Verfahren zur Herstellung von Dithiofettsäurederivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dithiofettsäurederivaten der Formel
EMI1.1
worin R einen Carboxylrest oder einen durch Hydrolyse einen Carboxylrest zu erzeugen vermögenden Rest und n eine ganze Zahl, welche nicht höher als 7 ist, bedeuten.
Verbindungen der obigen Formel sind als vitamin ähnliche Verbindungen bekannt. Insbesondere stellt die Verbindung, in welcher n die Zahl 4 bedeutet, das heisst 6,8-Dithiooctansäure, eine wertvolle, wachstumsfördernde Substanz dar, welche den Stoffwechsel in den innern Organen des Menschen und der Tiere fördert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I X-CO-(CH3)nR in Gegenwart eines Metall- oder Nichtmetallhalogenides, das eine Lewissäure ist, mit Acetylen umsetzt, um eine Verbindung der Formel II X-CH=CH-CO-(CH2),-R zu erhalten, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Metallsullidkatalysators mit Wasserstoff und mit Schwefelwasserstoff behandelt, um eine Verbindung der Formel III
EMI1.2
zu erhalten, dass man die Verbindung der Formel III mit einem organischen Sulfonylhalogenid in einem alkalischen Medium zur Umsetzung bringt, um eine Verbindung der Formel IV
EMI1.3
zu erhalten, wobei X Halogen,
R einen Carboxylrest oder einen durch Hydrolyse einen Carboxyfrest zu bilden vermögenden Rest und n eine ganze Zahl, welche nicht grösser als 7 ist, bedeuten.
Als durch Hydrolyse einen Carboxylrest zu bilden vermögende Reste kommen Ester und Amide in Frage. Die Verbindung der Formel IV kann, falls R kein Carboxylrest ist, zur freien Säure hydrolysiert werden.
Ein Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens ist Acetylen, welches an Stelle des im bekannten Verfahren verwendeten Äthylens mit co-Ha- logen-formylfettsäurederivaten der Formel I umgesetzt wird. Dabei sei darauf hingewiesen, dass bisher Äthylen als Ausgangsmaterial zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel I zwecks Erzeugung der Verbindungen der Formel IV als unentbehrlich angesehen wurde.
Als Metall- oder Nichtmetallhalogenide, die Lewissäuren sind, kommen z. B. Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Cadmiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid usw. in Frage. Dabei wird man vorzugsweise ein Lösungsmittel verwenden, welches das Ausgangsmaterial der Formel 1 zu lösen vermag und die Umsetzung nicht unterbricht, wie z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Tetrachloräthan usw. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder niedrigerer Temperatur.
Die Umsetzung wird unter diesen Bedingungen am besten so lange fortgesetzt, bis die Absorption von Äthylen beendigt ist, worauf man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser giesst, dasselbe mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird zweckmässig im Vakuum destilliert, wobei man die a)-Ha- logen-vinylketofettsäurederivate der Formel II in guter Ausbeute erhält.
Die in dieser Weise hergestellten c,-Halogen- vinylketofettsäurederivate werden hierauf in Dimercaptofettsäurederivate der Formel III übergeführt.
Die Mercaptofettsäurederivaten der Formel III werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel II erhalten. Zu diesem Zwecke behandelt man die Verbindungen gemäss Formel II mit Wasserstoff und Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines Metallsulfidkatalysators, wobei als Metalle beispielsweise Eisen, Nickel, Kobalt, Molybdän usw. in Frage kommen. Die Reduktion erfolgt zweckmässig unter Druck. Der soeben beschriebene Katalysator kann seine Wirksamkeit in einem Reaktionsgemisch, welches Schwefel enthält, beibehalten.
Der Katalysator lässt sich nach verschiedenen Methoden herstellen. So kann man beispielsweise Schwefelwasserstoff in eine Lösung eines Metallsalzes einleiten oder der besagten Lösung eine Alkalimetallsulfidlösung zusetzen, um das Metallsulfid auszufällen, worauf man den Niederschlag mit Wasser und hierauf mit dem gleichen Lösungsmittel, wie es für die Umsetzung verwendet wird, gründlich wäscht.
