DE2222954C3 - Cephalosporins, processes for their manufacture and pharmaceutical agents - Google Patents
Cephalosporins, processes for their manufacture and pharmaceutical agentsInfo
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Description
bedeutet, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.means, and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se
/ \
-CH CH2 (1)/ \
-CH CH 2 (1)
-N C-CH2-S-R-N C-CH 2 -SR
COOHCOOH
besitzt, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester davon mit einer Säure der allgemeinen Formelor a salt or an easily hydrolyzable one Esters thereof with an acid of the general formula
CH2NHBCH 2 NHB
/"S-(S)11-CH2-COOH/ "S- (S) 11 -CH 2 -COOH
worin B eine übliche Blockierungsgruppe bedeutet und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe umsetzt und anschließend die Blockierungsgruppe entfernt.in which B denotes a customary blocking group and η has the meanings given above, or reacts with its functional equivalent as acylating agent for a primary amino group and then removes the blocking group.
3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprucfi 1 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger3. A pharmaceutical agent consisting of a compound according to claims 1 and a pharmaceutical compatible carrier
H2N-CH-CH CH2 (II)H 2 N-CH-CH CH 2 (II)
O = C N C—CH2-S-RO = CNC-CH 2 -SR
COOH worin R die oben angegebenen BedeutungenCOOH where R has the meanings given above
CH2NH2 0 CH 2 NH 2 0
Die Erfindung betrifft neue synthetische Cephalosporine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel.The invention relates to new synthetic cephalosporins, a process for their preparation and pharmaceutical agents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als antibakterielle Mittel, als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel bei Geflügel und anderen Tieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von Infektionskrankheilen, die durch viele grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden.The compounds of the present invention are useful as antibacterial agents, as agents for treatment mastitis in cattle and as therapeutic agents in poultry and other animals as well as in People in the treatment of infectious diseases caused by many gram positive and gram negative Bacteria.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I umfaßt:The compounds according to the invention are encompassed by the general formula I:
CH2- C — NH- CH- CHCH 2 - C - NH - CH - CH
O=C CH2 O = C CH 2
N C—<N C- <
COOHCOOH
J CJ C
i2 Ji2 J
in /i die Bedeutung Null oder
ppe der Formelnin / i means zero or
ppe of the formulas
""Π N -CH"" Π N -CH
N NN N
1 hat und R eine oder N-1 and R has one or N-
-N-N
CH,CH,
bedeutet, und deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze.means, and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts.
Die amphoteren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bezeichnet als 7-(o-Aminumethylphenylacetamido)-3 - [(1 - methyl-5-tetrazolylthio)-methyl)]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 7-(o-Aminomethylphenvlacetamido)-3-[(5-me- s thy! -1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - ern-4^arbonsäure, wenn π die Bedeutung Null hat, und als 7.(0- Aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(1 - methyl-5-tetrazolylthio)-methyJ]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3. [(5 - methyl -1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph-3-em-4-carbonsäure, wenn η die Bedeutung 1 hat.The amphoteric forms of the compounds of general formula I are referred to as 7- (o-Aminumethylphenylacetamido) -3 - [(1 - methyl-5-tetrazolylthio) methyl)] - ceph-3-em-4-carboxylic acid and 7- ( o-aminomethylphenvlacetamido) -3 - [(5-me- s thy! -1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - ern-4 ^ carboxylic acid, if π has the meaning zero, and as 7. (0-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(1-methyl-5-tetrazolylthio) -methyI] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3. [(5 - methyl -1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph-3-em-4-carboxylic acid, when η is 1.
Cephalothin und Cephaloridin sind bekannte antibakterielle Mittel, wie beispielsweise aus den USA.-Patentschriften 32 18 318, 34 49 338 und 34 98 979 hervorgeht. Aus der Patentliteratur sind auch umfangreiche Daten bezüglich Cephaloglycin und Cephalexin zu entnehmen, wozu beispielsweise auf die USA.-Patentschriften 33 03 193, 3422 103, 33 64 212 und 3507 861, die britischen Palentschriften 9 85 747, 10 54 806 und 11 74 335, die belgische Patentschrift 696026 (Farmdoc 29.494) und die südafrikanische Patentschrift 67/1260 (Farmdoc 28.654) zu verweisen ist. Zu neueren Cephalosporin gehören Cefazolin und Cephapirin, vgl. USA.·Patentschrift 35 16997 (auch niederländische Patentschrift 68/05179 — Farmdoc 34.328 —, J. of Antibiotics, Bd. 23, 1970, S. 131 bis 148, und südafrikanische Patentschrift 68/4513) und USA.-Patentschrift 34 22 100.Cephalothin and cephaloridin are known antibacterial agents such as disclosed in U.S. Patents 3,218,318, 3,449,338 and 3,498,979. Extensive data on cephaloglycine and cephalexin can also be found in the patent literature, including, for example, the USA patents 33 03 193, 3422 103, 33 64 212 and 3507 861, the British Palent Specifications 9 85 747, 10 54 806 and 11 74 335 , Belgian patent 696026 (Farmdoc 29,494) and South African patent 67/1260 (Farmdoc 28,654). Newer cephalosporins include cefazolin and cephapirin, see USA. Patent 35 16997 (also Dutch patent 68/05179 - Farmdoc 34.328 -, J. of Antibiotics, Vol. 23, 1970, pp 131 to 148, and South African patent 68 / 4513) and U.S. Patent 34 22 100.
Der Ersatz der 3-Acetoxygruppe eines Cephalosporins durch verschiedene heterocyclische Thiole ist beschrieben inThe replacement of the 3-acetoxy group of a cephalosporin with various heterocyclic thiols is described in
a) der südafrikanischen Patentschrift 70/2290 (vgl. auch die niederländische Patentschrift 70/05519 [Farmdoc 80.188R]), gemäß der die Seitenkette beispielsweise 7-a-Aminophenylacetam;do ist und 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol und 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol typische heterocyclische Thiole darstellen,a) the South African patent specification 70/2290 (cf. also the Dutch patent specification 70/05519 [Farmdoc 80.188R]), according to which the side chain is, for example, 7 -a-aminophenylacetam; do and 2-methyl-1,3,4-thiadiazole -5-thiol and 1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-5-thiol are typical heterocyclic thiols,
b) in der USA.-Patentschrift 35 16997, gemäß der die Seitenketten in 7-StelIung Strukturen wieb) in USA.-Patent 35 16997, according to which the side chains in 7-StelIung structures such as
undand
R3—(Alk)m—CO—NH-R3—S—(Alk)m—CO—NH-, R 3 - (Alk) m — CO — NH-R 3 —S— (Alk) m — CO — NH-,
deutet Ar Phenyl oder bestimmte substituierte Phenyle
oder bestimmte aromatische heterocyclische Ringe, die beispielsweise in Spalte 5 dieser Patentschrift
genannt sind. Ähnlich nucleophile Verbindungen, beispielsweise 2-Meicaptopyrimidine, sind
in dei USA.-Patentschrift 32 όί 832, der britischen
Patentschrift 1101422 und den USA.-Patertschriften
34 79 350 und 35 02 665 beschrieben. Eine parallele Beschreibung findet sich in der britischen
Patentschrift 11 09 525, beispielsweise im Hinblick auf die Definition »h« für R3. Weitere nucleophile
Verbindungen dieses Typs sind in der belgischen Patentschrift 7 14 518 (Farmdoc 35.307, niederländische
Patentschrift 68/06129 und südafrikanische Patentschrift 2695/68), in der kanadischen Patentschrift
8 18 501 (Farmdoc 38.845), der britischen Patentschrift 1187 323 (Farmdoc 31.936, niederländische
Patentschrift 67/14888) insbesondere in der USA.-Patentschrift 35 16997 (Farmdoc 34.328, niederländische
Patentschrift 68/05179) beschrieben, wobei letztere die als Cephazolin bezeichnete Verbindung
einschließt, welche eine Tetrazolylacetylseitengruppe an der 7-Aminogruppe und eine 5-Methylthiadiazolylthiomethylgruppe
in 3-Stellung aufweist und ausführlich in der wissenschaftlichen Literatur, beispielsweise
in Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1969. S. 236 bis 243, und in J. Antibiotics (Japan) 23(3).
131 — 148 (1970) beschrieben ist.
