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Verfahren zur Herstellung eines Sennosid-Komplexes Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem Sennosid und einem polymeren Kohlenhydrat und zeichnet sich dadurch aus, dass ein Sennosid mit einem polymeren Kohlenhydrat, welches zur Bildung von stabilen Komplexverbindungen mit den Sennosiden befähigt ist, in Wasser, einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 C-Atomen oder in einem Gemisch davon, zur Umsetzung gebracht wird.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung der Molekularkomplexe, welche bei der Reaktion der Sennoside mit Guaranagummi, Polygalakturonsäure oder Alginsäure entstehen.
Es wird im allgemeinen angenommen, dass in cassia acutifolia (Alexandria Senna) und cassia angustifolia (Tinnevelly Senna) hauptsächlich zwei Glukosidarten enthalten sind, welche eine abführende Wirkung aufweisen. Diese Glukoside werden als Sennosid A und Sennosid B bezeichnet, denen die gleiche empirische chemische Formel C42 H38 020 zukommt, welche aber in der Art der Bindung der Glukose an den Aglycon- rest des Moleküls Unterschiede aufweisen.
Die Senno- side ergeben einen therapeutischen Effekt in der Richtung, dass sie den Auerbach-Plexus in der Darmwand direkt reizen. Sie werden zuerst aus dem oberen Magendarmtract vorn Blutstrom absorbiert und dann wieder in dem eigentlichen Darm abgeschieden, wo der erwähnte Effekt zur Wirkung kommt.
Wenn die aktiven Bestandteile von Senna (die beiden Sennoside A und B) z. B. mit Guaranagummi bzw. Alginsäure oder einer Polyglykoseverbindung erfindungsgemäss in wässrigem oder alkoholischem oder wässerig-alkoholischem Medium zur Reaktion gebracht werden, so bildet sich infolge der Wasserstoff brückenbildung ein Molekularkomplex, in welchem die Absorbierbarkeit der Sennoside beträchtlich verändert ist, ohne dass jedoch die pharmakologische Wirk- samkeit im Darm beeinträchtigt wird.
Der Vorteil einer derartigen schlechten Absorbierbarkeit durch das Blut besteht darin, dass die gesamte dem Patienten verabreichte Dosis für den Hauptzweck der peristaltischen Anregung ausgenützt wird und praktisch nicht durch die Nieren zur Ausscheidung kommt. Es ist daher auch nicht mehr erforderlich, vorher die Idiosynkrasien des Patienten bezüglich einer solchen Ausscheidung über die Nieren festzustellen. Die Ausnutzung der vollen Dosis bringt weiterhin den Vorteil mit sich, dass nur eine kleinere Menge des aktiven Materials verabreicht zu werden braucht, wodurch der klinische Arzt es eher in- der Hand hat, die therapeutische Wirksamkeit den besonderen Bedürfnissen des betreffenden Patienten anzupassen.
Es wurde weiterhin gefunden, dass die im vorliegenden Patent beschriebenen colloidalen komplexgebundenen Glykoside im Gegensatz zu den einfachen Senno- siden nicht mehr durch eine Membran dialysieren. Der neue Molekularkomplex ist gegenüber dem pH-Wert sowohl des Mageninhaltes als auch des Darmkanals stabil. Wenn der Komplex den Dickdarm erreicht, so leiten die durch die Darmflora des Magendarmkanals abgeschiedenen Encyme eine Zersetzung des Komplexes ein, so dass die aktiven Komponenten desselben freigesetzt weiden und ihre gewünschte physiologische und therapeutische Wirkung ausüben können.
Die in der beigefügten Zeichnung dargestellten Versuchskurven erläutern diese Tatsachen in quantitativer Weise.