Der Katalysator wird vorzugsweise unmittelbar nach der Herstellung verwendet. Eine andere bequeme Methode besteht darin, dass man Schwefelwasserstoff in das Reduktionsgefäss zugibt, welches mit gepulvertem Metall beschickt ist, wodurch der ge wünscht Metallsulfidkatalysator direkt zu Beginn der Reduktion im Gefäss gebildet wird. Der Katalysator kann mit einem Trägerstoff, wie z. B. Kohle, Diatomeenerde, Aluminiumoxyd, Magnesiumoxyd usw., vermischt werden. Der Mengenanteil an für die Umsetzung verwendetem Katalysator ist nicht von Bedeutung. Man wird aber vorzugsweise eine verhältnismässig grosse Menge davon, beispielsweise 20-50 Ges.%, bezogen auf die zu reduzierende Substanz, verwenden, sofern man den Katalysator ohne Zugabe eines Trägermittels verwendet.
Man kann ein beliebiges Lösungsmittel, welches sich an der Reaktion nicht beteiligt, wie z. B. Alkohole, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Ester, Fettsäuren, Dioxan usw., verwenden. Verwendet man eine Säure, wie z. B. Essigsäure, welche ein bevorzugtes Lösungsmittel darstellt, so erhält man das reduzierte Produkt, sofern die zu reduzierende Sub- stanz einen Ester einer Carbonsäure darstellt, in Form einer freien Säure, da eine Umesterung zwischen dem verwendeten Lösungsmittel und der zu reduzierenden Substanz stattfindet. In diesem Falle muss eine Veresterung des Produktes erfolgen, sofern man als Endprodukt einen Ester zu erhalten wünscht; dies kann nach den üblichen Methoden geschehen.
Schwefelwasserstoff kann durch Umsetzung von Schwefel mit Wasserstoff in einem Reduktionsgefäss erhalten werden, in welchem Falle keine vorherige Herstellung des Schwefelwasserstoffes notwendig ist.
Diese Methode wird bevorzugt, weil man die Menge an Schwefelwasserstoff leicht durch entsprechende Zugabe des Schwefels einstellen kann. Eine andere bevorzugte Methode besteht darin, dass man eine bestimmte Schwefeiwasserstoffmeng in das für die Reduktion verwendete Gefäss einleitet. Man kann aber auch solche Schwefelverbindungen verwenden, welche als Vorläufer von Schwefelwasserstoff angesehen werden und bei der erfindungsgemässen Umsetzung Schwefelwasserstoff ergeben. Als derartige Vorläufer kommen Schwefelkohlenstoff, schweflige Säure usw. in Frage. Schwefelwasserstoff wird man vorzugsweise in einem beträchtlichen Überschuss über die theoretische Menge verwenden, da ein Mangel an Schwefelwasserstoff die Erzeugung von Nebenprodukten begünstigt.
Die bei dieser Umsetzung zulässigen Temperaturund Druckbereiche sind verhältnismässig breit. So kann mann die Umsetzung beispielsweise bei einer Temperatur von weniger als 1000 C durchführen.
Man wird aber Temperaturen von 1 100-2000 C, ins- besondere von etwa 1500 C, bevorzugen, weil dann die Umsetzung besonders rasch vorsichgeht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einem Druck von über 50 Atm., insbesondere von 100-150 Atm.
Man wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer entsprechenden Menge einer Base durchführen, weil sich im Verlauf der Reaktion Halogenwasserstoff bildet.
Die so erhaltenen Dimercaptofettsäurederivate der Formel III werden durch organische Sulfonylhalogenide in alkalischem Medium in guter Ausbeute in Dithiofettsäurederivate der Formel IV übergeführt, ohne dass dabei ein Nebenprodukt entsteht, welches sich bei der letzten Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens zufolge Überoxydation bilden könnte. Es wird angenommen, dass bei dieser Umsetzung Zwischenprodukte der Formel V oder der Formel VI
EMI2.1
EMI3.1
entstehen. Man weiss allerdings nicht genau, welche derselben in der Hauptsache entsteht, doch könnte angenommen werden, dass die Substitutionswahrscheinlichkeit in eStellung grösser ist als in einer andern Stellung. Der Sulfonsäureesterrest des so erzeugten Zwischenproduktes wird sofort und automatisch unter Bildung einer Disulfidbindung im Molekül abgespalten.
