Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu den Pheno thiazin-Derivaten der Formel I
EMI1.1
Ri = niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl X = gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlen stoffkette, die höchstens 4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthält
EMI1.2
<tb> <SEP> in <SEP> a-,, <SEP> - <SEP> oder <SEP> y-Substitution
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> /R3
<tb> <SEP> /Ra
<tb> <SEP> =-N
<tb> <SEP> \.
<tb>
<SEP> =-N <SEP> \---/N-R3
<tb> <SEP> / = <SEP> N
<tb> <SEP> l
<tb>
EMI1.3
R3 = H, niederes Alkyl, Benzyl oder Oxyalkyl gelangen kann, indem man 3-Mercapto-phenothiazin-40 10-carbonsäure-ester der Formel II
EMI1.4
einer Kohlendioxydabspaltung unterwirft
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein 3-Mercapto phenothiazin-10-carbonsäure-ester der Formel II auf Temperaturen von etwa 150-220 erhitzt wird, wo durch Kohlendioxyd abgespalten wird. Ciegebenen- falls kann die Reaktion in einem geeigneten Lö- sungsmittel, wie z. B. Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, durchgeführt werden.
Nach beendeter De carboxylierung kann die Substanz im Hochvakuum destilliert oder direkt umkristallisiert werden. Gegebenenfalls wird sie aus dem Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Mineral-oder organischen Säure extrahiert, aus der wässrigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden, in einem
Lösungsmittel aufgenommen, vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit und im Hochvakuum destilliert oder direkt umkristallisiert.
Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen sind erstmals im Schweiz. Patent Nr. 360059 be schrieben worden. Dort erfolgte ihre Herstellung in der Weise, dass Phenothiazin-Derivate der Formel III
EMI2.1
mit Halogen-Verbindungen der Formel IV
EMI2.2
<tb> <SEP> XR2
<tb> Halogen-X-N <SEP> IV
<tb> <SEP> \R3
<tb>
X = Alkyl-Kette umgesetzt wurden. Die Ausführung dieses Verfahrens bereitete jedoch insofern grosse Schwierigkeiten, als die heterozyklischen Halogen-Verbindungen (Formel IV) nur über mehrere Zwischenstufen in verhältnis- mässig kostspieligen Verfahren und schlechter Ausbeute zu erhalten sind.
Der grosse Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht demgegenüber darin, dass die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II bedeutend leichter vor sich geht, und dass dadurch die ver fahrensgemässen Endprodukte auf rationellere Weise erhalten werden. Ausserdem werden die hier als Ausgangsmaterialien verwendeten Präparate der Formel II selbst als Arzneimittel, z. B. als Spasmolytica, verwendet, und stehen deshalb schon zur Verfügung.
Als überraschendes Moment in dieser Erfindung ist auch die Tatsache zu werten, dass es gelingt, die sozusagen in der Mitte einer grossen Molekel eingebaute-COO-Gruppe in Form von Kohlendioxyd herauszuholen, ohne dass dabei die ganze Molekel zerstört wird.
Die verfahrensgemäss hergestellten Substanzen haben therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können ausserdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Sedativa, Spasmolytica, Antiemetica oder Neuroplegica verwendet werden und dienen ausserdem zur Behandlung von verschiedenartigen Erregungszuständen.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Siede-und Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Numerierung erfolgt nach Beilstein 4. Auflage 27, 63.
Die Ausgangsstoffe können nach Schweiz. Patent Nr. 366540 hergestellt werden.
Beispiel 1
3-Methylmercapto-1 [2'- (N-methyl-piperidyl-
2 äthyl-l']-phenothiazin
4, 99 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-car bonsäure- [2'- (N-methyl-piperidyl=2")-äthyl-1']-ester vom Smp. 77-79 -hergestellt nach Schweiz. Patent Nr. 366540-werden in einem Olbad 1 Stunde bei 180 und anschliessend 4 Stunden bei 200 unter Wasserstrahlvakuum erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter 0, 02 mm Hg bei 228-232 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l'l- phenothiazin hat den Sdp. 230" ; 0, 02 mm Hg.
Aus der vierfachen Menge Isopropylalkohol kochend umkristallisiert, ist der konstante Smp. der Base 72-74".
