)- 2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 80-81 . 



   L'hydrogénolyse suivant l'exemple 3 donne la 1-glycyl-2-isopropyl- hydrazine fondant à 94-95  (après recristallisation dans de   l'acétonitrile).   



   Exemple 13 
26 g de   N-trifluoroacétyl-DL-méthionine   sont dissous dans 300 cc d' 
 EMI7.4 
 acétonitrile et additionnés de 8,4 g d'isopropyl-hydrazine. Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, 23 g de NgKI-dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu d'acétonitrilea Là-dessus, le mélange est remué pendant encore 2 heures à la température ambiante, la dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion et le filtrat concentré dans le vide. Le résidu est recristallisé dans du toluène. La   l-(N-trifluoro-   acétyl-DL-méthionyl)-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 111-112 . 



   12 g de ce produit sont remués pendant 14-16 heures avec un mélange de 100 cc d'eau et 100   cc   d'ammoniaque concentréo Un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration, le filtrat est largement concentré dans le vide, le résidu est dissous avec de l'eau jusqu'à env. 1000 cc et filtré à travers 
 EMI7.5 
 une colonne d'Amberlite (IRà-400)o Le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans du toluène. La 1-DL-méthionyl-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 49-51 . 



   Exemple 14 
24,9 g de N-carbobenzoxy-L-proline sont dissous dans 150 cc d'acéto- 
 EMI7.6 
 nitrile, puis additionnés de 1451 ce de trîéthylamine. 11,05 g de monochlorhydra- te d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à ce mélange, après quoi on remue pendant 30 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 20,6 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide 
 EMI7.7 
 en dissolution dans 50 cc d'acétonitrile. Le mélange est remué pendant encore 3 heures, la température étant maintenue entre 25 et 30 .

   La N,N'-dicyclohexyl- urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu extrait avec de   l'éther.   L'extrait éthéré est secoué, en 3 portidns, avec une quantité totale de 200 ce d'acide chlorhydrique   1,5 No   Le pH de la solution d'acide chlorhydrique est porté à 7-8 au moyen de soude caustique con- centrée, après quoi une huile se sépare; cette dernière se cristallise lentemento Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, 
 EMI7.8 
 on obtient la l-(N-carbobenzoxy-L-prolyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 69-70 ;

   9 D = - 66  (o - 1 dans l'acide chlorhydrique N)o 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 L'hydrogénolyse suivant l'exemple 3 donne la l-L-prolyl-2-isopropyl- hydrazine fondant à 62-63  (après recristallisation dans de l'éther de pétrole);   [alpha]D   = - 43  (c = 1 dans   l'eau).   



   D'une manière analogue et partant de   carbobenzoxy-sarcosine,   on ob- 
 EMI8.2 
 tient la 1-(N-carbobenzoxy-sarcoxyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 93-95  et, après hydrogénolyse, la 1-sarcasyl-2-isopropylmhyd.razine fondant à 73-750. 



   Exemple 15 26,5 g   de     N-carbobenzoxy-L-hydroxyproline   sont traités suivant les 
 EMI8.3 
 indications de l'exemple 7, de leacétonitrile étant utilisé comme solvant, pour obtenir la 1-(h-caibobenzoxy-L-hydroxyprolyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 166 ;   [alpha]D   = - 62  (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N) 
 EMI8.4 
 En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-I-hydroxy prolyl-2-isopropyl-hydrazine, dont le monochlorhydrate fond à 163-164  (après recristallisation dans de l'isopropanol);   [alpha]D     = - 37    (c = 1 dans   l'eau).   



   Exemple 16 
33,3 g de   N-carbobenzoxy-L(+)-alanine   et 22 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. Ensuite, on ajoute 16,1 g de 
 EMI8.5 
 chlorhydrate dqisopropyl hydrazïne à cette solution. Là-dessus, on ajoute à ce mélange, goutte à goutte, tout en remuant, 31 g de N.N'#dioyclohexyl-oarbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 2 heures, la N,NI-dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, puis le filtrat est secoué deux fois avec 200 cc d'acide chlorhydrique 3 N.