Wenn die neuen Verbindungen menschlichen Patienten verabreicht werden oder in der Tiermedizin zur Anwendung kommen sollen, so werden sie vorzugsweise in Form Non Tabletten oder Kapseln eingesetzt. Beispiel 1 Ein Teil Guaranagummi wird mit gereinigten Glu- kosiden vermischt, welche aus Cassia acutifolia oder
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Cassia angustifolia (Sennosid A und B) extrahiert worden sind, wobei die Sennoside in Mengen zwischen 0,2 und 1,0% bezogen auf die Menge des Guarana- gummis, zur Anwendung kommen.
Die Reaktionskomponenten werden unter Zusatz von 500 Teilen 50%igen Isopropylalkohols zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Diese Mischung wird anschliessend 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert. Diese Paste wird an der Luft getrocknet und bis zu einer Körnchengrösse entsprechend einer Siebweite von 20 Maschen granuliert. Das trockene Pulver wird bis zu einer Teilchengrösse entsprechend 60 Maschen vermahlen und dann im Heizofen bei 45 getrocknet.
Der so erhaltene Sennosid-Guaranagummi-Kom- plex stellt ein homogenes cremeartig weissgefärbtes Pulver dar, welches bezüglich seiner Wirksamkeit in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Wetten bezüglich des Sennosidgehaltes steht, was auf die Stabilität des Sennosidgehaltes hinweist. Die üblichen mit Extraktion arbeitenden Analysemethoden zur Bestimmung des Glykosidgehaltes sind jedoch nicht anwendbar, weil der gebildete Molekularkomplex die Abtrennung der normalerweise löslichen Glykose verhindert.
Nach Zusatz von Wasser zu diesem Pulver bildet sich eine viskose Lösung, welche aber nicht den bitteren und zum Brechen reizenden Geschmack der Sennoside aufweist.
Wenn diese Komplexverbindung gegen destilliertes Wasser, künstlich hergestellten Magensaft oder künstlichen Darmsaft dialysiert wird, so zeigt sich sofort, dass der Durchgang der Sennoside durch die Membran verhindert ist. Beispielsweise sind in der beiliegenden Zeichnung die Dialysekurven des Sennosid-Guarana- gummi-Komplexes in künstlichen Magensäften vor und nach Beimpfung mit E.Coli dargestellt.
Kurve A stellt eine Kontrollkurve dar und erläutert die Dialyse der nicht komplexgebundenen Sennoside (Sennagluko- side) in einer wässerigen Lösung mit dem pH-Wert 6. Kurve B erläutert die Dialyse des Sennosid-Guarana- Gummi-Komplexes 2 Stunden nach der Animpfung mit E.Coli. Kurve C erläutert die Dialyse des gleichen Molekularkomplexes in künstlichem Magensaft, während die Kurve D das Dialyseverhalten des betreffenden Komplexes in künstlichem Darmsaft darstellt.
Das hier speziell verwendete Sennosid war in einem festen Extrakt (Konzentrat) aus Cassia acutifolia enthalten, welcher gemäss der im britischen Patent Nr. 683.990 (1056) und im kanadischen Patent Nr. 540.082 (1957) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war. Diese Kurven zeigen sehr deutlich, dass das normale Dialyseverhalten der Sennoside durch die Bildung des Molekularkomplexes aus Sennosid und Guarana- gummi wesentlich verändert worden ist.
Wenn jedoch dieser Komplex mit E.Coli, dem vor allem im Dickdarm anzutreffenden mikrobenbildenden Organismus, beimpft wird, so tritt eine Umwandlung dieses Komplexes ein und die Sennoside diffundieren dann sehr schnell durch die Membran. Beispiel 2 Der Guaranagummi wurde ganz oder wenigstens teilweise durch Polygalacturonsäure bzw. Alginsäure ersetzt, wodurch Sennosid-Polygalacturonatkomplexe bzw. Sennosid-Alginatkomplexe erhalten werden konnten. Bei Einsatz von Polygalacturonsäure wird diese vorzugsweise in Mengen von 10 Teilen für jedes Teil des Gemisches der Sennoside A und B verwendet.
Die Alginsäure wird in Mengen entsprechend dem Guarana- gummi angewendet.