Verschiedene Cephalosporine mit der StrukturAr denotes phenyl or certain substituted phenyls or certain aromatic heterocyclic rings, which are mentioned, for example, in column 5 of this patent specification. Similar nucleophilic compounds, for example 2-meicaptopyrimidines, are described in US Pat. 32,832, British Pat. A parallel description can be found in British patent specification 11 09 525, for example with regard to the definition “h” for R 3 . Further nucleophilic compounds of this type are described in Belgian patent 7 14 518 (Farmdoc 35,307, Dutch patent 68/06129 and South African patent 2695/68), in Canadian patent 8 18 501 (Farmdoc 38.845), British patent 1187 323 (Farmdoc 31.936 , Dutch patent 67/14888) in particular in U.S. patent 35 16997 (Farmdoc 34.328, Dutch patent 68/05179), the latter including the compound called cephazoline which has a pendant tetrazolylacetyl group on the 7-amino group and a 5-methylthiadiazolylthiomethyl group in the 3-position and extensively in the scientific literature, for example in Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1969. pp. 236 to 243, and in J. Antibiotics (Japan) 23 (3). 131-148 (1970).
Various cephalosporins with the structure
Acyl—NH-CH-CH CH2 Acyl-NH-CH-CH CH 2
C-CH2-S-AlkylC-CH 2 -S-alkyl
45 COOH 45 COOH
worin Acyl verschiedene Seitenketten einschließlich (i-Aminophenylacetyl bedeutet, sind in einigen der
obenerwähnten Literaturstellen und in den belgischen Patentschriften 7 34 532 (Farmdoc 41.619) und
7 34 533 (Farmdoc 41.620) beschrieben.
Cephalosporine der Strukturwherein acyl denotes various side chains including (i-aminophenylacetyl, are described in some of the above-mentioned references and in Belgian patents 7 34 532 (Farmdoc 41,619) and 7 34 533 (Farmdoc 41,620).
Cephalosporins of the structure
worin R3 eine Vielzahl aromatischer Heterocyclen bedeuten kann, besitzen und die zahlreichen
heterocyclischen Thiole in 3-Slellung beispielsweise 1 - Methyltetrazol - 5 - thiol und
2- Methyl -1,3,4- thiadiazol - 5 - thiol einschließen,
und
c) in der USA.-Patentschrift 35 63 983.wherein R 3 can represent a large number of aromatic heterocycles and the numerous 3-position heterocyclic thiols include, for example, 1-methyltetrazole-5-thiol and 2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol, and
c) in U.S. Patent 35 63 983.
Verschiedene Cephalosporine sind mit nudeophilen aromatischen Mercaptanen umgesetzt worden, um Verbindungen der StrukturVarious cephalosporins have been reacted with nucleophilic aromatic mercaptans in order to Connections of the structure
Acyl — NH-CH- CH CH2
O = C N C-Acyl - NH-CH-CH CH 2
O = CN C-
CH2-XCH 2 -X
COOHCOOH
worin X Gruppen der Formelwherein X is groups of the formula
Acyl — N H — CH — CH CHAcyl - NH - CH - CH CH
O = CO = C
6060
N CN C
\ /7
C\ / 7
C.
-CH2-S-Ar-CH 2 -S-Ar
COOH
herzustellen. In der USA.-Patentschrift 32 78 531 bebedeuten kann, sind in einigen der obenerwähntenCOOH
to manufacture. In U.S. Pat. No. 3,278,531, some of the above mentioned
Literaturstellen und in den USA.-Patentschriften 3239515, 3239516, 32 43435, 3258461, 3431259 und 3446 803 beschrieben.References and U.S. Patents 3239515, 3239516, 32 43435, 3258461, 3431259 and 3446 803.
Zu verwandten Publikationen in der wissenschaft-Mn« L]teratur gehören J. Med. Chem. 8, 174—181 (1965), und J. Chem. Soc. (London) 1595—1605 (1965),Related publications in the scientific literature include J. Med. Chem. 8, 174-181 (1965), and J. Chem. Soc. (London) 1595-1605 (1965),
ί^· Uji 'i965* und 195^—1963 (1967).ί ^ · Uji ' i965 * and 195 ^ -1963 (1967).
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen und die in der USA.-Patentschrift 32 49 622 zur Ve wendung mit 6-Amiüopenicillansäure beschriebene Silylester sowie die Ester gemäß der britischen Paten schrift 10 73 530.The invention also includes a method of manufacture of the compounds of the above general and those in US Pat. No. 3,249,622 to Ve application with 6-amiüopenicillanic acid described Silyl esters and the esters according to British patent 10 73 530.
Die acylierende Säure III kann in Form der freie Säure oder in Form eines funktionell Äquivalen für die Acylierung einer primären Aminogruppe vei wendet werden. Derartige funktionelle Äquivalent sind dem Fachmann bekannt. Dazu gehören dieThe acylating acid III can be in the form of the free acid or in the form of a functionally equivalent for the acylation of a primary amino group vei be turned. Such functional equivalents are known to the person skilled in the art. This includes the
formel !oder deren nichttoxischer, pharmazeutisch ιο sprechenden Säurehalogenide, Säureazide, Säureanh\formula! or their non-toxic, pharmaceutically ιο speaking acid halides, acid azides, acid attachments
verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in ύΐι sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Compatible salts, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se
H2NH 2 N
-CH-CH CH,-CH-CH CH,
(II)(II)
O = C NO = C N
C-CH2-S-RC-CH 2 -SR
COOH dride, gemischte Säureanhydride (insbesondere di gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wj den niedrig-aliphatischen Monoestern der Kohlen säure, oder Alkyl- und Arylsulfonsäuren und steriscl gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure. herge stellt werden), aktive Ester oder Thioester (beispiels weise mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol. Thio phenol oder Thioessigsäure). Außerdem kann die freie Säure selbst mit der Verbindung der allgemeiner Formel II gekuppelt werden, nachdem zuerst die freie Säure mit RN'-Dimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt worden ist (vgl. britische Patentschrift 1008 170 und Novak und Weichet. ExpenentiaXXI, 6, 360 [1965]) oder durch Verwendung vonCOOH three, mixed acid anhydrides (especially di mixed anhydrides, which are made from stronger acids, wj the low-aliphatic monoesters of carbonic acid, or alkyl and aryl sulfonic acids and steric more hindered acids such as diphenylacetic acid. be produced), active esters or thioesters (e.g. wise with p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol. Thio phenol or thioacetic acid). In addition, the free acid itself can be more general with the compound Formula II are coupled after first the free acid with RN'-dimethylchlorformiminium chloride has been implemented (see British patent specification 1008 170 and Novak and Weichet. ExpenentiaXXI, 6, 360 [1965]) or by using
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ua λλι, ο, juu L'™jj; "uci uuicn verwenaun» von oaer ein balz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester 25 Enzymen oder durch Verwendung eines N N'"-Car davon mit einer Säure der allgemeinen Formel ' ~ ' ■-■ ■ r wherein R has the meanings given above, including λλι, ο, juu L '™ jj; "uci uuicn bewenaun» from oaer a courtship or an easily hydrolyzable ester 25 enzymes or by using an N N '"- Car thereof with an acid of the general formula' ~ '■ - ■ ■ r
CH2NHBCH 2 NHB
(IN)(IN)
worin B eine übliche Blockierungsgruppe bedeutet und /1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe umsetzt und anschließend die Blockierungisgruppe entfernt.wherein B is a customary blocking group and / 1 has the meanings given above, or with their functional equivalent as acylating agent for a primary amino group and then removed the blocking group.
Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.The invention also relates to a pharmaceutical agent consisting of a compound of the general Formula I or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
Zu den nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I gehören sowohl Carbonsäuresalze (Salze, die von der Carbonsäuregruppe gebildet werden) als auch Aminsalze (Salze, die durch Addition einer Säuregruppe an die Aminogruppe gebildet werden). Zu typischen nichttoxischen Carbonsäuresalzen gehören Metallsalze, beispielsweise von Natrium, Kalium, Calzium und Aluminium, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze nichttoxischer Amine wie Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N - Benzyl - beta - phenäthylamin, 1 - Ephenamin,To the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the above general Formula I include both carboxylic acid salts (salts formed by the carboxylic acid group) as well as amine salts (salts formed by the addition of an acid group to the amino group will). Typical non-toxic carboxylic acid salts include metal salts such as sodium, Potassium, calcium and aluminum, the ammonium salt and substituted ammonium salts, for example Salts of non-toxic amines such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N - benzyl - beta - phenethylamine, 1 - ephenamine,
bonyldiimidazols oder eines Ν,Ν'-Carbonylditriazol.s (vgl. südafrikanische Patentschrift 63/2684) oder durch Verwendung eines Carbodiimid-reagenzes (insbesondere KN'-Dicyclohexylcarbodiimid) N.N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid, vgl. Sheehan und H ess J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 [1955]) oder durch Verwendung eines Alkinylreagenzes (vgl. R. Buijle und H. G. Viehe, Angew. Chem. Internationa! Edition 3, 582 [1964]), oder durch Verwendung eines Keteniminreagenzes (vgl. CL. Stevens und M. F M ο η d, J. Amer. Chem. Soc, 80 [4065]) oder durch Verwendung eines Isoxazoliumsalzreagenzes (vgl. R.B. Wood ward, R. A. Olofson und H. Mayer J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 [1961]). Ein anderes Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff Glied eines quasiaromatisehen 5gliedrigen Ringes ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, d. h. Imidazol, Pyrazol. die Triazole. Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Gemäß einem Beispiel Tür die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird Ν,Ν'-CarbonyldiimidazoI mit einer Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 MoI Imidazol das bonyldiimidazole or a Ν, Ν'-carbonylditriazole.s. (see South African patent specification 63/2684) or by using a carbodiimide reagent (in particular KN'-dicyclohexylcarbodiimide) N.N'-diisopropylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N '- (2-morpholinoethyl) -carbodiimide, see Sheehan and Hess J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 [1955]) or by using an alkynyl reagent (cf. R. Buijle and H. G. Viehe, Angew. Chem. Internationa! Edition 3, 582 [1964]), or by using a Ketenimine reagent (cf. CL. Stevens and M. F M o η d, J. Amer. Chem. Soc, 80 [4065]) or by using an isoxazolium salt reagent (cf. R.B. Wood ward, R. A. Olofson and H. Mayer J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 [1961]). Another equivalent of the acid chloride is a corresponding one Azolide, d. H. an amide of the corresponding acid, the amide nitrogen of which is a member of a quasiaromatic 5-membered ring containing at least two nitrogen atoms, d. H. Imidazole, pyrazole. the triazoles. Benzimidazole, Benzotriazole and their substituted derivatives. According to an example, the general door Procedure for the production of an azolide is Ν, Ν'-CarbonyldiimidazoI with a carboxylic acid in equimolar amounts at room temperature in tetrahydrofuran, Chloroform, dimethylformamide or a similar inert solvent reacted, whereby in practically quantitative yield with the release of carbon dioxide and 1 mol imidazole the
, ur Bildung von Salzen mit Benzyl-, ur formation of salts with benzyl
penicillin verwendet werden sind. Zu typischen nicht- wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung die-penicillin are used. Too typical not essential. The working methods for carrying out this
toxischen Aminsalzen gehören Additionssalze anorga- 60 ser Umsetzungen zur Herstellung eines Cephalospo-toxic amine salts include addition salts of inorganic reactions for the production of a cephaloscopic
nischer Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid -:~ A J: τ--<·-nic acids, such as hydrochloride, hydrobromide - : ~ AJ: τ - <-
N5N' - Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, 55 Carbonsäureimidazolid gebildet wird. Dicarbonsäu-Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-niedrig- ren ergeben Diimidazolid. Das Nebenprodukt Imid-Alkylpiperidin, beispielsweise N-Äthylpiperidin, und azol fällt aus und kann abgetrennt werden, und das andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzyl- Imidazolid kann isoliert werden, jedoch ist dies nicht npniriMin i,er..»n^>» j :__■-,. · - wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieN 5 N '- dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, 55 carboxylic acid imidazolide is formed. Dicarboxylic acid Ν, Ν'-bis-dehydroabietylethylenediamine, N-lower give diimidazolide. The by-product imide-alkylpiperidine, for example N-ethylpiperidine, and azole precipitates and can be separated off, and the other amines, which lead to the formation of salts with benzyl-imidazolide, can be isolated, but this is not npniriMin i, er .. » n ^> »J: __ ■ - ,. · - significant. The working methods for carrying out the
ser Umsetzungen zur Herstellung eines Cephalosporins und die zur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins verwendeten Arbeitsweisen sind dem Fachmann bekannt.these reactions for the production of a cephalosporin and those for the isolation of the cephalosporin so produced The working methods used are known to the person skilled in the art.
Zur Erzielung maximaler Produktausbeuten ist es notwendig, daß die freie Aminogruppe der acylierenden Säure III (oder ihres funktionellen Äquivalents) in herkömmlicher Weise mit einer Blockierungsgruppe des Typs geschützt wird, wie er entweder bei To achieve maximum product yields, it is necessary that the free amino group of the acylating Acid III (or its functional equivalent) is conventionally protected with a blocking group of the type as either
nischer Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, und die Additionssalze organischer Säuren, wie Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat. Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat. Mandelat und Ascorbat.nic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfamate and phosphate, and the Addition salts of organic acids such as maleate, acetate, citrate, oxalate. Succinate, benzoate, tartrate, fumarate, Malate. Mandelate and ascorbate.
Zu den leicht hydrolysierbaren Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel II gehören die in der USA.-Patentschrift 32 84 451 beschriebenen EsterThe easily hydrolyzable esters of the compounds of the general formula II include those in U.S. Pat. No. 3,284,451
der Peptidsynthese oder bei einer der zahlreichen Synthesen des «-Aminobenzylpenicillins aus 2-Phenylglycin verwendet wird. Zu Beispielen derartiger Blockierungs- oder Aminoschutzgruppen gehören Carbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxy-. tert.-Butoxycarbonyl-, 2-Hydroxy-1 -naphthcarbonyl-, /ι'-Οχο-alkyliden-, Furfuryloxycarbonyl-, Adamanlyloxycarbonyl- und 2,2,2 - Trichloräthoxycarbonylgruppen. Besonders wertvolle Blockierungsgruppen sind die in der britischen Patentschrift 11 23 333 beschriebenen /i-Diketone, beispielsweise Acetessigsäuremethylester, wobei in diesem Fall das Acylierungsmittel, das die blockierte Aminogruppe enthält, vorzugsweise in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Äthylchlorformiat, umgewandelt wird. Alternativ kann die Aminogruppe während der Acylierung durch Protonierung in der Salzform geschützt werden. Ein besonders bevorzugtes Acylierungsmittel ist somit das Säurehalogenidhydrohalogenid, beispielsweise das Säurechloridhydrochlorid der allgemeinen Formel Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral gemäß herkömmlichen Methoden zur Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag und vorzugsweise vor etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag in unterteilter Dosierung beispielsweise 2- bis 4mal täglich verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg aktiven Bestandtei mit geeigneten physiologisch verträglichen Tragen oder Bindemitteln enthalten. Die Dosierungseinheiter liegen in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösun gen oder Suspensionen, vor.the peptide synthesis or in one of the numerous syntheses of α-aminobenzylpenicillin from 2-phenylglycine is used. Examples of such blocking or amino protecting groups include Carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy. tert-butoxycarbonyl-, 2-hydroxy-1-naphthcarbonyl-, / ι'-Οχο-alkylidene-, Furfuryloxycarbonyl, adamanlyloxycarbonyl and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl groups. Blocking groups of particular value are those described in British Patent 11 23 333 / i-diketones, for example methyl acetoacetate, in which case the acylating agent containing the blocked amino group is preferred is converted into a mixed anhydride, for example with ethyl chloroformate. Alternatively the amino group can be protected during the acylation by protonation in the salt form. A A particularly preferred acylating agent is thus the acid halide hydrohalide, for example the Acid chloride hydrochloride of the general formula in the treatment of bacterial infections in humans, the compounds of the invention are administered parenterally according to conventional methods for the administration of antibiotics in an amount of about 5 to 200 mg / kg / day and preferably before administered about 5 to 200 mg / kg / day in divided doses, for example 2 to 4 times a day. she are administered in dosage units, for example 125, 250 or 500 mg of active ingredients with suitable physiologically compatible carriers or binders. The dosage units are in the form of liquid preparations such as solutions or suspensions.
Herstellung der AusgangsmaterialienManufacture of the raw materials
A. 2,4-Dinitrophenyl-(o-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenylthio)-acetat A. 2,4-Dinitrophenyl (o-tert-butoxycarbonylaminomethylphenylthio) acetate
CH,NH, · HClCH, NH, · HCl
CO2HCO 2 H
(S)n -CH2 -C -Cl(S) n -CH 2 -C -Cl
(IV) LiAlH4 (IV) LiAlH 4
Nach Beendigung der Acylierungsreaklion wird die Aminoschutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt, um die gewünschten Produkte der allgemeinen Formel I zu erzeugen. Beispielsweise wird die p-Nitrocarbobenzoxygruppe durch katalytische Hydrierung entfernt, die tert.-Butoxycarbonylgruppe kann durch Behandlung mit Ameisensäure entfernt werden, die 2-Hydroxy-l-naphthcarbonylgruppe wird durch saure Hydrolyse entfernt, und die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe wird durch Behandlung mit Zinkstaub in Eisessig entfernt.After completion of the acylation reaction, the amino protecting group is removed in a conventional manner, in order to produce the desired products of general formula I. For example, the p-nitrocarbobenzoxy group removed by catalytic hydrogenation, the tert-butoxycarbonyl group can by Treatment with formic acid will remove the 2-hydroxy-l-naphthcarbonyl group by acidic Removed hydrolysis, and the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group is removed by treatment with zinc dust in glacial acetic acid.
Die Acylierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Losungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diäthyläther, Methylcnchlorid. Dichloräthan. Chloroform, Methyläthylketon, Methyhsobutylketon, Äthylacetat. Dimethylacetamid, Nitromethan und Acetonitril. .The acylation reaction is carried out in an inert solvent. Suitable inert solvents are known to the person skilled in the art. These include, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, Diethyl ether, methyl chloride. Dichloroethane. Chloroform, methyl ethyl ketone, methyhsobutyl ketone, Ethyl acetate. Dimethylacetamide, nitromethane and acetonitrile. .
Der bevorzugte Temperaturbereich für die Acylierungsreaktion liegt bei etwa -20 bis etwa +70 C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch höhere oder niedrigere Temperaturen als in dem bevorzugten Bereich verwendet werden. Bei höheren Temperaturen neigt die Produktausbeute auf Grund von Zersetzung und/oder vermehrten Nebenreaktionen zur Abnahme, während bei Temperaturen, die wesentlich unter -200C liegen, die verminderte Reaktionsgeschwindigkeit niedrigere Ausbeuten oder übermäßig lange Reaktionszeiten zur Folge hat. Herkömmlicherweise werden Acyherungsreaktionen im Bereich von etwa 0 bis etwa +30 C und am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur durchgeführt. . . *°The preferred temperature range for the acylation reaction is from about -20 to about +70 C. However, as with most chemical reactions, temperatures higher or lower than the preferred range can be used. At higher temperatures, the yield of product tends due to decomposition and / or increased side reactions to decrease, whereas at temperatures which are substantially lower than -20 0 C, the reduced reaction rate lower yields or excessively long reaction times result has. Conventionally, acylation reactions are carried out in the range from about 0 to about +30 C and most conveniently at room temperature. . . * °
Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, und eine gewisse Reaktion findet unabhängig davon, welches Mol-Verhältnis an Reaktionsteilnehmern verwendet wird, statt. Zur Erzielung maximaler Ausbeute wird herkömmlicherweise mindestens eine äquimolare Menge des Acylierungsmittels verwendet, manchmal ist die Verwendung eines Überschusses des Acylierungsmittels bevorzugt.The proportion of reactants is not critical, and some reaction takes place independently of what molar ratio of reactants is used instead. In order to achieve maximum yield, conventionally at least an equimolar amount of the acylating agent is used, sometimes an excess is used of the acylating agent is preferred.
CH,OHCH, OH
1.NaOCH3CH3OH /=\1.NaOCH 3 CH 3 OH / = \
2. ClCH2CO2CH3 ^Y2. ClCH 2 CO 2 CH 3 ^ Y
CH2OHCH 2 OH
\_/~- SCH2CO2CH3 \ _ / ~ - SCH 2 CO 2 CH 3
SOCl2 SOCl 2
Hydrolysehydrolysis
X^-SCH2CO2CH3
CH2ClX ^ -SCH 2 CO 2 CH 3
CH 2 Cl
Konz. NH4OHConc. NH 4 OH
BOC — N3 BOC - N 3
SCH2CO2HSCH 2 CO 2 H
CH2NH2 CH 2 NH 2
CH,NH—CO—C-ClCH, NH-CO-C-Cl
DCC. 2,4-DN P ,<= DCC. 2,4-DN P , <=
CH2NH-BOC NO2 CH 2 NH-BOC NO 2
BOC = tert.-Butoxycarbonyl.
DCC = N.N'-Dicyclohexylcarbodiinsid.
2.4-DNP = 2.4-Dinitropheno'l.BOC = tert-butoxycarbonyl.
DCC = N.N'-dicyclohexylcarbodiinside.
2.4-DNP = 2.4-dinitrophenol.
B. 2,4-Dinitrophenol-(o-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenyl)-acetat B. 2,4-Dinitrophenol (o-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) acetate
Hj /Pd— CHj / Pd-C
65%65%
NBSNBS
74%74%
1. NaN1 1. NaN 1
2. Hydrolyse 70%2. hydrolysis 70%
BOCBOC
87%87%
y~ CH2CO2H CII3NH, y ~ CH 2 CO 2 H CII 3 NH,
CHjCO2H CH, N H — BOCCHjCO 2 H CH, NH-BOC
2,4-DN P2,4-DN P
IlIl
CH3-C-O-CH 3 -CO-
NO,NO,
CH2N, DCCCH 2 N, DCC
CH2NH-BOC NBS = N-Bromsuccinimid.CH 2 NH-BOC NBS = N-bromosuccinimide.
C. ^-Dinitrophenyl-Co-ip-nitrocarbobenzoxyaminomethyU-phenylthiol-acetatC. ^ -Dinitrophenyl-Co-ip -nitrocarbobenzoxyaminomethylU-phenylthiol acetate
/=v NO,CboCl
^V-SCH2CO2H - / = v NO, CboCl
^ V-SCH 2 CO 2 H -
CH3NH,CH 3 NH,
CH2OCNHCH, Vh,CO,HCH 2 OCNHCH, Vh, CO, H
2,4-DNP2,4-DNP
DCCDCC
Cbo = Carbobenzoxy.Cbo = carbobenzoxy.
D. (o-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenyl)-essigsäure und (o-tert.-Butoxycarbonylamino-D. (o-tert-Butoxycarbonylaminomethylphenyl) acetic acid and (o-tert-butoxycarbonylamino-
methylphenylthio)-essigsäuremethylphenylthio) acetic acid
können aus tert. - Butoxycarbonylazid (BOC—N3) und der geeigneten Aminosäure unter Verwendung von Triäthylamin als Base hergestellt werden. Die BOC-Aminosäure kann dann mit Thionylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin (Methylenchlorid als Lösungsmittel) oder Pyridin (Benzol als Lösungsmittel) umgesetzt werden, wobei sich das BOC-Aminoacylchlorid ergibt, das direkt mit der Verbindung der allgemeinen Formel II <j0 can from tert. - Butoxycarbonylazid (BOC-N 3 ) and the appropriate amino acid can be prepared using triethylamine as the base. The BOC amino acid can then be reacted with thionyl chloride in the presence of triethylamine (methylene chloride as solvent) or pyridine (benzene as solvent), resulting in the BOC aminoacyl chloride which is directly linked to the compound of the general formula II <j 0
H, NH, N
CH2 — S — RCH 2 - S - R
CO2^At3NH?CO 2 ^ At 3 NH?
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Triäthylamin, umgesetzt werden kann. Die Schutzgruppe kann anschließend durch Behandlung mit kalter Trifluoressigsäure entfernt werden. Alternativ kann die BOC-Aminosäure in eines der anderen obenerwähnten funktionell äquivalenten Acylierungsmittel umgewandelt werden, beispielsweise in einen aktivierten Ester, wie den 2,4-Dinitrophenylesler. wherein R has the meanings given above. in a solvent such as methylene chloride in Presence of triethylamine can be implemented. The protecting group can then by treatment removed with cold trifluoroacetic acid. Alternatively, the BOC amino acid can be converted into one of the other functionally equivalent acylating agents mentioned above, for example into an activated ester such as the 2,4-dinitrophenyl ester.
K ?K?
NOjCbo—NHCH2 SCH2CO-2.4-DNPNOjCbo-NHCH 2 SCH 2 CO-2.4-DNP
SCHjCOjCH3 SCHjCOjCH 3
CH5OHCH 5 OH
SOCl2 SOCl 2
Benzol 81 %><
Benzene 81%
O - SCHjCOjH
O
I1. hjn-NH 2, CH 1 OH
I.
76%aqueous HC!
76%
CH2NH3ClCH 2 NH 3 Cl
BOC- N.,
At3N 98%BOC- N.,
At 3 N 98%
At = Äthyl.At = ethyl.
SCH2CO2H
CH1NH-BOCSCH 2 CO 2 H
CH 1 NH-BOC
E. 7-Amino-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]-ceph-3-em-4-carboin säureE. 7-Amino-3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboin acid
2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole
Literatur: USA.-Palentschrift 35 16 997 (1970). J. Antibiotics, 23, 131 bis 136(1970).Literature: USA.-Palentschrift 35 16 997 (1970). J. Antibiotics, 23, 131-136 (1970).
11,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-methyl-l,3.4-thiadiazol werden zusammen mit 32 g (0,45 Mol) Natriumnitrit vorsichtig gemahlen und bei -1011C unter Rühren langsam zu 160 ml 48%igem HBr, das 50 mg pulverförmiges Kupfer enthält, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 1 Stunde lang bei —5° C und dann I1Z2 Stunden lang bei 200C gerührt. Der pH wird durch Zugabe von 50%igem KOH auf 9.5 eingestellt, und die Lösung wird auf 600C erhitzt. Bei 60° C wird der pH mit 50%iger KOH wieder auf 9,5 eingestellt. Die Lösung wird gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird in Äther gelöst, und das FiI trat wird mit 2mal 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird aus Benzol/Petroläther (im wesentlichen η-Hexan, Kp. 60 bis 68°C) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 12 g. F. = 105 bis 1070C.11.5 g (0.1 mol) of 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole are carefully ground together with 32 g (0.45 mol) of sodium nitrite and slowly added to 160 ml of 48 at -10 ° C. while stirring % HBr, which contains 50 mg of powdered copper, is given. After completion of the addition, the solution for 1 hour at -5 ° C and then stirred for I 1 Z 2 hours at 20 0 C. The pH is adjusted by addition of 50% KOH to 9.5 and the solution is heated to 60 0 C. At 60 ° C., the pH is adjusted back to 9.5 with 50% KOH. The solution is cooled and filtered. The precipitate is dissolved in ether and the filtrate is extracted with 2 times 200 ml of ether. The combined ether solutions are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The product is recrystallized from benzene / petroleum ether (essentially η-hexane, b.p. 60 to 68 ° C.). The yield is 12 g. F. = 105 to 107 0 C.
12 g (0,07 Mol) 2-Brom-5-methyl-l,3,4-thiadiazol und 5 g (0,07 Mol) Thioharnstoff werden in 40 ml 100%igem Äthanol gelöst und l'/2 Stunden lang auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird zu 4.5 g (0,08 Mol) KOH in 65 ml H2O gegeben, und die Mischung wird 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, und der pH der wäßrigen Lösung wird durch Zugabe von 3n-HCl auf 3 eingestellt. Das Produkt kristallisiert aus und wird nach 1 stündigem Kühlen bei 0°C durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und aus 100%igem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5 g, F. = 186 bis 1870C.12 g (0.07 mol) of 2-bromo-5-methyl-l, 3,4-thiadiazole and 5 g (0.07 mol) of thiourea are dissolved in 40 ml of 100% ethanol and l '/ 2 hours at heated to reflux in a steam bath. This solution is added to 4.5 g (0.08 mol) of KOH in 65 ml of H 2 O and the mixture is heated to the boil for 5 minutes. The ethanol is removed in vacuo and the pH of the aqueous solution is adjusted to 3 by adding 3N HCl. The product crystallizes out and, after cooling for 1 hour at 0 ° C., is collected by filtration, washed with cold water and recrystallized from 100% ethanol. The yield is 5 g, F. = 186 to 187 ° C.
7-Amino-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)mcthyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure 7-Amino-3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
Zu einer gerührten Suspension von 2,72 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml 0,1 molarem pH 6,4-Phosphatpuffer werden 1,68 g (0,02 Mol) NaHCO3 und anschließend 1,45 g (0,011MoI) 2-Mercapto-5-methy1-l,3,4-thiadiazol gegeben, und die Mischung wird 5 Stunden unter Rühren auf 60cC erhitzt. Die sich ergebende Aufschlämmung wird dann im Verlauf von einer Stunde auf etwa 220C abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,3 g, der Zersetzungspunkt beträgt 2060C. Durchführung der Umsetzung in lOfach größerem Maßstab ergibt 18.0 g Produkt. 1.68 g (0.02 mol) of NaHCO 3 and then 1.45 g are added to a stirred suspension of 2.72 g (0.01 mol) of 7-aminocephalosporanic acid in 50 ml of 0.1 molar pH 6.4 phosphate buffer (0,011MoI) of 2-mercapto-5-methy1-l, 3,4-thiadiazol added, and the mixture is heated for 5 hours with stirring to 60 C c. The resulting slurry is then allowed to cool to about 22 ° C. over the course of one hour. The crystalline precipitate is collected by filtration, washed with water and air dried. The yield is 1.3 g, the decomposition point is 206 0 C. carrying out the reaction in ten-fold larger scale gives 18.0 g of product.
F. 7-Amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure F. 7-Amino-3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid
Gemäß der südafrikanischen Patentschrift 70/2290 wird zu einer gerührten Mischung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton eine gesättigte Natriumbicarbonailösung bis zu einem pH von 7,9 gegeben. Diese Lösung wird in ein Bad mit 8O0C gebracht, und eine Lösung von 19,6 g (1,15 Mol) 2-Mercapto-5-methyl-1,3.4-thiadiazol in 200 ml Aceton wird zugegeben, wenn die Innentemperatur 45°C erreicht hat. Die Mischung wird in dem Bad mit 800C 3 Stunden lang erhitzt und dann auf 10'"'C abgekühlt, und der pH wird durch Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure ίο auf 3,9 eingestellt. Die kalte Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 24 g (70%) 7-Amino-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl)]-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten.According to South African patent specification 70/2290, a saturated sodium bicarbonate solution is added to a stirred mixture of 27.2 g (0.1 mol) of 7-aminocephalosporanic acid in 200 ml of water and 100 ml of acetone to a pH of 7.9. This solution is placed in a bath of 8O 0 C, and a solution of 19.6 g (1.15 mol) of 2-mercapto-5-methyl-1,3.4-thiadiazole in 200 ml of acetone is added when the internal temperature of 45 Has reached ° C. The mixture is heated in the bath at 80 ° C. for 3 hours and then cooled to 10 ° C., and the pH is adjusted to 3.9 by adding 6N hydrochloric acid. The cold mixture is stirred for 15 minutes, and the solid is collected, washed with acetone and dried. 24 g (70%) of 7-amino-3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) methyl)] - ceph- 3-em-4-carboxylic acid obtained.
G. 7-Amino-3-( 1 -methyl- 1,2,3,4-tetrazol-G. 7-Amino-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-
5-thiomethyl)- 13-cephem-4-carbonsäure5-thiomethyl) -1 3 -cephem-4-carboxylic acid
Die vorstehend beschriebene Herstellungsweise (F) wird unter Verwendung von l-Methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol an Stelle des Thiadiazols wiederholt. E^ werden 25 g (76%) 7-Amino-3-(l-methyl-1.2,3,4-tetrazol-5 - thiomethyl) -. I3 - cephem - 4 - carbonsäure erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist auch in der USA.-Patentschrift 35 16997 in Spalte 6 unter der Überschrift »Preparation 7« beschrieben.The preparation procedure (F) described above is repeated using 1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-5-thiol instead of the thiadiazole. E ^ 25 g (76%) of 7-amino-3- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazole-5 - thiomethyl) -. I obtained 3 - cephem - 4 - carboxylic acid. The preparation of this compound is also described in US Pat. No. 35 16997 in column 6 under the heading “Preparation 7”.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius gemessen. 7-Aminocephalosporansäure wird abgekürzt als 7-ACA, Methylisobutylketon als MlBK und Dimethylsulfoxyd als DMSO.The following examples illustrate the invention. All temperatures are measured in degrees Celsius. 7-Aminocephalosporanic acid is abbreviated as 7-ACA, methyl isobutyl ketone as MIBK and dimethyl sulfoxide as DMSO.
7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-[( 1 -methyl-5-tetrazolylthio)-methyl]-7- (o-Aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(1 -methyl-5-tetrazolylthio) methyl] -
c^7 h-3-em-4-carbonsäurec ^ 7 h-3-em-4-carboxylic acid
2,06 g (0,010Mo!) RN'-Dicyclohexylcarbodiimid werden zu einer Lösung von 3,0 g (0,010 Mol) (o-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylthio) - essigsäure und 1,84 g (0,010 Mol) 2,4-Dinitrophenol in 25 ml Äthylacetat gegeben, wobei die Lösung in Eis gekühlt wird. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei 0° und dann weitere 30 Minuten lang bei 25° gehalten. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt, wobei sich der rohe aktivierte Ester als ein gelbes öl ergibt. Eine Lösung von 3,3 g (0,010 Mol) 7-Amino-3-[(l-methyl-5 - tetrazol ylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - ca rbonsäure und 2,C g (0,020 Mol) Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird auf einmal zu dem auf 0° gekühlten aktivierten Ester gegeben. Die Reaktionsmischuns wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Eine kleine Menge unlösliches Material wird durch Filtrieren entfernt und das Fillrat wird mit Äthei verdünnt. Der ölige Niederschlag wird 2mal in 25 m Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml Äther aus gefällt, wodurch Kristallisation bewirkt wird. Da: Triäthylammoniumcephalosporanat wird in 30 m Methanol gelöst, und diese Lösung wird mit 5 m einer 2,3molaren Lösung von Kalium-2-äthylhexanoa in n-Butylalkohol behandelt, wonach 200 ml Äthe zugegeben werden. Das Kaliumcephalosporanat wir« durch Filtrieren gesammelt, wobei 5,4 g erhallei werden. Eine Lösung dieses Produkts in 100 m Wasser wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtei in Eis gekühlt und unter Rühren mit verdünnte Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 gebracht. Die frei2.06 g (0.010Mo!) Of RN'-dicyclohexylcarbodiimide become a solution of 3.0 g (0.010 mol) (o-tert-butoxycarbonylaminomethylphenylthio) - Acetic acid and 1.84 g (0.010 mol) of 2,4-dinitrophenol in 25 ml of ethyl acetate, the solution being cooled in ice will. The reaction mixture is allowed to stand at 0 ° for 30 minutes and then for an additional 30 minutes at Held at 25 °. The precipitated N, N'-dicyclohexylurea is removed by filtration. The solvent is removed from the filtrate to give the crude activated ester as a yellow oil. One Solution of 3.3 g (0.010 mol) of 7-amino-3 - [(1-methyl-5 - tetrazol ylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid and 2. C g (0.020 mol) of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is added at once to the cooled to 0 ° given activated ester. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature A small amount of insoluble material is removed by filtration and the fillrate is mixed with aethi diluted. The oily precipitate is dissolved twice in 25 M methylene chloride and extracted with 200 ml of ether precipitated, causing crystallization. Since: Triethylammonium cephalosporanate is used in 30 m Dissolved methanol, and this solution is mixed with 5 m of a 2.3 molar solution of potassium 2-ethylhexanoa treated in n-butyl alcohol, after which 200 ml of ether be admitted. The potassium cephalosporanate is collected by filtration to give 5.4 g will. A solution of this product in 100 ml of water is layered with 100 ml of ethyl acetate chilled in ice and brought to pH 2.5 with dilute hydrochloric acid with stirring. The free
Cephalosporansäure (4.7 g) wird nach Trocknen der Äthylacetatlösung und Entfernung des Lösungsmittels als ein Schaum erhalten. Dieser wird mit 30 ml Trifluoressigsäure bei 0° behandelt, 1 Stunde lang bei 0 belassen und dann mit Äther verdünnt.Cephalosporanic acid (4.7 g) is added after drying the ethyl acetate solution and removing the solvent obtained as a foam. This is treated with 30 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° for 1 hour at Leave 0 and then dilute with ether.
Der feste Niederschlag (3,6 g) wird gesammelt, mit Äther gewaschen und in einer Mischung von 30 ml Wasser und 30 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 3n-Ammoniumhydroxyd auf pH 5,0 eingestellt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Eiswasser, Aceton und Äther gewaschen. Schließlich wird der Niederschlag im Vakuum über P2O5 getrocknet, wobei 1,8 g (36%) 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-[(! -melhyl-5-tetrazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure als blaßgelber Feststoff erhalten werden: /.S"1 1775 cm"1 (ß-Lactamcarbonyl) und 1660 cm ' (Amidcarbonyl). Das NMR-Spektrum steht ebenfalls in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur. Auf der Basis der Spektralergebnisse und der Dünnschichtchromatographie wird die Reinheit des Materials mit 80% geschätzt.The solid precipitate (3.6 g) is collected, washed with ether and dissolved in a mixture of 30 ml of water and 30 ml of acetone. The solution is adjusted to pH 5.0 with 3N ammonium hydroxide and concentrated under reduced pressure. The solid precipitate is collected by filtration and washed successively with ice water, acetone and ether. Finally, the precipitate is dried in vacuo over P 2 O 5 , 1.8 g (36%) of 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(! -Melhyl-5-tetrazolylthio) -methyl] -ceph-3- em-4-carboxylic acid can be obtained as a pale yellow solid: /.S " 1 1775 cm" 1 (β-lactam carbonyl) and 1660 cm '(amide carbonyl). The NMR spectrum is also in agreement with the assigned structure. On the basis of the spectral results and thin layer chromatography, the purity of the material is estimated at 80%.
7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazolylthio)-methyl]- 7- (o-Aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazolylthio) methyl] -
ceph-3-em-4-carbonsäureceph-3-em-4-carboxylic acid
Dieses Cephalosporin wird in einer Ausbeute von 21% gemäß der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 7-Amino-3-[(5-methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em-4-carbonsäure verwendet wird; /.J**"1 3300 (NH), 1760 (ß-Lactamcarbonyl) und 1650 cm"1 (Amidcarbonyl). Das NMR-Spektrum in Trifluoressigsäure besteht aus einem 7-Proton-Muitiplett bei τ 2,0 bis 3,0 (Phenyl- und NH3-Protonen), einem 1-Proton-Multiplett bei r4,15 bis 4.5 (C7—H), einem 1-Prolon-Duplett (J = 4,5 Hz) bei t4,85 (C6—H), einem 4-Protonen-Multiplett bei τ 5,15 bis 5,6 (Uberlappungssignale von Aminomethylen- und 3-CH2S-Protonen), 2-Protonen-Singuletts bei τ 6,00 (SCH2CO-) und 6,24 ( ; C2H2) und einem 3-Protonen-Singulett bei τ 6.88 (CH3). Auf der Basis der Spektralergebnisse und des Dünnschichtchromatogramms wird die Reinheit mit 90% geschätzt.This cephalosporin is produced in a yield of 21% according to the same procedure as in Example 1, except that 7-amino-3 - [(5-methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em -4-carboxylic acid is used; /.J** " 1 3300 (NH), 1760 (β-lactam carbonyl) and 1650 cm" 1 (amide carbonyl). The NMR spectrum in trifluoroacetic acid consists of a 7 proton multiplet at τ 2.0 to 3.0 (phenyl and NH 3 protons), a 1 proton multiplet at r 4.15 to 4.5 (C 7 —H ), a 1-prolon doublet (J = 4.5 Hz) at t4.85 (C 6 —H), a 4-proton multiplet at τ 5.15 to 5.6 (overlap signals of aminomethylene and 3- CH 2 S protons), 2 proton singlets at τ 6.00 (SCH 2 CO-) and 6.24 (; C 2 H 2 ) and a 3 proton singlet at τ 6.88 (CH 3 ). On the basis of the spectral results and the thin-layer chromatogram, the purity is estimated at 90%.
Eine Suspension von 0,361 g der zwitterionischen Form der 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3 ■■ [(1 - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em-4-carbonsäure in 3 ml Methanol wird in Eis gekühlt und mit einigen Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wird. 7-(o-Aminomethylphenylthioacelamido)-3 - [(1 - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em-4-carbonsäurehydrochlorid fällt als ein blaßbraungefärbter Feststoff nach Zugabe von Äther aus und wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über P2O5 getrocknet.A suspension of 0.361 g of the zwitterionic form of 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 [(1 - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em-4-carboxylic acid in 3 ml of methanol is poured into ice cooled and treated with a few drops of concentrated hydrochloric acid until a clear solution is obtained. 7- (o-Aminomethylphenylthioacelamido) -3 - [(1 - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em-4-carboxylic acid hydrochloride precipitates as a pale brown solid after the addition of ether and is collected by filtration and im Vacuum dried over P 2 O 5.
Das Hydrochlorid der 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3 - [(5 - methyl -1,3.4- thiadiazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird auf die gleiche Weise hergestellt.The hydrochloride of 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(5 - methyl -1,3.4-thiadiazolylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid is made in the same way.
Zu einer gerührten Suspension von 0.361 g der zwillerionischen Form der 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - tetrazolyllhio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird bei Raumtemperatur in wäßriges Natriumhydroxyd gegeben, bis eine klare Lösung (pH 10,8) erhalten wird. Diese Lösung wird unmittelbar gefriergetrocknet, wobei sich unreines festes Natrium-7-(o-aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - tetrazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat ergibt.To a stirred suspension of 0.361 g of the zwillerionic form of 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - tetrazolyllhio) methyl] ceph-3-em-4-carboxylic acid is poured into aqueous sodium hydroxide at room temperature, until a clear solution (pH 10.8) is obtained. This solution is immediately freeze-dried, whereby impure solid sodium 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(I-methyl-5-tetrazolylthio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylate results.
Das Natriumsalz der 7-(o-Aminomelhylphenylthioacetamido) - 3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird auf die gleiche Weise hergestellt.The sodium salt of 7- (o-aminomelhylphenylthioacetamido) - 3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) methyl] - ceph-3-em-4-carboxylic acid is made in the same way.
7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-7- (o-aminomethylphenylacetamido) -
3-[(l-methyl-1.2,3,4-tetrazol-5-thio)-methyl]-3 - [(l-methyl-1,2,3,4-tetrazole-5-thio) methyl] -
ceph-3-em-4-carbonsäureceph-3-em-4-carboxylic acid
1,44 g (0,0070 Mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung von 1,86 g (0,0070 Mol) (o-tert.-Butoxycarbonyiaminomethylphenyl)-essigsäure und 1,29 g (0,0070 Mol) 2,4-Dinitrophenol in 15 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 0° und dann weitere 30 Minuten lang bei 25° gehalten. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt. Zu dem rohen aktivierten Ester wird bei 0° eine Lösune von 2.30 e (0,0070 Mol) 7-Amino-3-[(l -methyl-1,2,3.4-tetrazol-5 - thio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure und 1,41 g (0,014MoI) Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eine kleine Menge unlösliches Material wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit Äther verdünnt. Der ölige Niederschlag wird zweimal in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und mit Äther ausgefällt. Dann wird er in einer kleinen Menge Methanol gelöst, und diese Lösung wird mit 3.5 ml einer 2,3molaren Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butylalkohol behandelt. Es wird Äther zugegeben, und das ausgefallene Kaliumsalz des geschützten Cephalosporins (2,2 g) wird durch Filtrieren gesammelt. Eine wäßrige Lösung des Kaliumsalzes wird mit Äthylacetat überschichtet und unter Rühren auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und konzentriert, wobei sich die Cephalosporansäure als ein Schaum (1,3 g) ergibt. Dieser wird bei 0° 1 Stunde lang mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt, und anschließend wird Äther zugegeben. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst. Der pH wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf 5,0 eingestellt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert und gekühlt. Das Produkt fällt aus, wird durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser, Methanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0.45 g (14%). Die Infrarot- und NMR-Spektren stehen in vollem Einklang mit der zugeordneten Struktur, die Reinheit wird auf 85% geschätzt.1.44 g (0.0070 moles) of N.N'-dicyclohexylcarbodiimide are all at once to an ice-cooled solution of 1.86 g (0.0070 mol) of (o-tert-butoxycarbonyiaminomethylphenyl) acetic acid and 1.29 g (0.0070 mol) of 2,4-dinitrophenol in 15 ml of ethyl acetate. the Mixture is held at 0 ° for 30 minutes and then at 25 ° for an additional 30 minutes. The precipitation is removed by filtration and the solvent is removed from the filtrate. To the raw one activated ester is a solution of 2.30 e (0.0070 moles) 7-amino-3 - [(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazole-5 - thio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid and 1.41 g (0.014 mol) of triethylamine in 15 ml of methylene chloride given. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, a little Amount of insoluble material is removed by filtration and the filtrate is diluted with ether. The oily precipitate is dissolved twice in a small amount of methylene chloride and precipitated with ether. Then it is dissolved in a small amount of methanol and this solution is mixed with 3.5 ml of a Treated 2.3 molar solution of potassium 2-ethylhexanoate in n-butyl alcohol. Aether is added and the precipitated potassium salt of the protected cephalosporin (2.2 g) is collected by filtration. An aqueous solution of the potassium salt is covered with a layer of ethyl acetate and stirred up pH 2.5 acidified. The ethyl acetate layer is dried and concentrated to give the cephalosporanic acid as a foam (1.3 g). This is at 0 ° for 1 hour with 10 ml of trifluoroacetic acid treated, and then ether is added. The precipitate is collected with ether washed and dissolved in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of acetone. The pH is diluted with Ammonium hydroxide adjusted to 5.0. Then the solution is concentrated under reduced pressure small volume concentrated and chilled. The product precipitates and is collected by filtration and washed with ice water, methanol and ether. The yield is 0.45 g (14%). The infrared and NMR spectra are fully consistent with the assigned structure, the purity is 85% estimated.
7-(o-Aminomethylph.?nylacetamido)-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazoly!thio)-methyl]- 7- (o-Aminomethylph.nylacetamido) -3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazoly! Thio) methyl] -
ceph-3-em-4-carbonsäureceph-3-em-4-carboxylic acid
Das Cephalosporin wird gemäß der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 5 hergestellt, wobei jedoch 7 - Amino - 3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure verwen det wird. Die Reinheit des erhaltenen Produkts wird mit 90% geschätzt. Infrarotmaxima (Nujolverreibung: 3300(NH), 1765 (/i-Lactamcarbonyl) und 1660cm"1 (Amidocarbonyl).The cephalosporin is prepared according to the same procedure as in Example 5, but using 7 - amino - 3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid will. The purity of the product obtained is estimated at 90%. Infrared maxima (Nujol trituration: 3300 (NH), 1765 (/ i-lactamcarbonyl) and 1660cm " 1 (amidocarbonyl).
B e i s ρ i e 1 7B e i s ρ i e 1 7
Eine Suspension von 0,361 g der zwitterionischen Form der 7 - (o - Aminomethylphenylacetamido)-3-[(I-methyl-5-tetrazolyJthio)-methyl]-ceph-3-ern-4-carbonsäure in 3 ml Methanol wird in Eis gekühlt und mit einigen Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wird. 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-[(l-methyl-5-tetrazolylthio)-methy!]-ceph-3-em-4-carbonsäurehydrochlorid fällt als ein blaßbraungefärbter Feststoff nach der Zugabe von Äther aus und wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über P2O5 getrocknet.A suspension of 0.361 g of the zwitterionic form of 7 - (o - aminomethylphenylacetamido) -3 - [(1-methyl-5-tetrazolyJthio) -methyl] -ceph-3-er-4-carboxylic acid in 3 ml of methanol is cooled in ice and treated with a few drops of concentrated hydrochloric acid until a clear solution is obtained. 7- (o-Aminomethylphenylacetamido) -3 - [(l-methyl-5-tetrazolylthio) -methy!] - ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride precipitates as a pale brown solid after the addition of ether and is collected by filtration and dried in vacuo over P 2 O 5.
Das Hydrochlorid der 7-(o-Aminomethylphenylacetamido) - 3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird auf die gleiehe Weise hergestellt.The hydrochloride of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazolylthio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid is made in the same way.
Zu einer gerührten Suspension von 0,361 g der zwittei ionischen Form der 7-(o-Aminomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wird bei RaumtemperaturTo a stirred suspension of 0.361 g of the zwittei ionic form of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - tetrazolylthio) - methyl] - ceph-3-em-4-carboxylic acid is at room temperature
1-n wäßriges Natriumhydroxyd gegeben, bis eine klare Lösung (pH 10,8) erhalten wird. Diese Lösung wird unmittelbar gefriergetrocknet, wobei sich unreines festes Natrium-7-io-aminomethylphenylacetamido)-3-[(l-methyl-5-tetrazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat ergibt.1N aqueous sodium hydroxide is added until a clear solution (pH 10.8) is obtained. This solution is immediately freeze-dried, with impure solid sodium 7-io-aminomethylphenylacetamido) -3 - [(1-methyl-5-tetrazolylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylate results.
Das Natriumsalz der 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-[(5-rnethyl-I,3,4-thiadiazoly]thio)-methyI]- ceph-3-em-4-carbonsäure wird auf die gleiche Weise hergestellt.The sodium salt of 7- (o-aminomethylphenylacetamido) -3 - [(5-methyl-1,3,4-thiadiazoly] thio) -methyI] - ceph-3-em-4-carboxylic acid is made in the same way manufactured.
Das Produkt von Beispiel 6, die 7-(o-Aminomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl - 1,2,3,4 - tetrazol-5 - thio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure wird auch als 7-(o-Aminomethylphenylacetamido i-3-[( 1-methy! - 5 -tetrazolylthio)- methyl] -ceph - 3 - em -4 - carbonsäure bezeichnet. Ähnlich wird das Produkt von Beispiel 2, die 7 - (o - Aminomethylphenylthioacetamido)-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazcl-5-thio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure auch als 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(I - methyl - 5 - letrazolylthio)-methyI]-ceph-3-em-4-carbonsäure bezeichnet.The product of Example 6, the 7- (o-aminomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl - 1,2,3,4 - tetrazole-5 - thio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid is also called 7- (o-aminomethylphenylacetamido i-3 - [(1-methy! - 5 -tetrazolylthio) - methyl] -ceph - 3 - em -4 - carboxylic acid. Similarly, the product of Example 2, the 7 - (o - aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(1-methyl-1,2,3,4-tetrazcl-5-thio) -methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid also as 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(I-methyl-5-letrazolylthio) -methyI] -ceph-3-em-4-carboxylic acid designated.
Pharmakologische UntersuchungenPharmacological studies
Es wurde gefunden, daß Proben von 7-(o-AminomethylphenylthioacetamidoJ-S-rjl-methyl-S-tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1) und 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)- 3 - [(5 - methyl -1,3,4- thiadiazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 2) nach Auflösung in Dimethylsuifoxyd und anschließende Verdünnung mit Nährbrühe, die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Mindesthemmkonzentrationen (M. Ϊ.C.) in y/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen zeigen, bestimmt durch Inkubation über Nacht bei 37~C durch Röhrchenverdünnung. In Tabelle I sind auch Ergebnisse mit Cephalothin angegeben.It was found that samples of 7- (o-aminomethylphenylthioacetamidoJ-S-rjl-methyl-S-tetrazolylthio) - methyl] - ceph - 3 - em - 4 - carboxylic acid (prepared according to Example 1) and 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) - 3 - [(5 - methyl -1,3,4-thiadiazolylthio) methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid (prepared according to Example 2) after dissolving in Dimethylsuifoxyd and subsequent dilution with nutrient broth, which in the following table I listed minimum inhibitory concentrations (M. Ϊ.C.) in y / ml compared to the indicated microorganisms, determined by incubation overnight at 37.degree. C. by diluting tubes. Table I also gives results with cephalothin.
4ο4ο
Fortsetzungcontinuation
Organism"":Organism "":
Verbindung
gemäß
Beispiel 1connection
according to
example 1
Verbindung
gemäß
Beispiel 2connection
according to
Example 2
Pr.mirabilis
Pr.morganii
P.aeruginosa
Ser.marcescensPr.mirabilis
Pr.morganii
P. aeruginosa
Ser.marcescens
A 9900 A15153 A9843A A 20019A 9900 A15153 A9843A A 20019
7-(o-Aminomethylphenylthioacetarnido)-3-[( 1 -methyl-5-tetrazoIylthio)-methyi]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3 - [(5 - methyl -1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph-3-em-4-carbonsäure werden von der Maus bei parenteraler, jedoch nicht bei oraler Verabreichung, gut absorbiert. Bei subkutaner Verabreichung in zwei Dosen ist im Vergleich zu Cephalothin bei den erfindungsgemäßen Verbindungen jeweils nur eine kleinere Mindestdusis (CD50) erforderlich, um 50% der Mäuse zu heilen, die mit Str.pyogenes (A 9604) oder E.coli Juhl (A 15119) infiziert wurden.7- (o-Aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(1 -methyl-5-tetrazoIylthio) -methyi] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and 7- (o-aminomethylphenylthioacetamido) -3 - [(5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazolylthio) - methyl] - ceph-3-em-4-carboxylic acid are well absorbed by the mouse when administered parenterally, but not when administered orally. When administered subcutaneously in two doses, compared to cephalothin, only a smaller minimum dose (CD 50 ) is required for each of the compounds according to the invention in order to cure 50% of the mice that were infected with Str.pyogenes (A 9604) or E. coli Juhl (A 15119) were infected.
Bei weiteren Versuchen wurden Proben von 7 - (o - Amiiioniethylphenylacetamido) - 3 - [(1 - methyl-0,5
0,5In further experiments samples of 7 - (o - Amiiioniethylphenylacetamido) - 3 - [(1 - methyl-0.5
0.5
<0,25
10<0.25
10
> 125> 125
> 125> 125
2
1252
125
<0,25
0,6
32
16<0.25
0.6
32
16
> 125> 125
> 125> 125
> 125
125> 125
125
CephalothinCephalothin
<0,5 <O,25<0.5 <0.25
>250> 250
> 125> 125
>250> 250
> 125> 125
>250> 250
> 125> 125
5-tetrazolylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 5) und 7-io-Aminomeihy]-phenylacetamido) - 3 - [(5 - methyl -1,3,4 - thiadiazolylthio)-methy]]-ceph-3-em-4-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 6) verwendet. Sie zeigen nach dem Auflösen in Wasser bzw. Dimethylsulfoxyd bei Verdünnung mit Nährbrühe die in der folgenden Tabelle II aufgeführten folgenden Mindesthemmkonzentrationen (M. I. C.) in ν/ml gegenüber den angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch Inkubation bei 37CC über Nacht durch Röhrchenverdünnung. Die Tabelle II enthält auch Ergebnisse mit Cephalothin.5-tetrazolylthio) methyl] ceph-3-em-4-carboxylic acid (prepared according to Example 5) and 7-io-aminomeihy] phenylacetamido) - 3 - [(5 - methyl -1,3,4 - thiadiazolylthio) -methy]] - ceph-3-em-4-carboxylic acid (prepared according to Example 6) was used. After dissolving in water or dimethyl sulfoxide, when diluted with nutrient broth, they show the following minimum inhibitory concentrations (MIC) in ν / ml against the specified microorganisms, listed in Table II below, determined by incubation at 37 ° C. overnight by diluting tubes. Table II also contains results with cephalothin.
Fortsetzungcontinuation
Organismusorganism
Pr.mirabillis
Pr.morganii
P.aeruginosa
Ser.marcescensPr.mirabillis
Pr.morganii
P. aeruginosa
Ser.marcescens
7 - (o - Aniinomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl-S-tetrazolylthio^methyO-ceph-S-em^-carbonsäure und 7 - (ο - Aminomethylphenylacetamido)-3 - [(5 - methyl -1,3,4- thiadiazolylthio)- methyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden von der Maus bei parenteraler, jedoch nicht bei oraler Verabreichung gut absorbiert. Eine niedrigere Mindestdosis (CD50) von jeder dieser beiden Verbindungen als von Cephalothin ist bei subkutaner Verabreichung in zwei Dosen erforderlich, um 50% der Gruppen von mit ELcoli Juhl (A 15119) infizierten Mäuse zu heilen.7 - (o - aniinomethylphenylacetamido) - 3 - [(I - methyl-S-tetrazolylthio ^ methyO-ceph-S-em ^ -carboxylic acid and 7 - (ο - aminomethylphenylacetamido) -3 - [(5 - methyl -1.3 , 4-thiadiazolylthio) - methyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid are well absorbed by the mouse when administered parenterally, but not when administered orally. A lower minimum dose (CD 50 ) of each of these two compounds than of cephalothin is in subcutaneous administration in two doses required to cure 50% of the groups of mice infected with ELcoli Juhl (A 15119).
Bei subkutaner Verabreichung in zwei Dosen ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen jeweilsWhen administered subcutaneously in two doses, the compounds according to the invention are in each case
Minimale Hemmkonzentrationen (y/ml)Minimum inhibitory concentration (y / ml)
nur eine kleinere Mindestdosis (CD50) erforderlich, um 50% der Mäuse zu heilen, die mit E.coli Juhl (A 151 !9) infiziert wurden.only a smaller minimum dose (CD 50 ) required to cure 50% of the mice that were infected with E. coli Juhl (A 151! 9).
In einer weiteren Versuchsreihe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der aus dem Stand der Technik bekannten Verbindung Cefazolin gegenüber eine: Anzahl klinisch isolierter Bakterien ver-In a further series of tests, the compounds according to the invention were compared with the prior art the known compound cefazolin compared to a: number of clinically isolated bacteria
J5 glichen. Bestimmt wurden die jeweiligen minimalen Hemmkonzentrationen, ausgedrückt in y/ml. Die nachfolgende Tabelle III enthält eine Aufstellung derjenigen untersuchten Mikroorganismen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dem Cef-J5 resembled. The respective minimums were determined Inhibitory concentrations, expressed in y / ml. Table III below lists those investigated microorganisms in which the compounds according to the invention have a
jo azolin überlegene Hemmwirkung aufweisen.jo azolin have superior inhibitory effects.
Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich kleinere minimale Hemmkonzentrationen als die Vergleichsvcrbindung aufweisen und somit dieser weit überleeen sind.From the table above it can be seen that the compounds according to the invention are considerably smaller have minimal inhibitory concentrations than the comparison compound and are thus far superior to this.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14233871A | 1971-05-11 | 1971-05-11 | |
| US14233771A | 1971-05-11 | 1971-05-11 | |
| US14233771 | 1971-05-11 | ||
| US14233871 | 1971-05-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2222954A1 DE2222954A1 (en) | 1973-03-08 |
| DE2222954B2 DE2222954B2 (en) | 1975-07-10 |
| DE2222954C3 true DE2222954C3 (en) | 1976-02-19 |
Family
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