   La solution d'acide chlorhydrique est lavée avec de l'éther, l'éther est éliminé dans le vide et le produit de réaction est précipité par fixation du pH de la solution à   6   au moyen de soude caustique. 
 EMI8.6 
 Après recristallisation dans du toluène, la 1 N-carbobenzogy L(+)-alanyl-2 isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 126-127 ;   [alpha]D   = - 25  (c = 1 dans l'acide chlorhydrique   N).   



   En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la   l-L(+)-alanyl-   2-isopropyl-hydrazine, dont le chlorhydrate fond à 204-205  (après recristalli- sation dans de   l'alcool);     [alpha]D   = + 6  (c = 1 dans l'eau). 



   De manière analogue et 
 EMI8.7 
 en partant de N-sarbobenzoxy#L#leuoine, on obtient la 1-(N earbobenzoxy-h-leucyl). 



  2-isopropyl-hydrazine fondant à 106-108  (après recristallisation dans de l'éther de pétrole);   [alpha]D = +   26  (c = 0,66 dans l'acide chlorhydrique N) et,après 
 EMI8.8 
 hydrogénolyse, la IIleucyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 42 ; @aD = + 17  (c = 1 dans l'eau); point de fusion du monochlorhydrate 163-165 ; en partant de N car'bobenzogy T-isoleuc.ne on obtient la 1-(N-carbobenzoxy-L- isoleucyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 169-171  (après recristallisation dans de l'alcool);   [alpha]D   = - 9  (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N) et, après 
 EMI8.9 
 hydrogénolyse, la 1-L-isoleucyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 60-61  (après recristallisation dans de l'éther de pétrole);   [alpha]D =   + 19,5  (c = 1 dans l'eau). 



   Exemple 17 
 EMI8.10 
 30 g de B-carbobenzoxy-p-phényl#DL-alanine et 14,1 cc de triéthylamine sont dissous dans 250 cc de chlorure de méthylène, après quoi 11,05 de chlorhy- drate dlisopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution obtenue.-Ensuite, on in- troduit dans ce mélange, goutte à goutte, tout en remuant, 20,6 g de N,N'- dicyclohegy3:car'bod.imide dans un peu de chlorure de méthylène.

   On continue de remuer pendant encore 2 heures, puis on sépare par succion l'épaisse masse pré- cipitée, qui consiste en N,N'-dicyclohexyl-urée et en produit de réaction. 
 EMI8.11 
 Cette masse est traitée avec 300 ce de diméthylformamide, la N N9-d.cyclohegylV urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 vide et le résidu recristallisé dans de l'isopropanolo La 1-(N-carbobenzoxy-p-   phényl-DL-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine   fond à 158-159 . 
 EMI9.2 
 



  En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-(p-phényl- DL-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine, dont le chlorhydrate fond à 187-188 0 De manière analogue et en partant de Néaarbobenzoxy-p-phényl-L-ala- nine, on obtient la   1-(N-carbobenzoxy-p-phényl-L-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine   
 EMI9.3 
 fondant à 172-174  et, après hydrogénolyse suivant l'exemple 3, la 1(Jphënyl- L-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 54-55'- @QD = + 49,5  (c = 1 dans l'eau). Son monoch3.orhydre,te fond à 168-170 ; []xJ = + 55,.5  (c = 1 dans 1  eau) 
Exemple 18 
21 g de Y-benzylate d'acide   N-carbobenzoxy-L(+)-glutamique     (J.Chem.   



  Soco, 1950, 3245) et 84 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. 6,4 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à cette solution. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte, tout en remuant, 12,6 g de 
 EMI9.4 
 N9Nl-dîoyclohexyl-carbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 2 heures, la N,N'-dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans livide et le résidu distribué entre de l'eau et 
 EMI9.5 
 de l'acétate d'éthyle. La solution séchée d'acétate d'éthyle donne le 1-benzylàte de 1- CN carbobenzo-L(+)-cxglutamyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 123-125  (après recristallisation dans de l'acétonitrile);   [alpha]40D = - 14,8  (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N). 



