Verfahren zur Herstellung von 6,7ss-Epoxy-3a-hydroxy-tropan-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Estern, quaternären Salzen, oder qua- ternären Salzen von Estern des 6,7(3-Epoxy-3a-hy- droxy-tropans.
Scopin, d.'h. 6,7(3-Epoxy-3a-hydroxy-tropan ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von Scopolamin. Durch die Veresterung der 3a-ständigen Hydroxylgruppe des Scopins werden neue Scopol- aminderivate hergestellt.
Das Acetylscopin wurde durch Oxydieren des Acetylderivates des 6-Tropen- 3a-ols mit Trifluorperessigsäure in wasserfreiem Me dium erhalten. (G. Fodor, Angewandte Chemie 68, S. 188, 1956.) Dieses Verfahren ist aber umständ lich, da die Trifluorperessigsäure eine unbeständige Verbindung ist, welche sich nicht nur durch Einwir kung von Wasser sehr leicht zersetzt, sondern die wasserfreie Verbindung zersetzt sich auch beim Stehen.
Es wurde gefunden, dass die Ester, quaternären Salze, oder die quaternären Salze von Estern des 6,7(3-Epoxy-3a-hydroxy-tropans dadurch hergestellt werden können, dass man die entsprechenden Ver bindungen des 6-Tropen-3a-ols mit 30-100o/oigem Wasserstoffperoxyd in Anwesenheit einer organi schen Säure, die Persäure zu bilden vermag, reagie ren lässt. Diese Eiloxydierung findet im allgemeinen in einem wasserhältigen Medium statt. Als organische Säuren, die Persäure zu bilden vermögen, sollen z. B.
Essigsäure, Trichloressigsäure erwähnt werden. Besonders vorteilhaft kann man aber zu diesem Zwecke Ameisensäure verwenden. Zu der Eiloxydie- rung kann Wasserstoffperoxyd in beliebiger Konzen- tration von 30 bis 100% verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man Scopolamin herstellen, indem man den raze- mischen Tropasäureester des 6-Tropen-3a-ols eiloxydiert. Auch den Acetyltropasäureester des 6- Tropen-3a-ols kann man epoxydieren und die Ace- tylgruppe kann durch Hydrolyse nachträglich abge spalten werden.
Falls man den optisch aktiven Tropasäureester bzw. den aktiven Acetyltropasäure- ester in analoger Weise verwendet, erhält man Hyoscin. Weitere Ester des Tropenols, z. B. der Mandelsäureester werden in ähnlicherWeise erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch an den Estern des Tropenols angewendet werden, wel che durch Einwirken von Acylierungsmittel, z. B. Säurechlorid, Säureanhydrid, erhalten werden können.
Falls man das quaternäre Ammoniumsalz des Tropenols eiloxydiert, gelangt man zu dem entspre chenden Scopiniumsalz. Wenn man das Butobromid des Tropenols eiloxydiert, erhält man das N-Butyl- scopinium-bxomid. Falls man das Butobromid des Tropasäureesters bzw.
des Acetyltropasäureesters von Tropenol eiloxydiert, gelangt man zu dem N- Butyl-scopolaminium-bromid und dessen Acetyl- derivat. Dies war nicht vorauszusehen, weil man zur Herstellung von N-Butyl-scopolanüniumbromid Sco- polamin als Ausgangsstoff benützt, man die besagte Verbindung nur umständlich und mit schwacher Aus beute erhält. Scopolamin und Butylbromid reagieren träge und es treten auch Nebenreaktionen auf.
Solche Nebenreaktionen treten nicht auf bei der Herstellung von Estern des Tropenolbutobromids, weil diese quaternäre Verbindungen einfach und mit guter Aus beute gebildet und auch eiloxydiert werden kön nen. Im Laufe der Oxydation werden keine Amin oxyde gebildet im Gegensatz zu solchen Ausgangs stoffe, die tertiäre Amine enthalten. <I>Beispiel 1</I> 4,2 g Acetyl-tropenol der Formel
EMI0002.0002
werden in 12m1 Ameisensäure (96-100 @o/o) unter Kühlen gelöst und 7 ml 90o/oiges Wasserstoffperoxyd hinzugefügt.
Das Gemisch wird auf Zimmertempera tur 4 Tage lang stehengelassen. Das Reaktionsge misch wird in Vakuum eingeengt, und die zurückblei bende ölige Substanz wird durch Chromatographieren auf Cellulosepulver in einer Butanol : n HCl (5 : 1) Lösung zerlegt. Zwei Produkte werden erhalten die erste Fraktion besteht aus 0,63 g einer öligen Substanz, deren Pikrat bei 222o C schmilzt.
Dieses Pikrat wurde als das Pikrat des Acetylscopins iden- tifiziert. Die freie Base wird durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherharz erhalten. Schmelz punkt: 71-72. Beim Chromatografieren wird als zweite Fraktion 2,8 g Ausgangsstoff zurückgewonnen. <I>Beispiel 2</I> 3,5 g Acetyltropenol werden in 50 ml ZN HC1 gelöst und 6 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt.
