CH401061A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PenicillinderivatenInfo
- Publication number
- CH401061A CH401061A CH1258760A CH1258760A CH401061A CH 401061 A CH401061 A CH 401061A CH 1258760 A CH1258760 A CH 1258760A CH 1258760 A CH1258760 A CH 1258760A CH 401061 A CH401061 A CH 401061A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- amino
- substituted
- alkyl
- penicillin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 amino-substituted carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCC1 OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREBNDYJJMUWAO-LWYYNNOASA-N [(1r,4ar,4br,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)[C@@H](CCC(C(C)C)=C3)C3=CC[C@H]21 WREBNDYJJMUWAO-LWYYNNOASA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten, welche Abkömmlinge der 6-Aminopenicillansäure darstellen.
Die neuen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
EMI1.1
auf, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R1 eine Alkyl-, CycloalkyI-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung nichttoxischer Salze dieser Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agenzien.
Sie können als Zusätze zu tierischem Futter dienen, ferner als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Produkte zur Behandlung, insbesondere von Krankheiten, die durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien bei Federvieh, Säugetieren und beim Menschen verursacht sind, dienen. Neben ihrer kräftigen antibakteriellen Wirksamkeit weisen eine Anzahl der neuen Substanzen Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säure auf.
Nichttoxische Salze der neuen Verbindungen sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. diejenigen nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, insbesondere des Triäthylamins, des Procains, des Dibenzylamins, des N-Benzyl-vS-phenethylamins, des l-Ephenamins, des N,N'-Dibenzyläthylendiamins, des Dehydre abietylamins, des N,N'-bis-Dehydroabietyläthylen- diamins sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine in anstellung amino-substituierte Carbonsäure mit einer oder mehreren geschützten Aminogruppen oder ein nichttoxisches Salz, ein Anhydrid oder Mischanhydrid einer solchen Säure mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Neutralsalzen umgesetzt wird, wonach die schützenden Gruppen unter derart milden Reaktionsbedingungen abgespalten werden, dass der Peni cillinkern nicht zerstört wird. Die Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen können beispielsweise hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem Mischanhydrid umsetzt, wie es durch Reaktion einer a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen oder einem Salz einer solchen mit einem Ester der Chlorkohlensäure, z.
B. mit Äthylchlorcarbonat, herstellbar ist.
Anstelle des Mischanhydrids aus der a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen kann auch das entsprechende reaktionsfähige Säurehalogenid verwendet werden.
Andere Arbeitsweisen zur Herstellung der Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen sind bekannte Verfahren, wie sie zur Peptidsynthese Verwendung finden, und schliessen die Verwendung eines reaktionsfähigen Säureazids oder eines Carbodiimid-Reagenses ein (Sheehan & Hess, J. Amer.
Chem. Soc. 1955, 77, 1067).
Die Abspaltung der schützenden Gruppen zur Bildung der freien a-amino-substituierten Penicilline wird mit Vorteil durch katalytische Hydrierung aus geführt. Geeignete schützende Gruppen sind solche der allgemeinen Formel R"O CO-, worin R" ein Alkyl-, Benzyl-, substituierter Benzyloder Phenylrest oder die Tritylgruppe Ph3. C- ist.
Die hierbei verwendete Abkürzung Ph stellt die Phenylgruppe dar.
Die mit Vorteil zur Abspaltung der schützenden Gruppen verwendete katalytische Hydrierung wird normalerweise bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck ausgeführt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung im Bereich zwischen 5 und 9 liegt. Ein geeignetes Lösungsmittel zur Durchführung der katalytischen Reaktion ist Wasser. Jedoch können andere nicht reduzierbare Lösungsmittel wie Äthylalkohol oder Dioxan oder Gemische dieser beiden mit Wasser ebenfalls Verwendung finden.