  D   
En hydrogénolysant dans un mélange d'alcool et d'eau, on obtient la 
 EMI9.6 
 l-[L(+)-K-glutamyl]-2-isopropyl-hydrazine fondant à 172-173 ;   [alpha]D   = + 31  (c = 1 dans l'eau). 



   Exemple 19 
 EMI9.7 
 31,3 g de N carbobenzo$y 3-phényl-Dh.rthxéo-sérine fondant à 95-97  (obtenue par traitement de   P-phényl-DL-thréo-sérine   avec du chlorure de carboben- zoxyle en solution de soude caustique) et   14,1   ce de triéthylamine sont dissous dans 250 cc de diméthylformamideo 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution ainsi obtenue.

   Ensuite, on y ajoute goutte à goutte, 
 EMI9.8 
 tout en remuant, 20,6 g de N,N9-dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu de diméthyl-   formamideo   
 EMI9.9 
 On continue de remuer pendant 2-3 heures, après quoi la N,NI-dîcyclo- hexyl-urée est éliminée par succion et le filtrat concentré à siccité dans le video La lm(N ce,rbobenzoxy-3phényl-DLthréo-séryl)2-isopxopylmhydrazine ainsi obtenue fond à 157-158  (après recristallisation dans de   l'acétonitrile).   
 EMI9.10 
 En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-(P-phényl-   DL-thréo-séryl)-2-isopropyl-hydrazine,   dont le chlorhydrate fond à 188-189 . 



   Exemple 20 
28 g de   N-carbobenzoxy-L(+)-glutamine   et 14,1 ce de triéthylamine 
 EMI9.11 
 sontt'dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène, ensemble avec 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazineo Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, tout en remuant, 20,6 g de N',N'-dicyclohexyl-oarbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 3 heures, le précipité consistant en produit de réaction et en N.Nl-dicyclohexyl-urée est séparé par succion et traité avec 300 ce de   diméthylformamide.   La   N,N'-dicyclohexyl-urée   non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé 
 EMI9.12 
 dans de l'acétonitrile.

   La lmNcarboben.zoxy-Z(-i-)-mglutaminy2-2isopropylm3.y   drazine ainsi obtenue fond à 159-160 ; [alpha]D = - 16,9  (c = 1 dans 1 acide chlorhydrique N).   



   En hydrogénolysant dans de l'eau et de l'alcool, on obtient la   1-[alpha]-     glutaminyl)-2-isopropyl-hydrazine   fondant à   105-107    (après recristallisation 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 dans de l'acétate d'éthyle);   [alpha]D   = + 20,3  (c = 1 dans   l'eau).   



   D'une manière analogue et 
 EMI10.1 
 en patkmt de 26' 8 g de N-carbobenzoxy#L(+)-asparagine, on obtient la 1-11 N-car- bobenzoxy-L(+)-asparaginyl]-2-isopropyl-hydrazine fondant à 189-191  (après recristallisation dans de l'alcool); U#D = - 13,8  (o - 1 dans 1 eau ) et, après hydrogénolyse, la 1- CZ(+asparaginyl 2-iso ropyl hydrazine fondant à 143-145  (après recristallisation dans l'alcool); )OJT) = + 10,4  (c = 1 dans l'eau); en par,tant de laarbobenzoxy-DL-glutamine, on obtient la 1-(N-carbobenzoxy-I)L- a-glutàminyl)-2-zsopropyl-hydrazzne fondant à 166-168  (après recristallisation dans de Itacétonitrile) et, après hydrogénolyse, la 1-(DL-oc--glutaminyl)-2-iso- propyl-hydrazine fondant à 95-97  (après recristallisation dans de l'acétate d'é- thyle). 



