CH370783A - Verfahren zur Herstellung von N-Cycloalkyl-3-benzoyloxy-pyrrolidinen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     N-Cycloalkyl-3-benzoyloxy-pyrrolidinen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von     Estern    der Formel:  
EMI0001.0004     
    in welcher R einen     Cycloalkylrest,    wie z. B.     Cyclo-          pentyl,        Cyclohexyl    oder     Cycloheptyl,    und R' Wasser  stoff oder einen oder mehrere     Alkoxy-    oder     Alkyl-          reste    bezeichnen.  



  Vorläufige pharmakologische Prüfungen haben  gezeigt, dass die gemäss der Erfindung hergestellten  Verbindungen die Eigenschaften von Lokalanästhe  tika besitzen und sich hinsichtlich ihrer Wirksam  keit beim Vergleich mit     Procain    und     Xylocain    sehr  günstig abschneiden.  



  Von     Monnich    et     a1    [vergleiche Berichte, Band  61 B, Seiten 263-268 (1928)] haben das     Hydro-          chlorid    des     N-Methyl-ss-benzoyloxy-pyrrolidins    be  schrieben, das auch als     1-Methyl-3-benzoyloxy-          pyrrolidin    bezeichnet werden kann. Diese Verbin  dung unterscheidet sich von den erfindungsgemäss  erhältlichen Verbindungen darin, dass sie am     N-Atom,     das heisst in der     1-Stellung    keine     Cycloalkylgruppe     enthält, die für die Stärke und die Dauer der lokal  anästhetischen Wirkung hauptsächlich massgebend  ist.

   Beim Vergleich beispielsweise mit     Procain    und       Xylocain    lieferte das bekannte     1-Methyl-3-benzoyl-          oxy-pyrrolidin        anästhetische    Wirkungsquotienten von  0,95 bzw. 1,10, während z. B. das entsprechende,       erfindungsgemäss    erhältliche     1-Cyclohexyl-3-benzoyl-          oxy-pyrrolidin    Wirkungsquotienten von 1,63 bzw.    1,70 lieferte.     Hill    et     a1,    J.

   Am.     Chem.        Soc.,    76,  3548-50 (1954), haben allgemein die     Dibenzoate     von     3,4-Dihydroxy-pyrrolidinen    beschrieben, die sich  von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  darin unterscheiden, dass sie zusätzlich in der     4-Stel-          lung    des     Pyrrolidinringes    substituiert sind. Im übri  gen ist kein besonderer     Hinweis    auf das     N-Cycloal-          kylderivat    in der     Esterreihe        zu    finden.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Verbindungen  sind allgemein auch mit jenen bekannten Lokal  anästhetika verwandt, welche Ester der     p-Amino-          benzoesäure    und der     Benzoesäure    sind und auf die  sensorischen Nerven und deren Enden eine spezi  fische Wirkung ausüben. In diese     Klasse    von be  kannten Verbindungen gehören z. B.     Procain    und       Piperocain.     



  Die Bestrebungen in der Forschung gehen dahin,  Substanzen zu     entwickeln,    .die sowohl eine verhält  nismässig langandauernde     Wirkung    als auch eine  hohe Wirkungsintensität gepaart mit geringer Toxi  zität aufweisen.     Procain    und     Xylocain,    deren Ver  wendung sehr verbreitet ist, sind nicht völlig befrie  digende     Lokalanästhetika.     



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Ester werden  vorzugsweise durch     Umsetzung    mit Säuren, z. B. mit       Halogenwasserstoffsäuren,    in ihre löslichen Säure  additionssalze, z. B. in Hydrochloride, übergeführt  und in der Regel in dieser Form verwendet.  



  Als Beispiele von Verbindungen der Formel 1, in  welchen die     Benzoyloxygruppe        unsubstituiert    ist, seien       1-Cyclohexyl-3        -benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid     und     1-Cycloheptyl-3-benzoyloxy-pyrrolidin-hydro-          chlorid    genannt.

   Wenn die     Benzoyloxygruppe    mit einem       Alkoxyrest    substituiert ist, so sitzt dieser     Substituent     vorzugsweise in der     p-Stellung.    Als Beispiele solcher  1 -     Cycloalkyl-3-(p-alkoxy)-benzoyloxy-pyrrolidine     seien 1-Cyclohexyl-3-(p-n-butoxy)-benzoyloxy-pyrroli-           din-hydrochlorid    und     1-Cyclohexyl    - 3 -     (p-methoxy)-          benzoyloxy-pyrrolidin    genannt.