3-Methylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")- äthyl-1']-phenothiazin-hydrochlorid : Smp. 158-160', sint. ab 153 .
Beispiel 2
3-Methylmercapto-10- (3'-dimethylamino- propyi-1')-phenothiazin
7, 08 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-car- bonsäure- (3'-dimethylamino-propyl-1')-ester vom Smp. 68-70 -hergestellt nach Schweiz. Patent Nr. 366540-werden in einem Ölbad 1 Stunde bei 180 und anschliessend 4 Stunden bei 200 unter Wasserstrahlvakuum erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 190-194 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- (3'-dimethylamino-propyl-1')-pheno- thiazin hat den Sdp. 192010, 01 mm Hg.
3-Methylmercapto-10-(3'-dimethylamino-propyl- 1')-phenothiazin-oxalat : Smp. 153-155 (Bläschen).
3-Methylmercapto-10- (3'-dimethylamino-propyl- 1')-phenothiazin--hydrochlorid : 152-154 (Bläschen), sint. ab 148".
Beispiel 3
3-Isopropylmercapto-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-
2")-äthyl-1']-phenothiazin
24, 31 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10- carbonsäure- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-l']ester, erhalten aus reinem Chlorhydrat vom Smp. 115 bis 117 (Bläschen), sint. ab 100 -hergestellt nach Schweiz. Patent Nr. 366540-werden in einem Ölbad 1 Stunde bei 180 und anschliessend 4 Stunden bei 200 unter Wasserstrahlvakuum erhitzt. Nach Beend ! gung der Koblendioxyd-Abspaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter 0, 005 mm Hg bei 222-225 destilliert.
Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperidyl- 2")-äthyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 223tel 0, 005 mm Hg. Aus der dreifachen Menge Isopropylalkohol kochend umkristallisiert, ist der konstante Smp. der Base 73-75 .
Beispiel 4 3-Athylmercapto-10- [2'- (N-methyl-piperidyl-
2")-äthyl-1']-phenothiazin
10, 7 g 3-Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon- säure-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthy1-1']-ester wer- den in einem Olbad unter 15 mm Hg 1 Stunde auf 1800 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 008 mm Hg bei 224-2260 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- [2'- (N - methyl-piperidyl-2") äthyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 225 bei 0, 008 mm Hg.
3-¯thylmercapto- 10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2") Ïthyl-1']-phenothiazin-tartrat : Smp. 135 nach Sin- tern oberhalb 70 .
Beispiel S
3- ¯thylmercapto-10-(N-methyl-¯-pipecolyl) phenothiazin
10, 4 g 3-Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon- sÏure-(N-methyl-¯-pipecolyl)-ester werden in einem Ílbad unter 15 mm Hg 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der R ckstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 221 bis 2230 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- (N-methyl-ss-pipecolyl)-pheno- thiazin hat den Sdp. 222 bei 0, 01 mm Hg.
3-Athylmercapto-10- (N-methyl-¯-pipecolyl)phenothiazin-tartrat : Smp. 140 (Zers.) nach Sintern oberhalb 75 .
Beispiel 6 3-Athylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-
1']-phenothiazin
7, 39 g 3-Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon säure- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ílbad 5 Stunden auf 2000 er- hitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 2 mm Hg bei 218-222 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl- 1")-propyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 218 bis 219 /0, 2 mm Hg.
3-Athylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']- phenothiazin-oxalat : Smp. 154-156 (Zers.).
3-Athylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1 ]- phenothiazin-fumarat : Smp. 165-167 .
Beispiel 7 3-Athylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1")-propyl-
1']-phenothiazin
8, 40 g 3-¯thylmercapto-phenothiazin-10-carbonsÏure-[3'-(piperidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad 5 Stunden auf 2000 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 2 mm Hg bei 224-230 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- [3'- (piperidyl- 1")-propyl-1']-phenothiazin hat den Sdp. 226 bis 2281/0, 2 mm Hg.
3-¯thylmercapto-10-[3'-(piperidyl-1")-propyl-1']phenothiazin-oxalat : Smp. 165-167 .
3-Athylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1")-propyl-1']- phenothiazin-fumarat : Smp. 170-172¯.