   Exemple   21   
 EMI10.2 
 12,9 g d'acide DL-pynoglytamique sont dissous dans 150 ce d'acétoni- trile et 10,1 g de triéthylamineo 11,05 g de monochlorhydrate d'isopropylhydrazine sont ajoutés à cette solution, le mélange obtenu est remué pendant 1 
 EMI10.3 
 heure et additionné, goutte à goutte, d'une solution de 20,63 g de N,NI-dicyclo- hexyl-oarbodiimide dans 50 cc d'acétonitrile. On continue de remuer pendant 4 heures, la température étant maintenue entre 25 et 30 o La NNr-dieyclohexyl- urée qui se sépare est éliminée par succion, puis le filtrat est concentré dans le vide.

   Le résidu est extrait avec du   tétrahydrofuranne   et concentré dans le vi-   de*   Le résidu est dissous dans 350 ce d'eau, un peu de substance non-dissoute étant éliminée par succion; ensuite,le filtrat est dilué avec de l'eau jusqu'à un volume de 1000 ce et le filtrat passé à travers une colonne consistant en 200 g 
 EMI10.4 
 d'Amberlite (ira-400). Le filtrat est lavé d'abord avec 4000 ce d'eau, puis avec 4000 oc d'ammoniaque 0,2 N, après quoi le filtrat est concentré dans le vide. 



  On obtient ainsi 8 g de 1-DI-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine; ce produit fond à 136-137  (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle). 



   D'une manière analogue et en partant d'acide   L-pyroglutamique,   on 
 EMI10.5 
 obtient la 1-L-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 119-1200;   [alpha]D   = - 7,1  (c = 1 dans   l'eau).   



   Exemple 22 
On ajoute goutte à goutte, tout en remuant à la température ambiante, 
 EMI10.6 
 dans le cours de 1 heure, 306 g d'acide a-bromopropionique à 2200 g d'une solu- tion aqueuse à 4le2% de dîméthylamine Le mélange de réaction est laissé au repos pendant 5 jours à 20-25 , après quoi on concentre à siccité dans le vide et on reprend le résidu dans 7000 ce d'eau. La solution ainsi obtenue est fil- trée à travers une colonne d'Amberlite   (IR/120),,   Le filtrat est lavé avec de l'ammoniaque N et concentré dans le video On obtient ainsi 162,2   g  d'acide 
 EMI10.7 
 DL-fx-diméthylamino#propionique, qui se décompose à 182-183  (après recristalli- sation dans l'alcool). 



   Du chlorure d'hydrogène sec est introduit dans une suspension de 
 EMI10.8 
 35,1 g d'acide DL-a-diméthylamino-propionique ainsi obtenu dans 350 cc d'alcool absolu jusqu'à saturation complèteo Le mélange de réaction est laissé au repos pendant 4 heures à la température ambiante, puis concentré à siccité dans le vide; le produit résiduel est de nouveau repris dans 350 cc d'alcool absolu et traité avec du chlorure d'hydrogène jusqu'à saturation complète. Ensuite, la solution ainsi obtenue est maintenue pendant 16 heures à la température ambiante, après quoi elle est concentrée dans le vide et le résidu traité avec 300 cc d' éther. Après l'addition de glace et de 60 g de bicarbonate de potassium   ,la.   phase éthérée est séparée et la phase aqueuse-alcaline extraite deux fois avec 300   cc   d'éther.

   Les solutions éthérées sont réunies et séchées au moyen de car- bonate neutre de potassium. L'éther est éliminé par distillation et le produit 
 EMI10.9 
 résiduel distillé à 56 /12 mm; on obtient ainsi le DZcx-diméthylamino-propionate d'éthyle sous forme d'une huile pratiquement incoloreo 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
29,4 g de ce produit' sont chauffés au reflux pendant 8 heures avec 30 cc de méthanol et 20 g d'hydrate d'hydrazine.

   Le mélange est maintenu pendant 16 heures à la température ambiante et concentré dans le vide; on obtient ainsi un résidu huileux, qui consiste principalement en hydrazide d'acide   DL-[alpha]-diméthyl-   amino-propioniqueo Ce résidu est chauffé à ébullition pendant 30 minutes avec 50   cc   d'acétone, la solution est concentrée à siccité et le résidu secoué, en atmosphère d'hydrogène et à la température ambiante, avec 300 ce d'alcool et 700 mg d'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessée Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré dans le vide, puis 75 g de chlorure d'hydrogène éthanolique à 20% sont ajoutés au résidu.

