CH390231A - Verfahren zur Herstellung eines Sennosid-Komplexes - Google Patents

Description

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    Verfahren   zur    Herstellung      eines      Sennosid-Komplexes   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem    Sennosid   und einem polymeren Kohlenhydrat und zeichnet sich dadurch aus, dass ein    Sennosid   mit einem polymeren Kohlenhydrat, welches zur Bildung von stabilen Komplexverbindungen mit den    Sennosiden   befähigt ist, in Wasser, einem    aliphatischen   Alkohol mit 1-6    C-Atomen   oder in einem Gemisch davon, zur Umsetzung gebracht wird. 



  Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der    Molekularkomplexe,   welche bei der Reaktion der    Sennoside   mit    Guaranagummi,      Polygalakturonsäure   oder    Alginsäure   entstehen. 



  Es wird im allgemeinen angenommen, dass in    cassia      acutifolia   (Alexandria Senna) und    cassia      angustifolia      (Tinnevelly   Senna) hauptsächlich zwei    Glukosidarten   enthalten sind, welche eine abführende Wirkung aufweisen. Diese    Glukoside   werden als    Sennosid   A und    Sennosid   B bezeichnet, denen die gleiche empirische chemische Formel    C42      H38   020 zukommt, welche aber in der Art der Bindung der Glukose an den    Aglycon-      rest   des Moleküls Unterschiede aufweisen.

   Die    Senno-      side   ergeben einen therapeutischen Effekt in der Richtung, dass sie den    Auerbach-Plexus   in der Darmwand direkt reizen. Sie werden zuerst aus dem oberen    Magendarmtract   vorn Blutstrom absorbiert und dann wieder in dem eigentlichen Darm abgeschieden, wo der erwähnte Effekt zur Wirkung kommt. 



  Wenn die aktiven Bestandteile von Senna (die beiden    Sennoside   A und B) z. B. mit    Guaranagummi   bzw.    Alginsäure   oder einer    Polyglykoseverbindung   erfindungsgemäss in    wässrigem   oder alkoholischem oder    wässerig-alkoholischem   Medium zur Reaktion gebracht werden, so bildet sich infolge der    Wasserstoff      brückenbildung   ein    Molekularkomplex,   in welchem die    Absorbierbarkeit   der    Sennoside   beträchtlich verändert ist, ohne dass jedoch die pharmakologische Wirk-    samkeit   im Darm beeinträchtigt wird.

   Der Vorteil einer    derartigen   schlechten    Absorbierbarkeit   durch das Blut besteht darin, dass die gesamte dem Patienten verabreichte Dosis für den Hauptzweck der    peristaltischen   Anregung ausgenützt wird und praktisch nicht durch die Nieren zur Ausscheidung kommt. Es ist daher auch    nicht   mehr erforderlich, vorher die Idiosynkrasien des Patienten    bezüglich   einer solchen Ausscheidung über die Nieren festzustellen. Die Ausnutzung der vollen Dosis bringt weiterhin den Vorteil mit sich, dass nur eine kleinere Menge des aktiven Materials verabreicht zu werden braucht, wodurch der klinische Arzt es eher in- der Hand hat, die therapeutische Wirksamkeit den besonderen Bedürfnissen des    betreffenden   Patienten anzupassen. 



  Es wurde weiterhin gefunden, dass die im vorliegenden Patent beschriebenen    colloidalen   komplexgebundenen    Glykoside   im Gegensatz zu den einfachen    Senno-      siden   nicht mehr durch eine Membran dialysieren. Der neue    Molekularkomplex   ist gegenüber dem    pH-Wert   sowohl des Mageninhaltes    als   auch des Darmkanals stabil. Wenn der Komplex den Dickdarm erreicht, so leiten die durch die    Darmflora   des    Magendarmkanals   abgeschiedenen    Encyme   eine Zersetzung des Komplexes ein, so dass die aktiven Komponenten desselben freigesetzt    weiden   und ihre gewünschte physiologische und therapeutische Wirkung ausüben können.

   Die in der beigefügten Zeichnung dargestellten Versuchskurven erläutern diese Tatsachen in quantitativer Weise. 



  Wenn die neuen Verbindungen menschlichen Patienten verabreicht werden oder in der    Tiermedizin   zur Anwendung kommen sollen, so werden sie vorzugsweise in Form    Non   Tabletten oder Kapseln eingesetzt. Beispiel 1 Ein Teil    Guaranagummi   wird mit gereinigten    Glu-      kosiden   vermischt, welche aus    Cassia      acutifolia   oder 

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    Cassia      angustifolia      (Sennosid   A und B) extrahiert worden sind, wobei die    Sennoside   in Mengen zwischen 0,2 und 1,0% bezogen auf die Menge des    Guarana-      gummis,   zur Anwendung kommen.