   Als     alkylsubstituierte     Verbindung kommt zum Beispiel     1-Cyclohexyl-3-          (2,4,6        -trimothyl-benzoyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorid     in Betracht.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    zur Herstellung  von neuen     Pyrrolidinen    der Formel I ist dadurch  gekennzeichnet,     dass    man ein     N-Cycloalkyl-pyrroli-          dino-(3)    mit einem     unsubstituierten        Benzoesäure-          halogenid,    wie z. B.     Benzoylchlorid,    oder einem durch       Alkyl-    oder     Alkoxyreste    substituierten     Benzoesäure-          halogenid    zur Reaktion bringt.

   Die Reaktionspartner  werden vorzugsweise in angenähert     äquimolaren    Men  gen in Gegenwart eines     inerten    Lösungsmittels für  die Reaktion, z. B. eines Kohlenwasserstoffs, zusam  mengemischt.  



  Da viele der als     Ausgangsmaterialien    verwen  deten     Pyrrolidine    ebenfalls neue Verbindungen sind,  werden nachstehend allgemeine Methoden zu ihrer  Herstellung beschrieben. Die     1-Cycloalkyl-3-pyrroli-          dinole    können in der gleichen Weise wie die in  den Beispielen beschriebenen     1-Alkyl-3-pyrrolidinole     hergestellt werden.  



  Die als Ausgangsmaterialien verwendeten     N-          Cycloalkyl-pyrrolidinole-(3)    werden zweckmässiger  weise nach einer der in J. Am.     Chem.        Soc.,   <I>76,</I> 3548  (1954), beschriebenen Methode ähnlichen Ring  schlussmethode unter Verwendung des entsprechen  den     Dihalogen-monohydroxyalkans    und eines primä  ren Amins hergestellt.  



  Anderseits können die genannten Verbindungen  auch durch Reduktion der entsprechenden     Ketone     mit zweckentsprechenden Reduktionsmitteln herge  stellt werden. Diese     Ketone    sind an sich bekannt  [siehe z. B. J. Am.     Chem.        Soc.,    73, 2372 (1951)] und  werden gewöhnlich durch eine     Dieckmannsche    Ring  schlussreaktion hergestellt.  



  <I>Beispiel 1</I>       1-Cyclohexyl-3-benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid     Einer gerührten Lösung von 152 g (0,9     Mol)          1-Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3)    in 500     cms    trockenem  Benzol werden tropfenweise 126 g (0,9     Mol)        Benzoyl-          chlorid    zugesetzt, wobei die Temperatur durch Küh  len mittels eines Eisbades zwischen 20 und 25  C  gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lö  sung auf     Rückflusstemperatur    erhitzt und während  2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach  Abkühlung des Reaktionsgemisches wird die Aus  fällung durch Zugabe von etwas     Ligroin    ausgelöst.

    Das ausgefällte feste Produkt wird abgesaugt und  aus einem Gemisch von     Butanon    und Methanol oder  von     Essigsäureäthylester    und Äthanol oder aus To  luol umkristallisiert. Die     Ausbeute    an     1-Cyclohexyl-          3-benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid    vom     Smp.    157  bis 159  C beträgt 272 g (88     Ok).    Diese Verbindung  ist ein weisser     kristalliner    Stoff, der in Wasser, Alko  hol und     Propylenglykol    löslich ist. Das Molekular  gewicht beträgt 309,83.

      Analyse: für     C17H.;30.,N    -     HCl     berechnet: 11,44<B>%</B> Cl  gefunden:     11,2611/o    Cl  In ähnlicher Weise kann man     1-Cyclopentyl-3-ben-          zoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid    und     1-Cycloheptyl-3-          benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid    herstellen. Diese  für die ganze Verbindungsreihe charakteristischen  Verbindungen sind ebenfalls weisse Pulver, die in  Wasser löslich sind. Zusätzliche Daten, die die Iden  tifizierung dieser Verbindungen ermöglichen, sind in  der beiliegenden Tabelle zusammengestellt.

      <I>Beispiel 2</I>       1-Cyclohexyl-3-(2,4,6-trimethyl-benzoyloxy)-          pyrrolidin-hydrochlorid       Einer Lösung von 18,3 g (0,l08     Mol        1-Cyclo-          hexyl-3-pyrrolidinol    in etwa 100     cm3    Benzol wer  den in mehreren Portionen<B>19,6</B> g (0,108     Mol)          Mesitylencarbonsäurechlorid    zugegeben. Das Gemisch  wird während 2 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt und  dann abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wird durch  Zugabe von trockenem Äther zu der     Benzollösung     ausgefällt und aus     Isopropylalkohol    kristallisiert.