Die Lösung wird geklärt und bei Zimmertemperatur, unter 1 mm Vakuum eingeengt. Man erhält 3,5 g kristallines Tropenolhydrochlorid, das aus trockenem Äthanol umkristallisiert wird.
Zu einem Gemisch von 2 g Tropenol-hydrochlo- rid und 4,5 ml Acetyltropoyl-chlorid werden 15 ml Chloroform 'hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von einer kleinen Menge Raney Nickel unter Rückfluss erwärmt. Nach 5stündigem Rückfluss ist das Tropenol Hydrochlorid fast gänz lich aufgelöst.
Das überschüssige Acetyl-tropoyl- Chlorid und Chlorwasserstoff werden aus dem Re aktionsgemisch durch Extrahieren mit einer 10o/oigen Kaliumcarbonatlösung entfernt. Nach Abtreiben des Chloroforms erhält man 2,
9 g ölige Substanz. Der Acetyl-tropasäureester des Tropenols wird in 10 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst und 5 ml 90o/oiges Wasserstoffperoxyd werden hinzugefügt. Das Ge misch wird bei Zimmertemperatur 6 Tage lang ste- hengelassen; dann wird das Wasserstoffperoxyd durch ein Reduziermittel, wie z. B. einige Tropfen Methanol, zersetzt und das Reaktionsgemisch wird eingeengt.
Man erhält 2,1 g ölige Substanz, die auf chromatografischem Wege auf 150 g Whatman Zel- lulosepulver in einer 2 m hohen Kolonne mit einem Gemisch von Butanol : 2n HCl <B>(5:</B> 1) abgesondert wird. Aus der Kolonne erhält man als erstes Pro dukt Acetylscopolamin, welches auf papierchroma- tografischem Wege identifiziert wurde.
Die Menge des so erhaltenen öligen Produktes beträgt 0,56g, welches durch Hydrolyse nach 24stündigem Stehen- lassen .mit n HC1 bei Zimmertemperatur Scopolamin liefert. Falls man optisch aktives Acetyltropoylchlo- rid anwendet, erhält man Hyoscin. Die schützende Acetylgruppe kann auch vor der Epoxydation ent fernt werden, ohne dass die Ausbeute an Hyoscin vermindert wird.
<I>Beispiel 3</I> 0,74 g HsW04 wird in 100 ml 30o/oigem Wasser stoffperoxyd (von analytischer Reinheit) unter Rüh ren gelöst und nach Einstellung auf pH = 4 mit 0,45 g Piperidin, wird auch 10 g Dihydrohyosciamin- sulfat hinzugefügt und gleichfalls unter Rühren ge löst. Die Lösung wird auf 600 C-igem Wasserbad während 24 Stunden stehengelassen, dann auf Raum temperatur abgekühlt ; inzwischen wird das über schüssige Wasserstoffperoxyd durch Palladium-Bein- kohle zersetzt.
Nach Filtrierung des Gemisches wird die freie Scopolaminbasis durch Behandlung des Fil trates mit NaHC03 erhalten, die Lösung mit Na triumacetat gesättigt und dann wird mit CHC13 ex trahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem M9S04 getrocknet und das CHC13 abdestilliert. Das erhal tene Produkt wird in trockenem Athanol gelöst, mit Äthanol-Bromwasserstoff neutralisiert, dann mit Äther gesättigt.
Nach Umkristallisieren wird das Produkt abgenutscht, mit Äther gewaschen und ge- trocknet. Ausbeute: 60,%.
<I>Beispiel 4</I> 1 g Tropenol-hydrochlorid wird in 40 ml abs. Äthanol gelöst und die Base durch Behandlung mit 50 ml eines Anionenaustauscherharzes, z. B. Nal- cit SBR (Markenprodukt), freigesetzt. Der Alkohol wird abdestilliert, das zurückgebliebene 0,65 g blasse Öl wird in 10 ml abs. Aceton gelöst und mit 50 ml n Butylbromid versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 1 Stunde lang gekocht.
Man erhält 0,52 g weisses kristallines Tropenol N-Butobromid der For mel
EMI0002.0110
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 acy- liert. Man erhält 0,95 g optisch aktives N-Butobro- mid des Aoetyltropasäureesters des Tropenols. Diese Verbindung wird in 5 ml Ameisensäure unter Küh lung gelöst, danach wird 3 ml 90o/oiges Wasserstoff peroxyd hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und danach wird das überschüssige Wasserstoff peroxyd zersetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 0,70g ölige Substanz, welche das N- Butobromid des Acetylscopolamins enthält.
Diese Verbindung wird mit 10m1 n Bromwasserstoffsäure während 24 Stunden bei Zimmertemperatur hydro- lisiert. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertem peratur eingedampft ; durch chromatografische Ab trennung von unverändertem Material und ge gebenenfalls Umkristallisieren erhält man das N- Butobromid des (-)Scopolamins.