Beispiel 8 3-Athylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")-propyl-
1']-phenothiazin
12, 9 g 3-Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon- säure- [3'- (morpholyl-4")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ílbad 1 Stunde auf 180 und anschliel3end 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 02 mm Hg bei 230-235 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- [3'-(morpholyl-4")-propyl-1']- phenothiazin hat den Sdp. 233¯/0, 015 mm Hg.
3 ¯thylmercapto-10-[3'-(morpholyl-4")-propyl-1']phenothiazin-fumarat : Smp. 133-136 .
Beispiel 9
3-¯thylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl 4")-propyl-1']-phenothiazin
11, 1 g 3-Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon- säure- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ílbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200¯ erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 226-228 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- [3'- (1"-methyl piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin hat den Smp.
62-64 (nach Umkristallisieren aus Aceton).
3-Athylmercapto-10- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-phenothiazin-dihydrochlorid : Smp. 214 bis 216 (Zers.) nach Sintern oberhalb 205 .
3-Athylmercapto-10- [3'- (1' -methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-phenothiazin-dimaleinat : Smp. 188-190 nach Sintern oberhalb 180 .
Beispiel 10 3-Methylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-
1']-phenothiazin
20, 0 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-car bonsäure- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Qlbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt.
Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 03 mm Hg bei 225-227 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [3'-(pyrrolidyl-1")-propyl-1']phenothiazin, hat nach dem Kristallisieren aus abs.
Athanol den Smp. 68-70 .
3-Methylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl- 1']-phenothiazin-tartrat, Smp. 75 , Zers. nach Sin- tern oberhalb 55 .
Beispiel 11
3-Methylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1") propyl-1']-phenothiazin
20, 5 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-carbon- sÏure-[3'-(piperidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Been digung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der R ckstand im Hochvakuum unter 0, 05 mm Hg bei 235 bis 237 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [3'-piperidyl-1")-propyl-1']- phenothiazin, hat nach dem Kristallisieren aus Isopropanol den Smp. 67-69 .
3-Methylmercapto-10- [3'-(piperidyl-1")-propyl- 1']-phenothiazin-tartrat, Smp. 100 , Zers. nach Sintern oberhalb 65 .
Beispiel 12
3-Methylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")- propyl-1']-phenothiazin
20, 0 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-car- bonsÏure-[3'-(morpholyl-4")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad eine Stunde auf 180 und anschliessend vier Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 03 mm Hg bei 240-242 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [3'-morpho- lyl-4")-propyl-1']-phenothiazin, hat den Smp. 100 bis 102 .
3-Methylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")-propyl- 1']-phenothiazin-hydrochlorid, Smp. 152-154 , nach Sintern oberhalb 146¯.
Beispiel 13
3-Methylmercapto-10- [3'- ( 1"-methyl-piperazyl-
4")-propyl-1']-phenothiazin
20, 0 g 3-Methylmercapto-phenothiazin-10-carbon- säure- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 231-233 destilliert.
Die analysenreine Base, das 3-Methylmercapto-10- [3'- (1"-methyl- piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin, hat nach dem Kristallisieren aus Petroläther den Smp. 58-60 .
3-Methylmercapto-10- [3'- (1"-methyl-piperazyl- 4")-propyl-1']-phenothiazin-dihydrochlorid, Smp. 227 bis 229 (Zers.).
3 - Methylmercapto - 10-[3'-(1"-methyl-piperazyl4") - propyl-1']-phenothiazin -di-8-chlortheophyllinathalbhydrat, Smp. 203-205 , nach Sintern oberhalb 170 .
Beispiel 14
3-Isopropylmercapto-10-[3'-(pyrrolidyl-1") propyl-1']-phenothiazin
15, 0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-car bonsäure- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nacn Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 005 mm Hg bei 210-212 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl-1']- phenothiazin, hat den Sdp. 211 bei 0, 005 mm Hg.
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (pyrrolidyl-1")-propyl- 1']-phenothiazin-tartrat, Smp. 75", nach Sintern oberhalb 60 .