   Die  Ausbeute an     1-Cyclohexyl-3-(2,4,6-trimethyl-benzoyl-          oxy)-pyrrolidin-hydrochlorid    vom     Smp.        183-1851C     beträgt 13,1 g     (341/0).    Dieses Produkt besteht aus  einem weissen Pulver, das in Wasser und     Isopro-          panol    löslich ist. Das     Molekulargewicht    beträgt  352,42.  



  <I>Beispiel 3</I>       1-Cyclohexyl-3-[p-(n-butoxy)-benzoyloxy]-pyrrolidin-          hydrochlorid     Einer Lösung von 16,9 g (0,10     Mol)        1-Cyclohexyl-          3-pyrrolidinol    in etwa 100     cm33    Benzol werden in  mehreren Portionen 21,3 g (0,10     Mol)        p-(n-Butoxy-          benzoylchlorid    zugegeben. Das Gemisch wird wäh  rend 2 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt und dann  abgekühlt.

   Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe  von trockenem Äther ausgefällt und aus     Essigsäure-          äthylester    kristallisiert. Die Ausbeute an     1-Cyclo-,          hexyl-3-[p-(n-butoxy)-benzoyloxy-pyrroliidin    -     hydro-          chlorid    vom     Smp.148-149     C beträgt 21 g<B>(55</B>     flr\ö.).     Dieses Produkt bildet ein weisses Pulver, das in  Wasser und in heissem     Essigsäureäthylester    löslich ist.  Das     Molekulargewicht    beträgt 382,94.  



  In der in den Beispielen 1-3 beschriebenen Weise  können weitere Verbindungen hergestellt werden,  deren Eigenschaften in der beiliegenden Tabelle zu  sammengefasst sind. In dieser Tabelle ist die Dauer  der lokalen     Anästhesiewirkung    den entsprechenden  Werten für     Procain    und     Xylocain    gegenübergestellt.  <I>Pharmakologische Prüfversuche A</I>  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  wurden in     vivo    bei     Kaninchen    auf die Dauer der  lokalen     Anästhesiewirkung    nach der nachstehenden  Methode     geprüft:         Für diese Versuche wurden     Albino-Kaninchen     beiderlei Geschlechts verwendet.

   Die zu prüfenden  Verbindungen wurden in Form von     1,00/ciger    Lö  sungen in physiologischer Kochsalzlösung verwendet  und nach der Methode von Biester et     a1    [J.     Phar-          macol.        and        Exp.        Therap.    57, 221 (l936)]     intraspinal     eingespritzt. Als Vergleichssubstanz wurde     Xylocain-          hydrochlorid    verwendet. Jedem Versuchstier wurde  0,02     cm3    der     Prüflösungen    pro cm Rückenmark  länge verabreicht.  



  Die motorische Paralyse wurde durch Beobach  tung der an den hinteren Extremitäten auftreten  den Stellungsanomalien bestimmt. Die sensorische  Paralyse wurde durch Stechen des Rumpfes und der  Glieder der Versuchstiere mit einer Nadel bestimmt.  Die Dauer der Anästhesie ist das Zeitintervall zwi  schen dem Einsetzen der     anästhetischen    Wirkung  und dem Wiedereinsetzen der sensorischen Wahr  nehmungen und der normalen motorischen Funk  tionen der hinteren Gliedmassen. Die Beobachtun  gen wurden ungefähr alle 5 Minuten durchgeführt.  



  Da alle Verbindungen bei einer Konzentration  von 1,0 /o geprüft wurden, gründet die Bestimmung  der Wirksamkeit auf der Dauer der Anästhesie.    Die     cephale    Durchdringung durch das Rücken  mark hindurch wurde durch Prüfung der sensori  schen Paralyse beidseits und auf der ganzen Länge  der Wirbelsäule     ermittelt.    Alle Verbindungen wiesen  ein     Durchdringungsvermögen    längs des Rückenmarks  auf, das genügend gross war, um das Empfindungs  vermögen über dem grössten Teil der     Abdominal-          region    aufzuheben.

   Das     1-Cyclohexyl-3-(2,4,6-trime-          thyl-benzoyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorid    und das       1-Cyclohexyl-3-(p-n-butoxy-benzoyloxy)        -pyrrolidin-          hydrochlorid    drangen offenbar in die     Thoraxregion     vor, da bei einigen. Kaninchen eine     Aufhebung    des  Empfindungsvermögens über dem Thorax und an  den vorderen Gliedmassen auftrat. Eine Behinderung  der Atmung wurde nicht beobachtet.