Beispiel 3 Anstelle der in Beispiel 1 verwendeten Sennoside A und B wurden feste oder flüsssige Extrakte aus Cassia acutifolia oder Cassia angustifolia verwendet, welche mittels der üblichen Methoden zur Herstellung der allgemeinen Klasse von galenischen Präparaten erhalten werden, welche man als Extrakte bezeichnet. Bei Verwendung eines konzentrierten Festextraktes richtet sich die Menge desselben nach seinem Sennosidgehalt, und es werden entsprechende Anteile der Glykoside angewendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben werden.
Falls ein flüssiger Extrakt zur Anwendung kommt, muss er gleichfalls in äquivalenten Mengen eingesetzt werden, wobei der Gehalt an Sennosiden zu Grunde gelegt wird. Der Alkoholgehalt des flüssigen Extraktes reicht aus, um die Reaktion zwischen den Komponenten unter Bildung des gewünschten Komplexes zu ermöglichen.
Beispiel 4 Anstelle des gemäss Beispiel 1 angewandten Iso- propylalkohols wurden Äthanol-Wassermischungen verwendet, welche 40 bis 70 Teile Alkohol auf je 100 Teile der Alkohol-Wasserlösung enthielten.
Anstelle des gemäss Beispiel 1 eingesetzten Isopro- pylalkohols kann auch Wasser oder ein beliebiger niedrig aliphatischer Alkohol, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Mischung eines solchen Alkohols mit Wasser verwendet werden.
Wenn diese Komplexverbindungen in der klinischen Medizin zur Anwendung kommen sollen, so können sie in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten oral verabreicht werden oder man kann sie mit geeigneten Trägerstoffen kombinieren und in geschmolzener Form als Zäpfchen rectal anwenden.
Wenn aus den Komplexverbindungen Tabletten hergestellt werden sollen, so braucht kein Bindemittel zugesetzt zu werden, und man muss nur ein Dispergie- rungsmittel beimischen, um auch eine vom pharmazeutischen Standpunkt aus vorteilhafte Tablettenform zu erhalten. Kapseln lassen sich herstellen, indem man die Komplexverbindung direkt in eine Gelatinekapsel einer geeigneten Grösse einfüllt, welche der zu verabreichenden Dosis angepasst ist. Für die Herstellung von Granulaten werden die Komplexverbindungen mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und Ge- schmackstoffen vermischt und dann unter Zusatz einer Granulierungslösung z.
B. aus Alkohol und Wasser durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 8 bis 20
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Maschen abgesiebt. Auf diese Weise kann ein homogenes Granulat erhalten werden, welches sich in einer wässerigen Flüssigkeit, wie Wasser, Fruchtsaft oder Milch, gut dispergieren lässt. Zäpfchen können hergestellt werden, indem man eine angemessene Menge des Komplexes mit Kakaobutter oder einem anderen Grundstoff für Zäpfchen vermischt. Diese Masse wird üblicherweise zu Zäpfchen im Gewicht von 2 Gramm verarbeitet.
Bei der Anwendung der neuen Komplexverbindung empfiehlt sich je nach Alter und Bedürfnis des Patienten 5 bis 20 Milligramm an Sennosid zu verabreichen. Vorzugsweise wird das Präparat zur Schlafenszeit eingenommen, damit der volle pharmakologische Effekt morgens beim Aufstehen eintritt. Es ist daher wichtig, dass die verabfolgte Dosis des Präparates (sei es in Tablettenform, als Kapsel, als Granulat oder als Zäpfchen) bezüglich des Gehaltes an den Sennosiden so eingestellt wird, dass die angegebenen Dosen bequem erreicht werden.
Vorzugsweise enthält jede Tablette das Äquivalent von 10 Milligramm Sennosid, jede Kapsel 1 Äquivalent von 5 oder 10 Milligramm Senno- sid, jeder Teelöffel voll Granulat 10 Milligramm Senno- sid und jedes Zäpfchen gleichfalls 10 Milligramm Sennosid.