Beispiel 15
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1")- propyl-1']-phenothiazin
18, 0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-carbonsäure- [3'- (piperidyl-1")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ílbad 1 Stunde auf 180' und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 214-216 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1")-propyl-1']- phenothiazin hat den Sdp. 215"bei 0, 01 mm Hg.
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (piperidyl-1")-propyl-
1']-phenothiazin-tartrat-halbhydrat, Smp. 85 , Zers. nach Sintern oberhalb 65 .
Beispiel 16 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")- propyl-1']-phenothiazin
12, 0 g Isopropylmercapto-phenothiazin-10-car bonsäure- [3'- (morpholyl-4")-propyl-1']-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ílbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200¯ erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 005 mm Hg bei 213-215 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")-propyl- 1']-phenothiazin, hat den Sdp. 214 bei 0, 005 mm Hg.
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (morpholyl-4")-pro- pyl-1']-phenothiazin-tartrat-hydrat, Smp. 85 , Zers. nach Sintern oberhalb 70 .
Beispiel 17
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (l"-methyl- piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin
14, 0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-car- bonsäure- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- ester werden unter 15 mm Hg in einem Ölbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 007 mm Hg bei 220-222 destilliert. Die analysenreine Base hat den Sdp. 221 bei 0, 007 mm Hg. Nach dem Kristallisieren aus Petroläther (40 bis 60 ) erhält man die feste Base, das 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- phenothiazin, vom konstanten Smp. 63-65 .
Beim Versetzen einer Lösung von 3, 2 g Base in 16 cm3 abs. Athanol mit einer Lösung von 1, 88 g Maleinsäure in 16 cm3 abs. Athanol erhÏlt man das Dimaleinat. Nach dem Umkristallisieren aus 90 cyme 90 /oligem Methanol erhält man das analysenreine Dimaleinat des 3-Isopropylmercapto-10- [3'- (1"-me thyl-piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazins ; Smp. 177 bis 179 , nach Sintern oberhalb 173 .
3-Isopropylmercapto-10- [3'- (1"-methyl-piperazyl- 4")-propyl-1']-phenothiazin-dihydrochlorid-hydrat, Smp. 208-210 , Zers. nach Sintern oberhalb 192 .
Beispiel 18
3-Athylmercapto-10-(3'-dimethylamino- propyl-1')-phenothiazin
4, 45 g 3 Athylmercapto-phenothiazin-10-carbon säure- (3'-dimethylamino-propyl-1')-ester werden unter 15 mm Hg in einem Ölbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 008 mm Hg bei 199-201 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Athylmercapto-10- (3'-dimethylamino-propyl-1')- phenothiazin, hat den Sdp. 2000/0, 008 mm Hg.
3-Athylmercapto-10- (3'-dimethylamino-propyl-1')- phenothiazin-tartrat, Smp. 117-119o (Zers.), nach Sintern oberhalb 110 .
Beispiel 19
3-Isopropylmercapto-10- (3'-dimethylamino- propyl-1')-phenothiazin
15, 0 g 3-Isopropylmercapto-phenothiazin-10-car bonsäure- (3'-dimethylamino-propyl-1')-ester werden unter 15 mm Hg in einem Olbad 1 Stunde auf 180 und anschliessend 4 Stunden auf 200 erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxyd-Abspaltung wird der Rückstand im Hochvakuum unter 0, 01 mm Hg bei 197-199 destilliert. Die analysenreine Base, das 3-Isopropylmercapto-10- (3'-dimethylamino-propyl-1')- phenothiazin hat den Sdp. 198 bei 0, 01 mm Hg.
Beim Versetzen einer Lösung von 15, 0 g Base in 150 cm3 abs. Athanol mit einer Lösung von 5, 3 g Oxalsäure in 150 cm3 abs. Athanol erhält man das Oxalat. Nach dem Umkristallisieren aus 900 cm3 Methanol erhält man das analysenreine Oxalat des 3-Isopropylmercapto-10-(3'-dimethylamino-propyl-1')- phenothiazins vom Zers. P. 206-208 .
3-Isopropylmercapto-10- (3'-dimethylamino-pro- pyl-1')-phenothiazin-tartrat-halbhydrat, Smp. 90 (Zers.), nach Sintern oberhalb 60 .