Es ist daher bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens unnötig, das Zwischenprodukt abzutrennen und dessen Konstitution festzustellen.
Als für diese Umsetzung in Frage kommende organische Sulfonylhalogenide seien genannt: Alkyl-, Aryl- und Aralkylsulfonylhalogenide, wie z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid usw. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise z. B. trockenes Benzol, Äther, Toluol, Hexan usw. verwenden. Die Umsetzung erfolgt in einem alkalischen Medium, was dadurch geschehen kann, dass man anorganische oder organische Basen, wie z. B. feste Alkalimetailhydroxyde, wasserfreie Alkalimetallcarbonate, Pyridin usw., zusetzt. Man bevorzugt vor allem organische Basen, wie z. B. Pyridin, wobei diese Basen überdies auch als Lösungsmittel wirken können.
Gewünschtenfalls kann man die so erhaltenen Produkte, sofern die Endprodukte keine freien Säuren sind, hydrolysieren, wobei man freie Carbonsäuren der Formel
EMI3.2
erhält.
Beispiel 1
Methyl-8-chlor-6-oxo-7-octenoat
10 g Methyl-5-chlorformyl-n-valeriat werden in 40 cms Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 15 g Aluminiumchlorid versetzt. Dann wird Acetylengas unter kräftigem Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 100 C in das Gemisch eingeführt. Nach beendeter Absorption des Acetylens wird das so erhaltene, viskose Gemisch auf eine Mischung von Salz und Eis gegossen. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt. Der verbleibende wässrige Anteil wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und die extrahierte Lösung in die vorgängig abgetrennte Tetrachlorkohlenstofflösung zugegeben. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man eine Ausbeute von 8 g (70% der Theorie) Methyl-8-chlor-6-oxo-7-octenoat vom Sdp. 1060/0,35 mm Hg erhält, welches sofort die Form von Kristallen annimmt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, worauf die Kristalle einen Schmelzpunkt von 520 C aufweisen.
Analyse: ber. für CSH1303C1: C 52,97 H 6,41 gef.: C 52,83 H 6,53
Beispiel 2
Methyl-8-chlor-6-oxo-7-octenoat
170 cm3 Tetrachloräthan werden mit Acetylengas bei OOC : gesättigt. Dann versetzt man mit 98 g ge- pulvertem Aluminiumchlon.d und leitet erneut Acetylengas in die Lösung ein. Hierauf werden langsam 54,5 g Methyl-5-chlorformyl-n-valenat bei einer unterhalb 100 C liegenden Temperatur eingerührt.
Acetylengas wird dann bei etwa 200 C unter Rühren weiter hinzugegeben. Nachdem das Acetylen vollständig absorbiert worden ist, wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und gesättigter wässriger Salzlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 49,3 g (79 %) Methyl-8-chlor-6-oxo7-octenoat vom Sdp. 13e1400 C/5-6 mm Hg erhält, welches sofort auskristallisiert. Das Produkt wird aus Petrol äther umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Smp. 520 C erhält.
Beispiel 3
Methyl-6-chlor-4-oxo-5-hexenoat
24,5 g Methyl-3-chlorformyl-n-propionat werden in 80 cm3 Tetrachloräthan gelöst und dann mit 48 g Aluminiumchiorid versetzt. Dann leitet man bei etwa 50 C Acetylengas in das Gemisch ein. Nach beende ter Absorption des Acetylens wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Salz und Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 18 g (62,7%) Methyl6-chlor-4-oxo-5-hexenoat vom Sdp. 109-1130C/ 6 mm Hg erhält.
Analyse: ber. für C7Ho03Cl : C 47,62 H 5,14 gef.: C 47,72 H 5,10
Beispiel 4
6,8 -Dimercapto-octansäure
Eine Lösung von 6,5 g Kobaltchlorid (6 H20) in 15 cm3 Wasser wird unter kräftigem Rühren auf einmal zu einer Lösung von 6,6 g Natriumsulfid (9 H2O) und 1,8 g Schwefel in 25 cm3 Wasser gegeben. Das dabei ausgefällte schwarze Kobaltpolysulfid wird abfiltriert, mit Wasser und mit Eisessig gründlich gewaschen und im Eisschrank aufbewahrt.