   Après filtration et concentration des   eaux-mères,   on obtient 40 g de   1-(DL-[alpha]-diméthyl-     amino-propionyl)-2-isopropyl-hydrazine   fondant à 168-170  sous forme de cristaux incolores. 



   De manière analogue et en partant d'acide   [alpha]-bromo-ss-hydroxy-propoin-   que et d'une solution aqueuse de diméthylamine, on obtient la   l-(DL-#-diméthylami-   no-ss-hydroxy-propionly)-2-isopropyl-hydrazine, dont le monochlorhydrate fond à 141-142 . 



   Exemple 23 
Dans le cours de 60 minutes et en remuant, à la température ambiante, on ajoute 306 g d'acide a-bromopropionique à 2000 g d'une solution aqueuse à 35% de méthylamineo Le mélange de réaction est maintenu pendant 5 jours à la température ambiante, puis concentré à siccité dans le video Le résidu est repris   dans 1000 ce d'alcool, puis reconcentré à siccité dans le vide ; lerésidu est   ensuite dissous à chaud dans 2000 ce d'alcool à 96%. Le résidu obtenu par concen- tration des eaux-mères est repris dans 4000 ce d'eau et filtré à travers une colonne d'Amberlite (IR/120). L'acide aminé est éliminé de la,colonne par lavage avec de l'ammoniaque No 86 g d'acide DL-a-méthylamino-propionique sont isolés de l'éluat; ce produit se ramollit à 275-282  et sublime à 292  après recristalli- sation dans de l'alcool à 95%). 



   30,9 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 300 cc de méthanol et traités avec du chlorure d'hydrogène gazeux jusqu'à saturation   complèteo   Après concentration dans le vide, on obtient 44,5 g d'un résidu huileuxo Ce résidu est repris dans 100 cc de méthanol, traité avec une solution de 6,9 g de sodium dans 100 cc de méthanol, le mélange de réaction est séparé du chlorure de sodium formé et, après addition de 20 g d'hydrate d'hydrazine, concentré à 80 ce dans le video Le mélange de réaction est maintenu pendant 30 jours à la température ambiante, après quoi un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration et le filtrat est concentré à siccité.

   'L'huile résiduelle est extraite deux fois avec 200 cc de chloroforme bouillant, l'extrait chloroformé est séché au moyen de sulfate de sodium et concentréo L'hydrazide d'acide   DL-[alpha]-   méthylamino-propionique résiduelle fond à   111,5-112,5    (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'acétate   d'éthyle)   
5,85 g de cette hydrazide sont secoués dans une solution de 80 cc d' alcool et 6 ce d'acétone,- en présence de 300 mg d'oxyde de platine, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessée En éliminant le catalyseur par filtration et concentrant le filtrat, on obtient un résidu cristallisé consistant en 1-(DL-   [alpha]-méthylamino-propionyl)-2-isopropyl-hydrazine   fondant à 134-135  (après recris- tallisation dans du   benzène).   



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé pour la préparation de nouvelles hydrazides substituées et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la formule générale <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 dans laquelle R représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R. représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R.

représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, ainsi que ses sels, sont obtenus soit par condensation d'un acide de la formule générale EMI12.2 avec une hydrazine substituée de la formule générale H2N-NH-R1 R1, R2, R3 et R4 dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par désacylation du produit de condensation formé, le produit obtenu pouvant ensuite être transformé en un sel, soit selon des méthodes connues.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation se fait à une température située entre 15 et 30 , le cas échéant, dans un solvant* 3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'eau comme solvant.

4. Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée en présence de dicyclohexyl-carbodiimide.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense un ester, un halogénure, une amide ou l'anhydride d'un acide aminé de la formule générale EMI12.3 avec une hydrazine substituée de la formule générale <Desc/Clms Page number 13> dans ces formules générales R représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou une radical aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de ,/ carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un ràdical alcoyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle,

R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un héttérocycle, et, le cas échéant, que l'on désacyle le produit de condensation et que l'on transforme éventuellement le produit ainsi formé en un sel.

