CH387027A - Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Alkanoylthiosteroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  neues     Verfahren    zur Herstellung einer neuen Gruppe  von       Alkanoylthio-17-carboxy-äthyl-17/3-oxy-          androsten-3-on-lactonen,            Alkanoylthio-17-carboxy-äthyl-3,17ss-dioxy-          androsten-lactonen     und den entsprechenden     19-Nor-Verbindungen    der  folgenden     Strukturformeln:

       
EMI0001.0010     
    in denen E' einen     Athylen-,        Vinylen-    oder     Alkanoyl-          thioäthylenrest    und R Wasserstoff oder einen     Me-          thylrest    bedeuten, wobei, falls<B>E</B> ein     Vinylenrest    ist,  R nur den     Methylrest    bedeutet.  



  Als     Alkanoylthiogruppen    kommen z. B. solche  in Frage, in denen der     Alkylbestandteil    ein     Methyl-,          Athyl-,        Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-    oder     Hexylrest     oder ein ähnlicher Rest     mit    weniger     als    9 Kohlen-         stoffatomen    ist.

   Es wird darauf hingewiesen, dass  die durch E' bezeichneten     Alkanoylthioalkylreste     auf solche Reste begrenzt sind, die es     ermöglichen,     dass die     schwefelhaltige    Seitenkette die la-     undloder          7a-Stellung    einnimmt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten     Lactone    kön  nen in die entsprechenden     Oxysäuren    und deren       Alkalisalze,    die die folgenden     Formeln    haben:  
EMI0001.0039     
      in denen M Wasserstoff, ein     Alkalimetall    oder       Ammoniumrest    bedeutet, übergeführt werden. Die  vorstehend angeführten     Lactone,        Oxysäuren    und       Salze    sind wegen ihrer wertvollen pharmakologi  schen Eigenschaften von Nutzen.

   Unter anderem  sind sie     diuretische    Mittel und können die Wirkung  von     Desoxycorticosteronacetat    auf das im Urin ent  haltene Natrium und Kalium hemmen.  



  Die Verbindungen der Formeln 1 und     1I    werden    erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine       Thioalkansäure    der Formel  
EMI0002.0010     
    in der der     Alkylrest    weniger als 9     Kohlenstoffatome     aufweist, mit dem entsprechenden     Steroid    der fol  genden Formeln  
EMI0002.0014     
    in der Z ein Äthylen- oder     Vinylenrest        ist,    mischt  und die Lösung erhitzt oder     mit    ultraviolettem Licht  bestrahlt.

   Im Fall von     3,17-Dioxyverbindungen    wird  der     Thioalkanoylrest    an das     Kohlenstoffatom    in       7-Stellung    gebunden, und die Doppelbindung des  A-Ringes verschiebt sich in die     5(6)-Stellung.     



  Die     3,17ss-Dioxyverbindungen    können mit       Chromtrioxyd    in typischer Weise in einem neutralen  oder schwach basischen Lösungsmittel, wie z. B.  Aceton, zu     Alkanoylthio        -17a   <I>-</I> (2 -     carboxyäthyl)-          17ss-oxyandrost-4-en-3-on        lactonen        oxydiert    werden.  



  Für den Fachmann auf dem Gebiet der organi  schen Synthese ist leicht ersichtlich, dass die be  schriebenen     Lactone    bei Kontakt mit     wässrigem     Alkali zu     Salzen    der entsprechenden     Oxysäuren    um  gewandelt werden, aus denen die freien Säuren da  durch erhalten werden können, dass man sie kurz  mit einem     H+-Ionen    liefernden Mittel zusammen  bringt. Ein längeres Zusammenbringen führt zur       Lacton-Bildung.     



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in     IC,    die relativen Materialmengen in Ge  wichtsteilen und die     Drucke    in mm     Hg    angegeben.  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch von etwa 11 Teilen     17a-(2-Carboxy-          äthyl)    -     17ss    -     oxyandrosta    - 4,6 -     dien-3-on-lacton    und  10 Teilen     Thioessigsäure    wird eine halbe Stunde  lang auf 85 bis 95  erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt  wird der grösste Teil des     Thioessigsäureüberschusses     durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rück  stand wird mit Methanol verdünnt.

