Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten, welche Abkömmlinge der 6-Aminopenicillansäure darstellen.
Die neuen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
EMI1.1
auf, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R1 eine Alkyl-, CycloalkyI-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung nichttoxischer Salze dieser Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agenzien.
Sie können als Zusätze zu tierischem Futter dienen, ferner als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Produkte zur Behandlung, insbesondere von Krankheiten, die durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien bei Federvieh, Säugetieren und beim Menschen verursacht sind, dienen. Neben ihrer kräftigen antibakteriellen Wirksamkeit weisen eine Anzahl der neuen Substanzen Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säure auf.
Nichttoxische Salze der neuen Verbindungen sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. diejenigen nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, insbesondere des Triäthylamins, des Procains, des Dibenzylamins, des N-Benzyl-vS-phenethylamins, des l-Ephenamins, des N,N'-Dibenzyläthylendiamins, des Dehydre abietylamins, des N,N'-bis-Dehydroabietyläthylen- diamins sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine in anstellung amino-substituierte Carbonsäure mit einer oder mehreren geschützten Aminogruppen oder ein nichttoxisches Salz, ein Anhydrid oder Mischanhydrid einer solchen Säure mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Neutralsalzen umgesetzt wird, wonach die schützenden Gruppen unter derart milden Reaktionsbedingungen abgespalten werden, dass der Peni cillinkern nicht zerstört wird. Die Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen können beispielsweise hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem Mischanhydrid umsetzt, wie es durch Reaktion einer a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen oder einem Salz einer solchen mit einem Ester der Chlorkohlensäure, z.
B. mit Äthylchlorcarbonat, herstellbar ist.
Anstelle des Mischanhydrids aus der a-amino-substituierten Carbonsäure mit geschützten Aminogruppen kann auch das entsprechende reaktionsfähige Säurehalogenid verwendet werden.
Andere Arbeitsweisen zur Herstellung der Aminoacylderivate mit geschützten Aminogruppen sind bekannte Verfahren, wie sie zur Peptidsynthese Verwendung finden, und schliessen die Verwendung eines reaktionsfähigen Säureazids oder eines Carbodiimid-Reagenses ein (Sheehan & Hess, J. Amer.
Chem. Soc. 1955, 77, 1067).
Die Abspaltung der schützenden Gruppen zur Bildung der freien a-amino-substituierten Penicilline wird mit Vorteil durch katalytische Hydrierung aus geführt. Geeignete schützende Gruppen sind solche der allgemeinen Formel R"O CO-, worin R" ein Alkyl-, Benzyl-, substituierter Benzyloder Phenylrest oder die Tritylgruppe Ph3. C- ist.
Die hierbei verwendete Abkürzung Ph stellt die Phenylgruppe dar.
Die mit Vorteil zur Abspaltung der schützenden Gruppen verwendete katalytische Hydrierung wird normalerweise bei Zimmertemperatur und bei atmosphärischem Druck ausgeführt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung im Bereich zwischen 5 und 9 liegt. Ein geeignetes Lösungsmittel zur Durchführung der katalytischen Reaktion ist Wasser. Jedoch können andere nicht reduzierbare Lösungsmittel wie Äthylalkohol oder Dioxan oder Gemische dieser beiden mit Wasser ebenfalls Verwendung finden.
Als Hydrierungskatalysator eignet sich vorzüglich Palladium, jedoch können auch andere Katalysatoren, wie Platin oder Rhodium, angewandt werden. Vorzugsweise trägt man den Katalysator auf einem inerten Träger, wie z. B. Bariumcarbonat oder Kohle, auf.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig instabil sind und leicht chemische Änderungen unter Verlust ihrer antibiotischen Aktivität erleiden, erscheint es wünschbar, derart milde Reaktionsbedingungen anzuwenden, dass ihre Zersetzung unterbleibt.
Beispiel 1
Herstellung von Methylaminomethylpenicillin
Eine Suspension von 800 mg Katalysator mit 30% Palladium auf Bariumcarbonat in 5 ml Wasser wurde in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck während 11/2 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und Sorge dazu getragen, dass er nicht trocken wurde.
Eine Lösung von 800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillins in 5 ml Wasser wurde zum derart vorbehandelten Katalysator hinzugefügt, und die Suspension in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und normalem Druck eine Stunde lang geschüttelt.
Hierauf wurde ein zweiter Anteil von 800 mg vorbehandelten Katalysators hinzugesetzt und die Hydrierung eine weitere Stunde lang fortgesetzt.