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Process for the production of a sennoside complex The present invention relates to a process for the production of a complex from a sennoside and a polymeric carbohydrate and is characterized in that a sennoside with a polymeric carbohydrate, which enables the formation of stable complex compounds with the sennosides is, in water, an aliphatic alcohol with 1-6 carbon atoms or in a mixture thereof, is reacted.
In particular, the invention relates to the production of the molecular complexes which are formed in the reaction of the sennosides with guarana gum, polygalacturonic acid or alginic acid.
It is generally believed that cassia acutifolia (Alexandria Senna) and cassia angustifolia (Tinnevelly Senna) contain mainly two kinds of glucosides which have a laxative effect. These glucosides are referred to as sennoside A and sennoside B, which have the same empirical chemical formula C42 H38 020, but which differ in the way in which the glucose is bound to the aglycon residue of the molecule.
The sennosides have a therapeutic effect in that they directly irritate the Auerbach plexus in the intestinal wall. They are first absorbed by the bloodstream from the upper gastrointestinal tract and then deposited again in the actual intestine, where the aforementioned effect takes effect.
When the active ingredients of senna (the two sennosides A and B) e.g. B. be reacted with guarana gum or alginic acid or a polyglycose compound according to the invention in an aqueous or alcoholic or aqueous-alcoholic medium, a molecular complex is formed as a result of the hydrogen bridge formation in which the absorbability of the sennosides is significantly changed, but without the pharmacological one Effectiveness in the intestine is impaired.
The advantage of such poor absorbability by the blood is that the entire dose administered to the patient is used for the main purpose of peristaltic stimulation and is practically not excreted by the kidneys. It is therefore no longer necessary to determine beforehand the patient's idiosyncrasies with regard to such excretion via the kidneys. Utilizing the full dose also has the advantage that only a smaller amount of the active material needs to be administered, which means that the clinical doctor is more able to adapt the therapeutic effectiveness to the particular needs of the patient concerned.
It has also been found that the colloidal complex-bound glycosides described in the present patent no longer dialyze through a membrane in contrast to the simple sennosides. The new molecular complex is stable to the pH of both the gastric contents and the intestinal tract. When the complex reaches the large intestine, the enzymes secreted by the intestinal flora of the gastrointestinal canal initiate a breakdown of the complex, so that the active components thereof are released and can exert their desired physiological and therapeutic effects.
The test curves shown in the accompanying drawing explain these facts in a quantitative manner.
If the new compounds are administered to human patients or are to be used in veterinary medicine, they are preferably used in the form of non-tablets or capsules. Example 1 A part of guarana gum is mixed with purified glucosides, which from Cassia acutifolia or
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Cassia angustifolia (sennosides A and B) have been extracted, the sennosides being used in amounts between 0.2 and 1.0% based on the amount of guarana gum.
The reaction components are processed into a homogeneous mixture with the addition of 500 parts of 50% strength isopropyl alcohol. This mixture is then stirred for 10 minutes at room temperature and then concentrated under reduced pressure to a paste. This paste is air-dried and granulated to a grain size corresponding to a screen size of 20 meshes. The dry powder is ground to a particle size corresponding to 60 mesh and then dried in a heating oven at 45.
The sennoside-guarana gum complex obtained in this way is a homogeneous, cream-like, white-colored powder which, with regard to its effectiveness, is in good agreement with the theoretical bets regarding the sennoside content, which indicates the stability of the sennoside content. The usual extraction methods for determining the glycoside content cannot be used, however, because the molecular complex formed prevents the normally soluble glycose from separating.
After adding water to this powder, a viscous solution is formed which, however, does not have the bitter and breakable taste of the sennosides.
If this complex compound is dialyzed against distilled water, artificially produced gastric juice or artificial intestinal juice, it is immediately apparent that the passage of the sennosides through the membrane is prevented. For example, the enclosed drawing shows the dialysis curves of the sennoside-guarana gum complex in artificial gastric juices before and after inoculation with E. Coli.