   Das bei etwa  134 bis 135      schmelzende,    gewünschte       7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy-          androst-4-en-3-on-lacton     kristallisiert aus. Wird das Produkt über diesen  Schmelzpunkt hinaus erhitzt, so     erstarrt    es und  schmilzt     erneut    unter Zersetzung bei 201 bis 202 .

           7a-Acetylthio-17-(2-carboxyäthyl)-17ji-oxy-          androst-4-en-3-on-lacton     hat die folgende Formel:  
EMI0002.0054     
    <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 13 Teilen     17a-(2-Carboxy-          äthyl)        -17ss    -     oxyandrosta    - 4,6 -     dien-3-on-lacton    und  10 Teilen     Thiopropionsäure    wird eine halbe Stunde  lang auf 90  erhitzt. Behandlung nach dem vor  stehend in Beispiel 1 eingehend beschriebenen Ver  fahren ergibt       17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-7a-propionyl-          thioandrost-4-en-3-on-lacton,     das bei 192,5 bis 194  schmilzt.  



  <I>Beispiel 3</I>       Thiocaprylsäure    wird dadurch hergestellt, dass  man Schwefelwasserstoff langsam während 48 Stun  den unter Rühren in 102 Teile     Caprylsäureanhydrid     einleitet. Nach 48 Stunden zeigt die Lösung eine  Gewichtszunahme von etwa 12 Teilen. Die     Thio-          caprylsäure    wird bei 0,5 mm     Hg    aus dem Gemisch       abdestilliert    und hat einen Siedepunkt bei 60 bis 64 .  



  Eine Lösung von 1 Teil     Thiocaprylsäure    und  1 Teil<I>17a -</I> (2 -     Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrost-4,6-          dien-3-on        lacton    wird zwei Stunden lang auf einem  Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann      in Benzol aufgenommen und auf eine     Kieselerdegel          (Silikatgel)        enthaltende        chromatographische    Säule  aufgebracht. Die Säule wird mit     Benzollösungen     entwickelt, die zunehmende Mengen     Äthylacetat     enthalten.

   Nach     Eluieren    mit einer     5a/aigen        Äthyl-          acetatlösung    in Benzol und Verdampfen wird       7a-Caprylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy-          androst-4-en-3-on        lacton     als Öl erhalten. Die Verbindung hat ein Absorptions  maximum im ultravioletten Bereich bei 237,5 mg  und einen     Extinktionskoeffizienten    von 18.750.       Infrarotmaxima    wurden bei 5,65, 5,95, 6,17, 6,80  und 10,25     ,u    festgestellt.  



  <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch von 5 Teilen 17a-(2-Carboxy       äthyl)-17fl-oxyandrosta-1,4,6-trien-3-on-lacton-mono-          methanolat    und 10 Teilen     Thioessigsäure    wird eine  Stunde lang auf 85 bis 95  erhitzt. Dann wird die  überschüssige     Thioessigsäure    durch Vakuumdestilla  tion entfernt. Der Rückstand wird über Kieselerde  gel     chromatographiert,    wobei Benzol und     Äthylacetat     als Entwicklungslösungsmittel verwendet werden.

    Aus einem     Eluat    in     15a/aigem        Äthylacetat    in Benzol  wird bei Verdampfung des     Lösungsmittels    das ge  wünschte  1     a,7a-Diacetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-          17ss-oxyandrost-4-en-3-on-lacton     erhalten. Das Produkt ist durch ein Maximum im       Ultraviolettspektrum    bei 236,5 mg und     Maxima    im  Infrarot Absorptionsspektrum bei 3,4, 5,65, 5,9,  6,0, 6,2, 7,4, 8,5, 8,8 und<I>10,5</I>     ,u    gekennzeichnet.