Schliesslich wurde ein dritter Anteil von 800 mg desselben vorbehandelten Katalyts hinzugefügt und erneut eine Stunde lang weiter hydriert. Anschlie ssend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen mit Salzsäure auf den pH-Wert 7 eingesteIlt. Die erhaltene Lösung wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es verblieb rohes Methylaminomethylpenicillin als hellgelbe, feste Substanz im Gewicht von 419 mg. Ihre Reinheit ergab sich im Manometerversuch zu 41%. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich. eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert beträchtlich von demjenigen des Ausgangsmaterials abwich.
Das Produkt inhibiert Staph. aureus bei einer Konzentration von 1,25 mcg/ml. Es war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 90S ; davon verblieben unverändert in einer Lösung beim pH-Wert 2, die 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 2
Herstellung von a-Methylaminobenzylpenicillin
800 mg des Natriumsalzes des N-Carbobenzyl oxy-a-methylamino-benzylpenicillins wurden im Wasser gelöst und mit einem vorbehandelten Katalysator von Palladium auf Bariumcarbonat (730 mg, 30S) gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren katalytisch hydriert, wobei jedoch nur eine einzige Zugabe an Katalysator erforderlich war.
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 470 mg rohes a-Methylaminobenzylpenicillin abgeschieden, als eine cremefarbene feste Substanz, deren Reinheit sich im Manometerversuch zu 50 % ergab. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass dieses Produkt lediglich eine einzige antibiotische Substanz enthielt, deren RF-Wert von dem des Ausgangsproduktes beträchtlich abwich.
Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,006 mcg/ml. Sie war im wesentlichen stabil gegenüber Säuren. 902 davon verblieben unverändert in einer Lösung vom pH-Wert 2, welche 1 Stunde lang auf 350 C gehalten wurde.
Beispiel 3
Die folgenden Penicillinderivate der allgemeinen Formel (I) wurden hergestellt durch Umsetzung geeigneter Derivate von Aminosäuren, deren Aminogruppen geschützt waren mit 6-Aminopenicillansäure gemäss den vorbeschriebenen Methoden und gefolgt durch eine Abtrennung der schützenden Gruppen durch katalytische Hydrierung.
R R1 Aminosäure Penicillin H C2H5 N-Äthylgtycin Äthylaminomethylpenicillin H C6H11 N-Cyclohexylglycin Cyclohexylaminomethylpenicillin H C0H5 N-Phenylglycin Anillnomethylpenicillin H CH2C6Hs N-Benzylglycin Benzylaminomethylpenicillin R R1 Aminosäure Penicillin CH3 C6H5 N-Phenylalanin a-Anilinoäthylpenicillin Isopropyl CH3 N-Methylvalin a-Methylaminoisobutylpenicillin Com11 C2H5 a-(Sithylamino)-cyclohexylessigsäure a-(Athylamino)
-cyclohexylmethylpenicillin CH2 C6H5 CH3 N-Methyl-ss-phenylalanin a-Methylamino-ss-phenyläthylpenicillin
Process for the preparation of penicillin derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of penicillin derivatives which are derivatives of 6-aminopenicillanic acid.
The new compounds have the general formula
EMI1.1
where R is a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical and R1 is an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group. The invention also relates to the preparation of non-toxic salts of these acids.
The new compounds prepared according to the invention are valuable antibacterial agents.
They can serve as additives to animal feed, furthermore as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic products for the treatment, in particular of diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria in poultry, mammals and humans . In addition to their powerful antibacterial effectiveness, a number of the new substances are resistant to acid damage.
Non-toxic salts of the new compounds are the salts of sodium, potassium, calcium and aluminum, the ammonium salts and the substituted ammonium salts, e.g. B. those non-toxic amines, such as trialkylamines, especially triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-vS-phenethylamine, l-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydre abietylamine, N, N '-bis-Dehydroabietyläthylen- diamines and other amines, as they have been used for the formation of salts with benzylpenicillin.
The manufacturing process according to the invention is characterized in that a carboxylic acid substituted by amino acids with one or more protected amino groups or a non-toxic salt, an anhydride or mixed anhydride of such an acid is reacted with 6-aminopenicillanic acid or its neutral salts, after which the protective groups are among such mild ones Reaction conditions are split off so that the penicillin nucleus is not destroyed. The aminoacyl derivatives with protected amino groups can be prepared, for example, by reacting 6-aminopenicillanic acid with a mixed anhydride, as is achieved by reacting an α-amino-substituted carboxylic acid with protected amino groups or a salt of such with an ester of chlorocarbonic acid, e.g.
B. with ethyl chlorocarbonate can be produced.
Instead of the mixed anhydride from the α-amino-substituted carboxylic acid with protected amino groups, the corresponding reactive acid halide can also be used.
Other procedures for preparing the aminoacyl derivatives with protected amino groups are known methods such as those used for peptide synthesis and include the use of a reactive acid azide or a carbodiimide reagent (Sheehan & Hess, J. Amer.
Chem. Soc. 1955, 77, 1067).
The splitting off of the protective groups to form the free α-amino-substituted penicillins is advantageously carried out by catalytic hydrogenation. Suitable protecting groups are those of the general formula R "O CO-, where R" is an alkyl, benzyl, substituted benzyl or phenyl radical or the trityl group Ph3. C- is.
The abbreviation Ph used here represents the phenyl group.
The catalytic hydrogenation, which is advantageously used to split off the protective groups, is normally carried out at room temperature and at atmospheric pressure, the pH of the reaction mixture being in the range between 5 and 9. A suitable solvent for carrying out the catalytic reaction is water. However, other non-reducible solvents such as ethyl alcohol or dioxane or mixtures of these two with water can also be used.
Palladium is particularly suitable as the hydrogenation catalyst, but other catalysts, such as platinum or rhodium, can also be used. Preferably, the catalyst is carried on an inert support, such as. B. barium carbonate or charcoal.
Since some of the antibiotic substances produced according to the invention are relatively unstable and easily undergo chemical changes with a loss of their antibiotic activity, it appears to be desirable to use reaction conditions that are so mild that they do not decompose.
example 1
Manufacture of methylaminomethylpenicillin
A suspension of 800 mg of catalyst with 30% palladium on barium carbonate in 5 ml of water was shaken in an atmosphere of hydrogen at room temperature and atmospheric pressure for 11/2 hours. The catalyst was filtered off, washed well with water, and care was taken not to dry it out.
A solution of 800 mg of the sodium salt of N-carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillin in 5 ml of water was added to the catalyst thus pretreated, and the suspension was shaken in an atmosphere of hydrogen at room temperature and normal pressure for one hour.
A second portion of 800 mg of pretreated catalyst was then added and the hydrogenation continued for a further hour.
Finally, a third portion of 800 mg of the same pretreated catalyst was added and hydrogenated again for one hour. The catalyst was then filtered off, washed well with water and the combined filtrates and washing solutions adjusted to pH 7 with hydrochloric acid. The resulting solution was evaporated at low temperature and reduced pressure and the residue was dried in vacuo over phosphorus pentoxide. Crude methylaminomethylpenicillin remained as a pale yellow, solid substance weighing 419 mg. Their purity was found to be 41% in a manometer test. Paper chromatography has shown that this product is only. contained a single antibiotic whose RF value differed considerably from that of the starting material.
The product inhibits Staph. aureus at a concentration of 1.25 mcg / ml. It was essentially stable to acids. 90S; of which remained unchanged in a solution at pH 2, which was kept at 350 ° C. for 1 hour.
Example 2
Production of α-methylaminobenzylpenicillin
800 mg of the sodium salt of N-carbobenzyl oxy-a-methylamino-benzylpenicillin were dissolved in the water and catalytically hydrogenated with a pretreated catalyst of palladium on barium carbonate (730 mg, 30S) according to the method described in Example 1, but with only a single addition of catalyst was required.
According to the method described in Example 1, 470 mg of crude α-methylaminobenzylpenicillin were deposited as a cream-colored solid substance, the purity of which was found to be 50% in the manometer test. Paper chromatography has shown that this product only contained a single antibiotic substance, the RF value of which deviated considerably from that of the starting product.
The substance inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.006 mcg / ml. It was essentially stable to acids. 902 of them remained unchanged in a solution with a pH value of 2, which was kept at 350 ° C. for 1 hour.
Example 3
The following penicillin derivatives of the general formula (I) were prepared by reacting suitable derivatives of amino acids whose amino groups were protected with 6-aminopenicillanic acid according to the methods described above and followed by separating off the protective groups by catalytic hydrogenation.
R R1 amino acid Penicillin H C2H5 N-Äthylgtycin Äthylaminomethylpenicillin H C6H11 N-cyclohexylglycine Cyclohexylaminomethylpenicillin H C0H5 N-phenylglycine Anillnomethylpenicillin H CH2C6Hs N-benzylglycine Benzylaminomethylpenicillin R R1 amino acid penicillin CH3 C6H5 N-phenylalanine a-Anilinoäthylpenicillin isopropyl CH3 N-methylvaline a-Methylaminoisobutylpenicillin COM11 C2H5 a- (Sithylamino) -cyclohexylacetic acid a- (Athylamino)
-cyclohexylmethylpenicillin CH2 C6H5 CH3 N-methyl-ss-phenylalanine a-methylamino-ss-phenylethylpenicillin