Als Hydrierungskatalysator eignet sich vorzüglich Palladium, jedoch können auch andere Katalysatoren, wie Platin oder Rhodium, angewandt werden. Vorzugsweise trägt man den Katalysator auf einem inerten Träger, wie z. B. Bariumcarbonat oder Kohle, auf.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig instabil sind und leicht chemische Änderungen unter Verlust ihrer antibiotischen Aktivität erleiden, erscheint es wünschbar, derart milde Reaktionsbedingungen anzuwenden, dass ihre Zersetzung unterbleibt.
Beispiel 1
Herstellung von Methylaminomethylpenicillin
Eine Suspension von 800 mg Katalysator mit 30% Palladium auf Bariumcarbonat in 5 ml Wasser wurde in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck während 11/2 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und Sorge dazu getragen, dass er nicht trocken wurde.
Eine Lösung von 800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillins in 5 ml Wasser wurde zum derart vorbehandelten Katalysator hinzugefügt, und die Suspension in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und normalem Druck eine Stunde lang geschüttelt.
Hierauf wurde ein zweiter Anteil von 800 mg vorbehandelten Katalysators hinzugesetzt und die Hydrierung eine weitere Stunde lang fortgesetzt.
Schliesslich wurde ein dritter Anteil von 800 mg desselben vorbehandelten Katalyts hinzugefügt und erneut eine Stunde lang weiter hydriert. Anschlie ssend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingesteIlt. Die erhaltene Lösung wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es verblieb rohes Methylaminomethylpenicillin als hellgelbe, feste Substanz im Gewicht von 419 mg. Ihre Reinheit ergab sich im Manometerversuch zu 41%. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich. eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert beträchtlich von demjenigen des Ausgangsmaterials abwich.
Das Produkt inhibiert Staph. aureus bei einer Konzentration von 1,25 mcg/ml. Es war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 90S ; davon verblieben unverändert in einer Lösung beim pH-Wert 2, die 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 2
Herstellung von a-Methylaminobenzylpenicillin
800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyl oxy-a-methylamino-benzylpenicillins wurden im Wasser gelöst und mit einem vorbehandelten Katalysator von Palladium auf Bariumcarbonat (730 mg, 30S) gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren katalytisch hydriert, wobei jedoch nur eine einzige Zugabe an Katalysator erforderlich war.
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 470 mg rohes a-Methylaminobenzylpenicillin abgeschieden, als eine cremefarbene feste Substanz, deren Reinheit sich im Manometerversuch zu 50 % ergab. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert von dem des Ausgangsproduktes beträchtlich abwich.
Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,006 mcg/ml. Sie war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 902 davon verblieben unverändert in einer Lösung vom pH-Wert 2, welche 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 3
Die folgenden Penicillinderivate der allgemeinen Formel (I) wurden hergestellt durch Umsetzung geeigneter Derivate von Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt waren mit 6-Aminopenicillansäure gemäss den vorbeschriebenen Methoden und gefolgt durch eine Abtrennung der schützenden Gruppen durch katalytische Hydrierung.