Dieser Katalysator wird mit 10 g Methyl-8-chlor- Soxo-7-octenoat, 4,7 g Schwefel, 4,4 g wasserfreiem Natriumacetat und 25 cm5 Eisessig vermischt und das Gemisch während 6 Stunden bei einem anfäng- lichen Wasserstoffdruck von 115 Atm. in einem
Autoklaven bei 150-1600 C reduziert. Nachdem der
Druck auf 75 Atm. nachgelassen hat, wird Wasser stoff eingeleitet, um den Druck auf etwa 100 Atm. zu bringen. Nach beendeter Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Die durch Extraktion des so erhaltenen Rück standes erhaltene Ätherlösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und die letztere Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 6,8-Dimercapto-octansäure vom Sdp. 150 bis 1570 C/0,2 mm Hg erhält.
Beispiel 5 6,8-Dithio-octansäure
6,6 g Methyl-6,8-dimercaptooctanoat werden in 30 cm3 trockenem Äther gelöst und diese Lösung mit 4,5 g gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt.
Dann werden 8,5 g p-Toluolsulfonylchlond in 40 cm3 trockenem Äther in das Gemisch eingetropft, wobei man die Temperatur auf weniger als 0 C hält. Es wird dann während weiteren 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 C weitergerührt. Dann wird dem Reaktionsgemisch Wasser hinzugegeben und die ätherische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man 5,5 g rohes Methyl-6, 8 -dithio-octanoat erhält. Dieses Produkt wird in 45 cm3 Äthanol gelöst und dann mit 60 cm3 einer 5 S igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf der Äthylalkohol abgedampft. Der Rückstand wird alsdann mit Benzol versetzt, mit Salzsäure angesäuert und extrahiert.
Der so erhaltene Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Benzol entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 6,8-Dithio-octansäure vom Sdp. 155-1700 C/0,2 mm Hg erhält, welche erstarrt. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus Cyclohexan erhält man gelbe Nadeln vom Smp. 61-620 C.
Ultraviolettabsorptionsspektrum ACaHx5 lI 332 m,
Analyse: ber. für C,H54O2S2: C 46,55 H 6, 84 S31,05 gef.: C 46,31 H 6, 99 S29,78
Beispiel 6 6,8-Dithio-octansäure
5,8 g Methyl-6,8-dimercapto-octanoat in 10 cm3 trockenem Pyridin werden langsam unter Rühren bei einer Temperatur, welche unterhalb 0 C liegt, mit 10 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 4 Stunden auf etwa 0 C gehalten, hierauf in 20 cm3 Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und das Chloroform verdampft, wobei man rohes Methyl-6,8-dithio-octanoat erhält. Das Produkt wird hierauf in 50 cm3 Äthanol gelöst und mit 50 cm3 einer 5 % igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird alsdann während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Äthanol verdampft. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure wird der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Benzol entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 6,8-Dithiooctansäure vom Sdp. 155-1750 C/0,2 mm Hg erhält, welche erstarrt. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 3,2 g gelbe Nadeln vom Smp. 59-600 C erhält.
Beispiel 7 6,8-Dithio-octansäure
Eine Lösung von 5,8 g Methyl-6, 8-dimercapto- octanoat in 10 cm3 Pyridin wird unter Rühren tropfenweise bei 0 C mit einer Lösung von 6 g Methan-sulfonylchlorid in 10 cm3 Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und das Chloroform verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit 50 cm3 Äthanol und mit 50 cm3 einer 5% eigen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Äthanol durch Eindampfen entfernt und der Rückstand nach dem Ansäuern mittels Salzsäure mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 6, 8-Dithio-octansäure vom Sdp. 150-1690C/0,1 mm Hg erhält, welche erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bildet dieses Produkt gelbe Nadeln vom Smp. 59 bis 620 C.
Beispiel 8
Amid der 6,8-Dithio-octansäure
Eine Lösung von 4,2 g 6,8-Dimercapto-octan- säureamid in 10 cm3 Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9 g p-Toluol sulfonyichlorid in 9 cm3 Pyridin versetzt und das Gemisch während 2 Stunden auf etwa 0 C gehalten.
Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und das ausgefällte Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und das Chloroform verdampft.
Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln des Amids von 6,8-Dithio-octansäure vom Smp. 126-1270C erhält.
Ultraviolettabsorptionsspektrum cmHsoH
332 mu (c 146).