Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten, welche Abkömmlinge der 6-Aminopenicillansäure darstellen.
Die neuen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
EMI1.1
auf, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R1 eine Alkyl-, CycloalkyI-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung nichttoxischer Salze dieser Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agenzien.
Sie können als Zusätze zu tierischem Futter dienen, ferner als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Produkte zur Behandlung, insbesondere von Krankheiten, die durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien bei Federvieh, Säugetieren und beim Menschen verursacht sind, dienen. Neben ihrer kräftigen antibakteriellen Wirksamkeit weisen eine Anzahl der neuen Substanzen Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säure auf.
Nichttoxische Salze der neuen Verbindungen sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. diejenigen nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, insbesondere des Triäthylamins, des Procains, des Dibenzylamins, des N-Benzyl-vS-phenethylamins, des l-Ephenamins, des N,N'-Dibenzyläthylendiamins, des Dehydre abietylamins, des N,N'-bis-Dehydroabietyläthylen- diamins sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine in anstellung amino-substituierte Carbonsäure mit einer oder mehreren geschützten Aminogruppen oder ein nichttoxisches Salz, ein Anhydrid oder Mischanhydrid einer solchen Säure mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Neutralsalzen umgesetzt wird, wonach die schützenden Gruppen unter derart milden Reaktionsbedingungen abgespalten werden, dass der Peni cillinkern nicht zerstört wird. Die Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen können beispielsweise hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem Mischanhydrid umsetzt, wie es durch Reaktion einer a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen oder einem Salz einer solchen mit einem Ester der Chlorkohlensäure, z.
B. mit Äthylchlorcarbonat, herstellbar ist.
Anstelle des Mischanhydrids aus der a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen kann auch das entsprechende reaktionsfähige Säurehalogenid verwendet werden.
Andere Arbeitsweisen zur Herstellung der Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen sind bekannte Verfahren, wie sie zur Peptidsynthese Verwendung finden, und schliessen die Verwendung eines reaktionsfähigen Säureazids oder eines Carbodiimid-Reagenses ein (Sheehan & Hess, J. Amer.
Chem. Soc. 1955, 77, 1067).
Die Abspaltung der schützenden Gruppen zur Bildung der freien a-amino-substituierten Penicilline wird mit Vorteil durch katalytische Hydrierung aus geführt. Geeignete schützende Gruppen sind solche der allgemeinen Formel R"O CO-, worin R" ein Alkyl-, Benzyl-, substituierter Benzyloder Phenylrest oder die Tritylgruppe Ph3. C- ist.
Die hierbei verwendete Abkürzung Ph stellt die Phenylgruppe dar.
Die mit Vorteil zur Abspaltung der schützenden Gruppen verwendete katalytische Hydrierung wird normalerweise bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck ausgeführt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung im Bereich zwischen 5 und 9 liegt. Ein geeignetes Lösungsmittel zur Durchführung der katalytischen Reaktion ist Wasser. Jedoch können andere nicht reduzierbare Lösungsmittel wie Äthylalkohol oder Dioxan oder Gemische dieser beiden mit Wasser ebenfalls Verwendung finden.
Als Hydrierungskatalysator eignet sich vorzüglich Palladium, jedoch können auch andere Katalysatoren, wie Platin oder Rhodium, angewandt werden. Vorzugsweise trägt man den Katalysator auf einem inerten Träger, wie z. B. Bariumcarbonat oder Kohle, auf.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig instabil sind und leicht chemische Änderungen unter Verlust ihrer antibiotischen Aktivität erleiden, erscheint es wünschbar, derart milde Reaktionsbedingungen anzuwenden, dass ihre Zersetzung unterbleibt.
Beispiel 1
Herstellung von Methylaminomethylpenicillin
Eine Suspension von 800 mg Katalysator mit 30% Palladium auf Bariumcarbonat in 5 ml Wasser wurde in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck während 11/2 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und Sorge dazu getragen, dass er nicht trocken wurde.
Eine Lösung von 800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillins in 5 ml Wasser wurde zum derart vorbehandelten Katalysator hinzugefügt, und die Suspension in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und normalem Druck eine Stunde lang geschüttelt.
Hierauf wurde ein zweiter Anteil von 800 mg vorbehandelten Katalysators hinzugesetzt und die Hydrierung eine weitere Stunde lang fortgesetzt.
Schliesslich wurde ein dritter Anteil von 800 mg desselben vorbehandelten Katalyts hinzugefügt und erneut eine Stunde lang weiter hydriert. Anschlie ssend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingesteIlt. Die erhaltene Lösung wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es verblieb rohes Methylaminomethylpenicillin als hellgelbe, feste Substanz im Gewicht von 419 mg. Ihre Reinheit ergab sich im Manometerversuch zu 41%. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich. eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert beträchtlich von demjenigen des Ausgangsmaterials abwich.
Das Produkt inhibiert Staph. aureus bei einer Konzentration von 1,25 mcg/ml. Es war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 90S ; davon verblieben unverändert in einer Lösung beim pH-Wert 2, die 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 2
Herstellung von a-Methylaminobenzylpenicillin
800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyl oxy-a-methylamino-benzylpenicillins wurden im Wasser gelöst und mit einem vorbehandelten Katalysator von Palladium auf Bariumcarbonat (730 mg, 30S) gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren katalytisch hydriert, wobei jedoch nur eine einzige Zugabe an Katalysator erforderlich war.
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 470 mg rohes a-Methylaminobenzylpenicillin abgeschieden, als eine cremefarbene feste Substanz, deren Reinheit sich im Manometerversuch zu 50 % ergab. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert von dem des Ausgangsproduktes beträchtlich abwich.
Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,006 mcg/ml. Sie war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 902 davon verblieben unverändert in einer Lösung vom pH-Wert 2, welche 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 3
Die folgenden Penicillinderivate der allgemeinen Formel (I) wurden hergestellt durch Umsetzung geeigneter Derivate von Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt waren mit 6-Aminopenicillansäure gemäss den vorbeschriebenen Methoden und gefolgt durch eine Abtrennung der schützenden Gruppen durch katalytische Hydrierung.
R R1 Aminosäure Penicillin H C2H5 N-Äthylgtycin Äthylaminomethylpenicillin H C6H11 N-Cyclohexylglycin Cyclohexylaminomethylpenicillin H C0H5 N-Phenylglycin Anillnomethylpenicillin H CH2C6Hs N-Benzylglycin Benzylaminomethylpenicillin R R1 Aminosäure Penicillin CH3 C6H5 N-Phenylalanin a-Anilinoäthylpenicillin Isopropyl CH3 N-Methylvalin a-Methylaminoisobutylpenicillin Com11 C2H5 a-(Sithylamino)-cyclohexylessigsäure a-(Athylamino)
-cyclohexylmethylpenicillin CH2 C6H5 CH3 N-Methyl-ss-phenylalanin a-Methylamino-ss-phenyläthylpenicillin