R R1 Aminosäure Penicillin H C2H5 N-Äthylgtycin Äthylaminomethylpenicillin H C6H11 N-Cyclohexylglycin Cyclohexylaminomethylpenicillin H C0H5 N-Phenylglycin Anillnomethylpenicillin H CH2C6Hs N-Benzylglycin Benzylaminomethylpenicillin R R1 Aminosäure Penicillin CH3 C6H5 N-Phenylalanin a-Anilinoäthylpenicillin Isopropyl CH3 N-Methylvalin a-Methylaminoisobutylpenicillin Com11 C2H5 a-(Sithylamino)-cyclohexylessigsäure a-(Athylamino)
-cyclohexylmethylpenicillin CH2 C6H5 CH3 N-Methyl-ss-phenylalanin a-Methylamino-ss-phenyläthylpenicillin
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 sowie nichttoxischer Salze dieser Säuren, wobei R Wasserstoff oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R1 ein Alkyl-, Gycloalkyl-, Aryloder Aralkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine in a-Stellung amino-substituierte Carbonsäure mit einer oder mehreren geschützten Aminogruppen oder ein nichttoxisches Salz, ein Anhydrid oder Mischanhydrid einer solchen Säure mit öAmino- penicillansäure oder deren Neutralsalzen umgesetzt wird, wonach die schützenden Gruppen unter derart milden Reaktionsbedingungen abgespalten werden, dass der Penicillinkern nicht zerstört wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit einem Mischanhydrid umgesetzt wird, wie es durch Reaktion einer amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen oder einem Salz einer solchen mit einem Ester der Chlorkohlensäure herstellbar ist.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von amino-substituierten Carbonsäuren oder Derivaten derselben ausgegangen wird, deren Aminogruppen durch eine Tritylgruppe oder durch eine Gruppe der allgemeinen Formel R"O. CO- in welcher R" einen Alkyl-, Benzyl-, substituierten Benzyl-, Phenyl ; oder substituierten Phenylrest bedeutet, geschützt sind.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der schützenden Gruppen durch katalytische Hydrierung vorgenommen wird.4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator Palladium auf einem Träger aus Bariumcarbonat verwendet wird.5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin acyliert wird mit dem Umsetzungsprodukt aus N-Carbobenzyloxysarcosin und Äthylchlorcarbonat und das erhaltene N-Carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillin katalytisch zum Methylaminomethylpenicillin reduziert wird.6. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin acyliert wird mit dem Umsetzungsprodukt aus N-Carbobenzyloxy- a- methylaminophenyless:gsäure und Äthylchlorcarbonat und das erhaltene N-Carbo benzyloxy-a-methylaminobenzylpeniciliin katalytisch zum a-Methylaminobenzylpenicillin reduziert wird.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die in freier Säureform erhaltenen Penicillinderivate in ihre nichttoxischen Salze übergeführt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB38614/59A GB894457A (en) | 1959-11-13 | 1959-11-13 | Improvements in or relating to penicillin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH401061A true CH401061A (de) | 1965-10-31 |
Family
ID=10404585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1258760A CH401061A (de) | 1959-11-13 | 1960-11-10 | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH401061A (de) |
| GB (1) | GB894457A (de) |
-
1959
- 1959-11-13 GB GB38614/59A patent/GB894457A/en not_active Expired
-
1960
- 1960-11-10 CH CH1258760A patent/CH401061A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB894457A (en) | 1962-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH507970A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer desacylierter mehrkerniger Indole sowie deren Verwendung | |
| DE1295558B (de) | ª-Carboxybenzyl- und ª-Carboxythienylmethylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670625A1 (de) | 7-alpha-Aminobenzyl-3-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung | |
| DE2324272A1 (de) | 3-methylencephalosporine | |
| DE2509260C3 (de) | a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin | |
| DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1092021B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Nitro-furfuryliden-amino)-imidazolidin-thion-(2) | |
| CH401061A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten | |
| DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
| DE69020240T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren. | |
| DE1289053B (de) | ª‡-Hydroxy-2-thienylmethyl-penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| CH625805A5 (de) | ||
| AT226364B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
| DE2251290C3 (de) | α-Sulfo-p-aminobenzylpenicillin | |
| DE1620056C (de) | Kalium 6 eckige Klammer auf 3 methoxy 5 phenylisothiazol 4 carboxamido eckige Klammer zu pem cillanat und Verfahren zu seiner Her stellung | |
| CH396003A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten | |
| DE1770855B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretrialkylsilylestern. Ausscheidung aus: 1420981 | |
| AT226366B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten | |
| CH651017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amiden, peptiden, penicillinen und cephalosporinen. | |
| AT316750B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Kanamycinderivaten | |
| DE2222954C3 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE1670115A1 (de) | Penicillansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1470043C (de) | alpha Guamdinobenzylpenicilhn und Ver fahren zu dessen Herstellung | |
| CH396001A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten | |
| CH394208A (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten |