Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Alkanoylthio-17-carboxy-äthyl-17/3-oxy- androsten-3-on-lactonen, Alkanoylthio-17-carboxy-äthyl-3,17ss-dioxy- androsten-lactonen und den entsprechenden 19-Nor-Verbindungen der folgenden Strukturformeln:
EMI0001.0010
in denen E' einen Athylen-, Vinylen- oder Alkanoyl- thioäthylenrest und R Wasserstoff oder einen Me- thylrest bedeuten, wobei, falls<B>E</B> ein Vinylenrest ist, R nur den Methylrest bedeutet.
Als Alkanoylthiogruppen kommen z. B. solche in Frage, in denen der Alkylbestandteil ein Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Hexylrest oder ein ähnlicher Rest mit weniger als 9 Kohlen- stoffatomen ist.
Es wird darauf hingewiesen, dass die durch E' bezeichneten Alkanoylthioalkylreste auf solche Reste begrenzt sind, die es ermöglichen, dass die schwefelhaltige Seitenkette die la- undloder 7a-Stellung einnimmt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Lactone kön nen in die entsprechenden Oxysäuren und deren Alkalisalze, die die folgenden Formeln haben:
EMI0001.0039
in denen M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammoniumrest bedeutet, übergeführt werden. Die vorstehend angeführten Lactone, Oxysäuren und Salze sind wegen ihrer wertvollen pharmakologi schen Eigenschaften von Nutzen.
Unter anderem sind sie diuretische Mittel und können die Wirkung von Desoxycorticosteronacetat auf das im Urin ent haltene Natrium und Kalium hemmen.
Die Verbindungen der Formeln 1 und 1I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Thioalkansäure der Formel
EMI0002.0010
in der der Alkylrest weniger als 9 Kohlenstoffatome aufweist, mit dem entsprechenden Steroid der fol genden Formeln
EMI0002.0014
in der Z ein Äthylen- oder Vinylenrest ist, mischt und die Lösung erhitzt oder mit ultraviolettem Licht bestrahlt.
Im Fall von 3,17-Dioxyverbindungen wird der Thioalkanoylrest an das Kohlenstoffatom in 7-Stellung gebunden, und die Doppelbindung des A-Ringes verschiebt sich in die 5(6)-Stellung.
Die 3,17ss-Dioxyverbindungen können mit Chromtrioxyd in typischer Weise in einem neutralen oder schwach basischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, zu Alkanoylthio -17a <I>-</I> (2 - carboxyäthyl)- 17ss-oxyandrost-4-en-3-on lactonen oxydiert werden.
Für den Fachmann auf dem Gebiet der organi schen Synthese ist leicht ersichtlich, dass die be schriebenen Lactone bei Kontakt mit wässrigem Alkali zu Salzen der entsprechenden Oxysäuren um gewandelt werden, aus denen die freien Säuren da durch erhalten werden können, dass man sie kurz mit einem H+-Ionen liefernden Mittel zusammen bringt. Ein längeres Zusammenbringen führt zur Lacton-Bildung.
In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in IC, die relativen Materialmengen in Ge wichtsteilen und die Drucke in mm Hg angegeben. <I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch von etwa 11 Teilen 17a-(2-Carboxy- äthyl) - 17ss - oxyandrosta - 4,6 - dien-3-on-lacton und 10 Teilen Thioessigsäure wird eine halbe Stunde lang auf 85 bis 95 erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wird der grösste Teil des Thioessigsäureüberschusses durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rück stand wird mit Methanol verdünnt.
Das bei etwa 134 bis 135 schmelzende, gewünschte 7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy- androst-4-en-3-on-lacton kristallisiert aus. Wird das Produkt über diesen Schmelzpunkt hinaus erhitzt, so erstarrt es und schmilzt erneut unter Zersetzung bei 201 bis 202 .