   Die Reaktionskomponenten werden unter Zusatz von 500 Teilen 50%igen    Isopropylalkohols   zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Diese Mischung wird anschliessend 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert. Diese Paste wird an der Luft getrocknet und bis zu einer    Körnchengrösse   entsprechend einer Siebweite von 20 Maschen granuliert. Das trockene Pulver wird bis zu einer Teilchengrösse entsprechend 60 Maschen vermahlen und dann im Heizofen bei 45  getrocknet. 



  Der so erhaltene    Sennosid-Guaranagummi-Kom-      plex   stellt ein homogenes cremeartig weissgefärbtes Pulver dar, welches bezüglich seiner Wirksamkeit in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Wetten bezüglich des    Sennosidgehaltes   steht, was auf die Stabilität des    Sennosidgehaltes   hinweist. Die    üblichen   mit Extraktion arbeitenden    Analysemethoden   zur Bestimmung des    Glykosidgehaltes   sind jedoch nicht anwendbar, weil der gebildete    Molekularkomplex   die Abtrennung der normalerweise löslichen    Glykose   verhindert.

   Nach Zusatz von Wasser zu diesem Pulver bildet sich eine viskose Lösung, welche aber nicht den bitteren und zum Brechen reizenden Geschmack der    Sennoside   aufweist. 



  Wenn diese Komplexverbindung gegen destilliertes Wasser, künstlich hergestellten Magensaft oder künstlichen Darmsaft dialysiert wird, so zeigt sich sofort, dass der Durchgang der    Sennoside   durch die Membran    verhindert   ist. Beispielsweise sind in der beiliegenden Zeichnung die    Dialysekurven   des    Sennosid-Guarana-      gummi-Komplexes   in künstlichen Magensäften vor und nach    Beimpfung   mit    E.Coli   dargestellt.

   Kurve A stellt eine    Kontrollkurve   dar und erläutert die Dialyse der nicht komplexgebundenen    Sennoside      (Sennagluko-      side)   in einer wässerigen Lösung mit dem    pH-Wert   6.    Kurve   B erläutert die Dialyse des    Sennosid-Guarana-      Gummi-Komplexes   2 Stunden nach der    Animpfung   mit    E.Coli.   Kurve C erläutert die Dialyse des gleichen    Molekularkomplexes   in künstlichem Magensaft, während die Kurve D das    Dialyseverhalten   des betreffenden Komplexes in künstlichem Darmsaft darstellt.

   Das hier speziell verwendete    Sennosid   war in einem festen Extrakt (Konzentrat) aus    Cassia      acutifolia   enthalten, welcher gemäss der im britischen Patent Nr. 683.990 (1056) und im kanadischen Patent Nr. 540.082 (1957) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war. Diese Kurven zeigen sehr deutlich, dass das normale    Dialyseverhalten   der    Sennoside   durch die Bildung des    Molekularkomplexes   aus    Sennosid   und    Guarana-      gummi      wesentlich   verändert worden ist. 



  Wenn jedoch dieser Komplex mit    E.Coli,   dem vor allem im Dickdarm anzutreffenden    mikrobenbildenden   Organismus, beimpft wird, so tritt eine Umwandlung dieses Komplexes ein und die    Sennoside   diffundieren dann sehr schnell durch die Membran. Beispiel 2 Der    Guaranagummi   wurde ganz oder wenigstens teilweise durch    Polygalacturonsäure   bzw.    Alginsäure   ersetzt, wodurch    Sennosid-Polygalacturonatkomplexe   bzw.    Sennosid-Alginatkomplexe   erhalten werden konnten. Bei Einsatz von    Polygalacturonsäure   wird diese vorzugsweise in Mengen von 10 Teilen für jedes Teil des Gemisches der    Sennoside   A und B verwendet.

   Die    Alginsäure   wird in Mengen entsprechend dem    Guarana-      gummi   angewendet. 



  Beispiel 3 Anstelle der in Beispiel 1 verwendeten    Sennoside   A und B wurden feste oder    flüsssige   Extrakte aus    Cassia      acutifolia   oder    Cassia      angustifolia   verwendet, welche mittels der üblichen Methoden zur Herstellung der allgemeinen Klasse von    galenischen   Präparaten erhalten werden, welche man als Extrakte bezeichnet. Bei Verwendung eines konzentrierten Festextraktes richtet sich die Menge desselben nach seinem    Sennosidgehalt,   und es werden entsprechende Anteile der    Glykoside   angewendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben werden. 