Curve A represents a control curve and explains the dialysis of the uncomplexed sennosides (sennaglucosides) in an aqueous solution with the pH value 6. Curve B explains the dialysis of the sennoside-guarana-gum complex 2 hours after inoculation with E. .Coli. Curve C explains the dialysis of the same molecular complex in artificial gastric juice, while curve D shows the dialysis behavior of the complex in question in artificial intestinal juice.
The sennoside specifically used here was contained in a solid extract (concentrate) from Cassia acutifolia, which had been prepared according to the procedure described in British Patent No. 683,990 (1056) and in Canadian Patent No. 540,082 (1957). These curves show very clearly that the normal dialysis behavior of the sennosides has been significantly changed by the formation of the molecular complex from sennoside and guarana gum.
However, if this complex is inoculated with E. Coli, the microbe-forming organism found mainly in the large intestine, this complex is transformed and the sennosides then diffuse very quickly through the membrane. Example 2 The guarana gum was wholly or at least partially replaced by polygalacturonic acid or alginic acid, as a result of which sennoside-polygalacturonate complexes or sennoside-alginate complexes could be obtained. If polygalacturonic acid is used, it is preferably used in amounts of 10 parts for each part of the mixture of sennosides A and B.
The alginic acid is used in amounts corresponding to the guarana gum.
Example 3 Instead of the sennosides A and B used in Example 1, solid or liquid extracts from Cassia acutifolia or Cassia angustifolia were used, which are obtained by means of the usual methods for the preparation of the general class of galenic preparations, which are referred to as extracts. When using a concentrated solid extract, the amount of the same depends on its sennoside content, and corresponding proportions of the glycosides are used, as described in Example 1.
If a liquid extract is used, it must also be used in equivalent amounts, based on the sennoside content. The alcohol content of the liquid extract is sufficient to allow the reaction between the components to form the desired complex.
Example 4 Instead of the isopropyl alcohol used according to Example 1, ethanol-water mixtures were used which contained 40 to 70 parts of alcohol per 100 parts of the alcohol-water solution.
Instead of the isopropyl alcohol used in Example 1, it is also possible to use water or any low-aliphatic alcohol which has 1 to 6 carbon atoms, or a mixture of such an alcohol with water.
If these complex compounds are to be used in clinical medicine, they can be administered orally in the form of tablets, capsules or granules, or they can be combined with suitable carriers and applied rectally in molten form as suppositories.
If tablets are to be produced from the complex compounds, no binding agent needs to be added and one only has to add a dispersing agent in order to obtain a tablet form which is advantageous from a pharmaceutical point of view. Capsules can be produced by filling the complex compound directly into a gelatin capsule of a suitable size, which is adapted to the dose to be administered. For the production of granules, the complex compounds are mixed with suitable diluents, dyes and flavorings and then with the addition of a granulating solution, for.
B. from alcohol and water through a sieve with a mesh size of 8 to 20
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Meshes screened off. In this way, homogeneous granules can be obtained which can be easily dispersed in an aqueous liquid such as water, fruit juice or milk. Suppositories can be made by mixing an appropriate amount of the complex with cocoa butter or other suppository base. This mass is usually processed into suppositories weighing 2 grams.
When using the new complex compound, it is advisable to administer 5 to 20 milligrams of sennoside, depending on the age and needs of the patient. The preparation is preferably taken at bedtime so that the full pharmacological effect occurs when you get up in the morning. It is therefore important that the administered dose of the preparation (be it in tablet form, as a capsule, as granules or as a suppository) is adjusted with regard to the content of the sennosides so that the specified doses are comfortably achieved.
Each tablet preferably contains the equivalent of 10 milligrams of sennoside, each capsule contains 1 equivalent of 5 or 10 milligrams of sennoside, each teaspoonful of granules contains 10 milligrams of sennoside and each suppository also contains 10 milligrams of sennoside.