7a-Acetylthio-17-(2-carboxyäthyl)-17ji-oxy- androst-4-en-3-on-lacton hat die folgende Formel:
EMI0002.0054
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 13 Teilen 17a-(2-Carboxy- äthyl) -17ss - oxyandrosta - 4,6 - dien-3-on-lacton und 10 Teilen Thiopropionsäure wird eine halbe Stunde lang auf 90 erhitzt. Behandlung nach dem vor stehend in Beispiel 1 eingehend beschriebenen Ver fahren ergibt 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-7a-propionyl- thioandrost-4-en-3-on-lacton, das bei 192,5 bis 194 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Thiocaprylsäure wird dadurch hergestellt, dass man Schwefelwasserstoff langsam während 48 Stun den unter Rühren in 102 Teile Caprylsäureanhydrid einleitet. Nach 48 Stunden zeigt die Lösung eine Gewichtszunahme von etwa 12 Teilen. Die Thio- caprylsäure wird bei 0,5 mm Hg aus dem Gemisch abdestilliert und hat einen Siedepunkt bei 60 bis 64 .
Eine Lösung von 1 Teil Thiocaprylsäure und 1 Teil<I>17a -</I> (2 - Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrost-4,6- dien-3-on lacton wird zwei Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Benzol aufgenommen und auf eine Kieselerdegel (Silikatgel) enthaltende chromatographische Säule aufgebracht. Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die zunehmende Mengen Äthylacetat enthalten.
Nach Eluieren mit einer 5a/aigen Äthyl- acetatlösung in Benzol und Verdampfen wird 7a-Caprylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy- androst-4-en-3-on lacton als Öl erhalten. Die Verbindung hat ein Absorptions maximum im ultravioletten Bereich bei 237,5 mg und einen Extinktionskoeffizienten von 18.750. Infrarotmaxima wurden bei 5,65, 5,95, 6,17, 6,80 und 10,25 ,u festgestellt.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch von 5 Teilen 17a-(2-Carboxy äthyl)-17fl-oxyandrosta-1,4,6-trien-3-on-lacton-mono- methanolat und 10 Teilen Thioessigsäure wird eine Stunde lang auf 85 bis 95 erhitzt. Dann wird die überschüssige Thioessigsäure durch Vakuumdestilla tion entfernt. Der Rückstand wird über Kieselerde gel chromatographiert, wobei Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet werden.
Aus einem Eluat in 15a/aigem Äthylacetat in Benzol wird bei Verdampfung des Lösungsmittels das ge wünschte 1 a,7a-Diacetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)- 17ss-oxyandrost-4-en-3-on-lacton erhalten. Das Produkt ist durch ein Maximum im Ultraviolettspektrum bei 236,5 mg und Maxima im Infrarot Absorptionsspektrum bei 3,4, 5,65, 5,9, 6,0, 6,2, 7,4, 8,5, 8,8 und<I>10,5</I> ,u gekennzeichnet.
Die Verwendung einer äquimolaren Menge Thio- propionsäure anstelle der Thioessigsäure im vor stehenden Absatz des vorliegenden Beispiels ergibt 1 a,7a-Dipropionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)- 17ss-oxyandrost 4-en-3-on-lacton. <I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 10 Teilen 17a-(2-Carboxy- äthyl)-17ss-oxyandrosta-1,4,
6-trien-3-on lacton-mono- methanolat in einem Gemisch von 3 Teilen Thio- essigsäure und 750 Teilen Chloroform wird drei Stunden lang mit ultraviolettem Licht bestrahlt.
Chloroform wird dann unter Stickstoff abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und in einer Säule über 300 Teilen Kieselerdegel chromatogra- phiert. Die Säule wird nacheinander mit Benzol und 5-, 8- und 100/eigen Lösungen von Äthylacetat in Benzol gewaschen und anschliessend mit 12-,
15- und 20a/aigen Lösungen von Äthylacetat in Benzol eluiert. Aus den ersten Eluaten wird bei Verdampfen des Lösungsmittels das Nebenprodukt 1 a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy- androsta-4,6-dien-3-on-lacton erhalten, das durch ein Absorptionsmaximum im ultravioletten Spektrum bei 287 mg gekennzeichnet ist.
Aus den späteren Eluaten wird bei Verdampfen des Lösungsmittels das Produkt 7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy- androsta-1,4-dien-3-on-lacton erhalten, das ein Absorptionsmaximum im ultra violetten Spektrum bei 239 m,y hat.
Verwendet man eine äquimolare Menge Thio- propionsäure anstelle der Thioessigsäure in dem vorstehenden Beispiel, so erhält man ein Gemisch von la-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss- oxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton und 7a-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss- oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton.