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on condense un hydrazide de la formule générale EMI13.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R réprésente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, avec un composé carbonylique linéaire ou ramifié aromatique, araliphatique, ali- cyclique ou saturé contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, que l'on soumet 1' hydrazone ainsi formée à réduction et, le cas échéant, que l'on désacyle le pro- duit obtenu et qu'on le transforme éventuellement en un sel.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on condense une hydrazide de la formule générale EMI13.2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétéerocycle, avec un composé carbonylique aromatique, araliphatique ou alicyclique, ou avec un composé carbonylique aliphatique contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, que l'on traite l'hydràzone ainsi formée avec un halogénure de méthyl- ou d'éthyl-magné- sium, que l'on hydrolyse le produit de condensation et, le cas échéant,

que l'on désacyle le composé ainsi formé et qu'on le transforme éventuellement en un sel.

80 Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on utilise un acide aminé natùrel ou un de ses dérivés comme substance de départ.

9. Procédé suivant les revendicatidns 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de la sérine ou 1 un de ses dérivés comme substance de départ.

10. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de la méthionine'ou l'un de ses dérivés comme substance de dé- part o <Desc/Clms Page number 14> 11. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'alanine ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

12. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'acide glutamique ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

13. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de la glutamine ou l'un de ses dérivés comme substance de départe 14. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'asparagine ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

15. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé parle fait que l'on utilise de la leucine ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

16. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de la proline ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

17. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'hydroxyproline ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

18. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par.le fait que l'on utilise de l'acide pyroglutamique ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

19. Procédé suivant les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on utilise de la tyrosine ou l'un de ses dérivés comme substance de départ.

20. Procédé suivant les revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que.ion produit un composé de la¯.formule générale EMI14.1 dans -Laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d' un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R et R pouvant être liés ensemble pour former un hétéerocycle, ainsi que ses sels.

21. Procédé suivant les revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on produit un composé de la formule générale EMI14.2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou,le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou 3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, @ ; ainsi que ses sels. <Desc/Clms Page number 15>

22. Procédé suivant les revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on produit un composé de la formule générale EMI15.1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou' le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcôyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, ainsi que ses sels.

23. Les composés obtenus suivant les procédés des revendications 1 à 22.

24. Les nouvelles hydrazides substituées de la formule générale EMI15.2 dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocy- cle,

ainsi que leurs selso 25.Les'nouvelles hydrazides substituées de la formule générale EMI15.3 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, ainsi que leurs sels.

260 Les nouvelles hydrazides substituées de la formule générale <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou 'R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, ainsi que leurs sels.

27. Les nouvelles hydrazides substituées de la formule générale EMI16.2 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R3 ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérocycle, ainsi que leurs sels.

28. La 1-séryl-2-isopropyl-hydrazine et ses selso 29. La 1-séryl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

30. La 1-(N-acétyl-méthionyl)-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

31. La 1-(N-acétyl-a-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

32. La 1-a-alanyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels. EMI16.3

33a La l-ex-alanyl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

340 La 1-a-glutamyl2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

35. La 1-cx gluta.minyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

36. La l-ex-glutaminyl-2-benzyl-hydrazine et ses sels.

37. La 1-a asparagyl-2-isopropylhydrazine et ses sels. 38. La 1-leucyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

39. La 1-prolyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

40. La 1-hydroxyprolyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels. EMI16.4

410.La 1-pyroglutamyl-2isopropyl-hydrazine et ses sels.

Q.2a La 1-tyrosyl-2-isopropyl-hydrazine et ses sels.

43o La 1-tyrosyl2-benzyl-hydrazine et ses sels. <Desc/Clms Page number 17>

44. Utilisation des nouvelles hydrazides substituées d'amino-acides des revendications 23 à 43 comme agents anti-dépréssifs.