    Die Verwendung einer     äquimolaren    Menge     Thio-          propionsäure    anstelle der     Thioessigsäure    im vor  stehenden Absatz des vorliegenden Beispiels ergibt  1     a,7a-Dipropionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-          17ss-oxyandrost        4-en-3-on-lacton.     <I>Beispiel 5</I>  Eine Lösung von 10 Teilen     17a-(2-Carboxy-          äthyl)-17ss-oxyandrosta-1,4,

  6-trien-3-on        lacton-mono-          methanolat    in einem Gemisch von 3 Teilen     Thio-          essigsäure    und 750 Teilen Chloroform wird drei  Stunden lang mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

    Chloroform wird dann unter Stickstoff     abdestilliert.     Der Rückstand wird in Benzol gelöst und in einer  Säule über     300        Teilen        Kieselerdegel        chromatogra-          phiert.    Die Säule wird nacheinander mit Benzol und  5-, 8- und     100/eigen    Lösungen von     Äthylacetat    in  Benzol gewaschen und anschliessend mit 12-,

       15-          und        20a/aigen    Lösungen von     Äthylacetat    in Benzol       eluiert.    Aus den ersten     Eluaten    wird bei Verdampfen  des Lösungsmittels das Nebenprodukt  1     a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy-          androsta-4,6-dien-3-on-lacton     erhalten, das durch ein Absorptionsmaximum     im     ultravioletten Spektrum bei 287 mg gekennzeichnet  ist.

   Aus den späteren     Eluaten    wird bei Verdampfen  des     Lösungsmittels    das Produkt         7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy-          androsta-1,4-dien-3-on-lacton     erhalten, das ein Absorptionsmaximum     im    ultra  violetten Spektrum bei 239     m,y    hat.  



  Verwendet man eine     äquimolare    Menge     Thio-          propionsäure    anstelle der     Thioessigsäure    in dem  vorstehenden Beispiel, so erhält man ein Gemisch von       la-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-          oxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton    und       7a-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-          oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton.     



  Dieses Gemisch kann gleichfalls durch     Chroma-          tographie    getrennt werden.    <I>Beispiel 6</I>  Zu einer Lösung von 820 Teilen     Chloranil    in  87 000 Teilen     Xylol,    das 1 Teil     p-Toluolsulfonsäure-          monohydrat    enthält, werden beim Siedepunkt unter  Rühren am     Rückfluss    1000 Teile     17a-(2-Carboxy-          äthyl)-17ss-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton    gege  ben. Das     Lacton    löst sich.

   Die erhaltene Lösung wird  eine Stunde lang unter     Rückfluss    gekocht, dann ge  kühlt und über     Kieselerdegel        chromatographiert,     wobei Benzol und     Äthylacetat    als Entwicklungs  mittel     verwendet    wird. Auf diese Weise wird das  gewünschte       17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-19-norandrosta-          4,6-dien-3-on-lacton     gewonnen, das nach Umkristallisation aus     Athyl-          acetat    bei 235 bis 239      schmilzt.     



  Ein Gemisch von 47 Teilen     17a-(2-Carboxy-          äthyl)        -17ss-oxy-19-norandrosta-4,6-dien-3-on-lacton     und 100 Teilen     Thioessigsäure    wird während  mehrerer     Stunden    auf 80 bis     95         erhitzt.    Das Ma  terial wird dann in Benzol aufgenommen und über       Kieselerdegel        chromatographiert,    wobei Benzol und       Athylacetat    als Entwicklungsmittel verwendet wur  den.

   Auf diese Weise wird reines       7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-oxy-          19-norandrost-4-en-3-on-lacton     erhalten, dessen Absorptionsmaximum im ultra  violetten Spektrum bei 236,5     mg    liegt. Das Produkt       schmilzt    bei 111 bis l13 .  



  Verwendet man eine     äquimolare    Menge     Thio-          propionsäure    anstelle der     Thioessigsäure    in dem  vorstehenden Absatz des vorliegenden Beispiels, so  erhält man       7a-Propionylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17ss-          oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton.       <I>Beispiel 7</I>  Verwendet man das     Verfahren    des Beispiels 1  und nimmt  11 Teile     17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxy-6-methyl-          androsta-4,6-dien-3-on-lacton     anstelle der dort genannten  11 Teile     17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrosta-          4,6-dien-3-on-lacton,

       so erhält man      7     Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17i>-oxy-          6-methyl-androst-4-en-3-on-lacton.     