  Falls ein flüssiger Extrakt zur Anwendung kommt, muss er gleichfalls in äquivalenten Mengen eingesetzt werden, wobei der Gehalt an    Sennosiden   zu Grunde gelegt wird. Der Alkoholgehalt des    flüssigen   Extraktes reicht aus, um die Reaktion zwischen den Komponenten unter Bildung des gewünschten Komplexes zu ermöglichen. 



  Beispiel 4 Anstelle des gemäss Beispiel 1 angewandten    Iso-      propylalkohols   wurden    Äthanol-Wassermischungen   verwendet, welche 40 bis 70 Teile Alkohol auf je 100 Teile der    Alkohol-Wasserlösung   enthielten. 



  Anstelle des gemäss Beispiel 1 eingesetzten    Isopro-      pylalkohols   kann auch Wasser oder ein beliebiger niedrig    aliphatischer   Alkohol, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Mischung eines solchen Alkohols mit Wasser verwendet werden. 



  Wenn diese Komplexverbindungen in der klinischen Medizin zur Anwendung kommen sollen, so können sie in Form von Tabletten,    Kapseln   oder Granulaten oral verabreicht werden oder man kann sie mit geeigneten Trägerstoffen kombinieren und in geschmolzener Form als Zäpfchen    rectal   anwenden. 



  Wenn aus den Komplexverbindungen Tabletten    hergestellt   werden sollen, so braucht kein Bindemittel zugesetzt zu werden, und man muss nur ein    Dispergie-      rungsmittel   beimischen, um auch eine vom pharmazeutischen Standpunkt aus vorteilhafte Tablettenform zu erhalten. Kapseln lassen sich herstellen, indem man die Komplexverbindung direkt in eine    Gelatinekapsel   einer geeigneten Grösse einfüllt, welche    der   zu verabreichenden Dosis angepasst ist. Für die Herstellung von Granulaten werden die Komplexverbindungen mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und    Ge-      schmackstoffen   vermischt und dann unter Zusatz einer    Granulierungslösung   z.

   B. aus Alkohol und Wasser durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 8 bis 20 

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 Maschen    abgesiebt.   Auf diese Weise kann ein homogenes Granulat erhalten werden, welches sich in einer wässerigen Flüssigkeit, wie Wasser, Fruchtsaft oder Milch, gut    dispergieren   lässt. Zäpfchen können hergestellt werden, indem man eine angemessene Menge des Komplexes mit Kakaobutter oder einem anderen    Grundstoff   für Zäpfchen vermischt. Diese Masse wird üblicherweise zu Zäpfchen im Gewicht von 2 Gramm verarbeitet. 



  Bei der Anwendung der neuen Komplexverbindung empfiehlt sich je nach Alter und Bedürfnis des Patienten 5 bis 20 Milligramm an    Sennosid   zu verabreichen.    Vorzugsweise   wird das Präparat zur Schlafenszeit eingenommen, damit der volle pharmakologische    Effekt   morgens beim Aufstehen eintritt. Es ist daher wichtig, dass die verabfolgte Dosis des Präparates (sei es in Tablettenform, als Kapsel, als Granulat oder als Zäpfchen) bezüglich des Gehaltes an den    Sennosiden   so eingestellt wird, dass die angegebenen Dosen bequem erreicht werden.

   Vorzugsweise enthält jede Tablette das Äquivalent von 10 Milligramm    Sennosid,   jede Kapsel 1 Äquivalent von 5 oder 10    Milligramm      Senno-      sid,   jeder Teelöffel voll Granulat 10    Milligramm      Senno-      sid   und jedes Zäpfchen gleichfalls 10    Milligramm      Sennosid.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem Sennosid und einem polymeren Kohlenhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass ein Sennosid mit einem polymeren Kohlenhydrat, welches zur Bildung von stabilen Komplexverbindungen mit den Sennosiden befähigt ist, in Wasser, einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 C-Atomen oder in einem Gemisch davon zur Umsetzung gebracht wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als polymeres Kohlenhydrat Guara- nagummi verwendet wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als polymeres Kohlenhydrat Poly- galakturonsäure verwendet wird. -3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als polymeres Kohlenhydrat Algin- säure verwendet wird.