Dieses Gemisch kann gleichfalls durch Chroma- tographie getrennt werden. <I>Beispiel 6</I> Zu einer Lösung von 820 Teilen Chloranil in 87 000 Teilen Xylol, das 1 Teil p-Toluolsulfonsäure- monohydrat enthält, werden beim Siedepunkt unter Rühren am Rückfluss 1000 Teile 17a-(2-Carboxy- äthyl)-17ss-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton gege ben. Das Lacton löst sich.
Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht, dann ge kühlt und über Kieselerdegel chromatographiert, wobei Benzol und Äthylacetat als Entwicklungs mittel verwendet wird. Auf diese Weise wird das gewünschte 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-19-norandrosta- 4,6-dien-3-on-lacton gewonnen, das nach Umkristallisation aus Athyl- acetat bei 235 bis 239 schmilzt.
Ein Gemisch von 47 Teilen 17a-(2-Carboxy- äthyl) -17ss-oxy-19-norandrosta-4,6-dien-3-on-lacton und 100 Teilen Thioessigsäure wird während mehrerer Stunden auf 80 bis 95 erhitzt. Das Ma terial wird dann in Benzol aufgenommen und über Kieselerdegel chromatographiert, wobei Benzol und Athylacetat als Entwicklungsmittel verwendet wur den.
Auf diese Weise wird reines 7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy- 19-norandrost-4-en-3-on-lacton erhalten, dessen Absorptionsmaximum im ultra violetten Spektrum bei 236,5 mg liegt. Das Produkt schmilzt bei 111 bis l13 .
Verwendet man eine äquimolare Menge Thio- propionsäure anstelle der Thioessigsäure in dem vorstehenden Absatz des vorliegenden Beispiels, so erhält man 7a-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss- oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton. <I>Beispiel 7</I> Verwendet man das Verfahren des Beispiels 1 und nimmt 11 Teile 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-6-methyl- androsta-4,6-dien-3-on-lacton anstelle der dort genannten 11 Teile 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrosta- 4,6-dien-3-on-lacton,
so erhält man 7 Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17i>-oxy- 6-methyl-androst-4-en-3-on-lacton.
Das Produkt schmilzt bei 237 bis 240 unter Zersetzung.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer gerührten Lösung von 0,6 Teilen 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrosta- 4,6-dien-3-on-lacton in 55 Teilen 2-Propanol wird eine Lösung von 0,5 Teilen Natriumborhydrid in 15,7 Teilen 2-Propanol gegeben. Nach etwa 35 Minuten wird eine Lösung von 8,4 Teilen Eisessig in 30 Teilen Wasser zugege ben. Das Gemisch wird auf die Hälfte seines Volu mens konzentriert, mit etwa 300 Teilen Wasser ver dünnt, gekühlt und filtriert. Das Filterprodukt wird dann mit Wasser gewaschen.
Dieses Produkt ist 17a-(2-Carboxyäthyl)-3,17ss-dioxyandrosta- 4,6-dien-lacton, das ungereinigt unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 2 Teilen 17a-(2-Carboxy- äthyl) - 3,17ss - dioxyandrosta - 4,6 - dien-lacton in 2 Teilen Thioessigsäure wird eine Stunde lang mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Der Thioessigsäure- überschuss wird durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit Methanol verdünnt. Die Lösung wird konzentriert, und als Rückstand erhält man 7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-3,17ss- dioxyandrost-5 (6)-en-lacton.
Zu einer gerührten Lösung von 1 Teil 7a-Acetyl thio-17a-(2-carboxyäthyl)-3,17ss-dioxy-androst-5(6)- en-lacton in 79 Teilen Aceton wird langsam eine Lösung gegeben, die durch Lösen von 26,7 Teilen Chromtrioxyd in 43,5 Teilen konzentrierter Schwe felsäure und Verdünnen auf 100 Teile mittels Wasser erhalten worden war. Die Chromthioxydlösung wird zugegeben, bis eine rote Farbe verbleibt, und das Gemisch wird etwa 5 Minuten gerührt. Dann werden einige Tropfen einer methanolischen Chlorwasser stofflösung zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wird dann mit 400 Teilen Wasser verdünnt und filtriert.
Das rohe Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 7a-Acetylthio-17cc-(2-carboxyäthyl)-17i,#,-oxy- androst-4-en-3-on-lacton, das bei etwa 134 bis 135 und dann wieder unter Zersetzung bei 201 bis 202 schmilzt.