  Das Produkt     schmilzt    bei 237 bis     240     unter  Zersetzung.  



  <I>Beispiel 8</I>  Zu einer gerührten Lösung von 0,6 Teilen       17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrosta-          4,6-dien-3-on-lacton     in 55 Teilen     2-Propanol    wird eine Lösung von 0,5  Teilen     Natriumborhydrid    in 15,7 Teilen     2-Propanol     gegeben. Nach etwa 35 Minuten wird eine Lösung  von 8,4 Teilen Eisessig in 30 Teilen Wasser zugege  ben. Das Gemisch wird auf die     Hälfte    seines Volu  mens konzentriert, mit etwa 300 Teilen Wasser ver  dünnt, gekühlt und     filtriert.    Das Filterprodukt wird  dann mit Wasser gewaschen.

   Dieses Produkt ist       17a-(2-Carboxyäthyl)-3,17ss-dioxyandrosta-          4,6-dien-lacton,     das     ungereinigt    unmittelbar in der nächsten Stufe  eingesetzt wird.  



  Eine Lösung von 2 Teilen     17a-(2-Carboxy-          äthyl)    -     3,17ss    -     dioxyandrosta    - 4,6 -     dien-lacton    in 2  Teilen     Thioessigsäure    wird eine Stunde lang mit  ultraviolettem Licht bestrahlt. Der     Thioessigsäure-          überschuss    wird durch Vakuumdestillation entfernt,  und der Rückstand wird mit Methanol verdünnt.    Die Lösung wird konzentriert, und als Rückstand  erhält man       7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-3,17ss-          dioxyandrost-5        (6)-en-lacton.     



  Zu einer gerührten Lösung von 1 Teil 7a-Acetyl       thio-17a-(2-carboxyäthyl)-3,17ss-dioxy-androst-5(6)-          en-lacton    in 79 Teilen Aceton wird langsam eine  Lösung gegeben, die durch Lösen von 26,7 Teilen       Chromtrioxyd    in 43,5 Teilen konzentrierter Schwe  felsäure und Verdünnen auf 100 Teile mittels Wasser  erhalten worden war. Die     Chromthioxydlösung    wird  zugegeben, bis eine rote Farbe verbleibt, und das  Gemisch wird etwa 5 Minuten gerührt. Dann werden  einige Tropfen einer     methanolischen    Chlorwasser  stofflösung zugegeben, und das Gemisch wird eine  weitere Stunde lang gerührt. Die Lösung wird dann  mit 400 Teilen Wasser verdünnt und filtriert.

   Das  rohe Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und  ergibt       7a-Acetylthio-17cc-(2-carboxyäthyl)-17i,#,-oxy-          androst-4-en-3-on-lacton,     das bei etwa 134 bis 135  und dann wieder unter  Zersetzung bei 201 bis     202     schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthio- steroiden der folgenden Formeln: EMI0004.0036 in denen<B>E</B> einen Äthylen-, Vinylen- oder Alkyl- CO-S-CH2 CH? Rest und R Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten, wobei, falls E' ein Vinylenrest ist, R nur den Methylrest bedeutet, dadurch gekenn zeichnet,

   dass man eine Thioalkansäure der Formel EMI0004.0045 in der der Alkylrest weniger als 9 Kohlenstoffatome aufweist, mit dem entsprechenden Steroid der folgen den Formel: EMI0004.0050 in der Z ein Äthylen- oder Vinylenrest ist, mischt und die Lösung erhitzt oder mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

   1I. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Her stellung von Verbindungen der Formeln EMI0005.0004 in denen M Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder Ammonium bedeutet, durch alkalische Hydrolyse.

   UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstel lung von 7a-Acetylthio-17a-(2-carboxyäthyl)-17l- oxyandrost-4-en 3-on-lacton, dadurch gekennzeich net, dass man 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ss-oxyandrosta- 4,6-dien-3-on-lacton mit Thioessigsäure mischt und die Lösung erhitzt oder mit ultraviolettem Licht be strahlt.