           1-Cyclohexyl-3-(2,4,6-trimethyd-benzoyloxy)-pyr-          rolidin-hydrochlorid    und     1-Cyclohexyl-3-(p-n-butoxy-          benzoyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorid    haben sich als  die wirksamsten Verbindungen dieser Gruppe erwie  sen, da ihre Wirkungsdauer die höchsten     Werte    auf  weist.

       1-Cyclohexyl-3-(o-methyl-benzoyloxy)        -pyrroli-          din-hydrochlorid,        1-Cyclohexyl-3-(p-methoxy-ben-          zoyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorid    und     1-Cyclopentyl-          3-benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid    scheinen 1- bis       2mal    so lang zu wirken wie     Xylocain.     



  Es scheint, dass diejenigen substituierten     Benzoe-          säureester    in der     1-Cyclohexylreihe,    in welchen der       Substituent    niederes     Alkyl    oder     Alkoxy    ist, die inten  sivste Wirkung ausüben, wie dies am Beispiel des  l     -Cyclohexyl-3-(2,4,6-trimethyl-benzoyloxyd)-pyrroli-          din-hydrochl'oryds    und des     1-Cyclohexyl-3-(p-n-          butoxy-benzoyloxy)-pyrrolidin-hydrochlorids    sichtbar  ist.

   Die bezüglich der Wirkungsdauer am wenigsten  wirksame Verbindung war das 1-Cycloheptyl-3-ben-         zoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid,    das Werte lieferte,  die angenähert gleich den     mit        Procain    als Vergleichs  substanz erzielten Werten waren.  



  Die übrigen Verbindungen wiesen sowohl hin  sichtlich der motorischen Paralyse als auch der sen  sorischen Paralyse eine Wirkungsdauer von unerwar  teter Länge auf, die bis zum Sechsfachen der Wir  kungsdauer des     Xylocains    und bei den Verbindungen  mit höchster Aktivität bis zum     Zwölffachen    der Wir  kungsdauer des     Procains        betrug.    Aus den in der  beiliegenden Tabelle zusammengefassten Vergleichs  daten ist ersichtlich, dass die     p-Methoxyverbindung,     in welcher die     1-Stellung    durch     Cyclohexyl    besetzt  ist, um ein Mehrfaches aktiver ist als die entspre  chende     p-Methoxyverbindung,

      in welcher die     1-Stel-          lung    durch     Alkyl,    z. B.     Isobuthyl    oder Äthyl, besetzt  ist, woraus man sich ein Bild über den Einfluss des  in der     1-Stellung    des     Pyrrolidinringes    sitzenden       Cycloalkylrestes    machen kann.

      <I>Pharmakologische Prüfversuche B</I>  Es wurden zusätzliche pharmakologische Prüfver  suche durchgeführt, indem die     Wirksamkeit    von  1-     Cyclohexyl    - 3     @-benzoyloxy-pyrrolidin-hydrochlorid     mit derjenigen von     Xylocain    und     Procain    verglichen  wurde.     Als    Versuchstiere wurden Meerschweinchen  verwendet. Die für diese in     vivo-Versuche    angewen  dete Methode ist nachstehend beschrieben.  



  In die durch Klemmen zusammengezogene     Rük-          kenhaut    von weissen Meerschweinchen wurden die zu  prüfenden Substanzen     intradermal    eingespritzt. Für  jede Verdünnungsstufe der     zu    prüfenden     Substanz     wurden je 4 Versuchstiere verwendet. Unter Ver  wendung von physiologischer     Kochsalzlösung    als       Lösungsmittel    wurden für die zu prüfende Substanz,  das     Procain    und das     Xylocain    Verdünnungsreihen  mit     Verdünnungsverhältnissen    von 1:250, 1:500  und 1 : 1000 hergestellt.

   Das     Xylocain    (in Form der  Base) wurde in physiologischer     Kochsalzlösung    durch  Zugabe von 1 Äquivalent     Salzsäure    löslich gemacht.  Die einzelnen Prüflösungen der Verdünnungsreihen  wurden in einer Menge von 0,25     cm3    beidseitig der       Rückenmittellinie    in parallelen Reihen eingespritzt.  Die entstandenen Striemen wurden für die spätere  Identifizierung gekennzeichnet. Zur Kompensation  von     etwaigen    Empfindlichkeitsunterschieden zwischen  den frontalen und den     caudalen    Flächenteilen wur  den für jede Verdünnungsstufe die Injektionsstellen  bei den vier Versuchstieren variiert.

      Die     Striemen    wurden 5 Minuten nach der Ein  spritzung und dann alle 5 Minuten während 30 Minu  ten geprüft. Bei jeder     Prüfung    wurden die Striemen  durch eine Reihe von 6 Nadelstichen gereizt. Bei  jeder Prüfung wurde die     Anzahl    der     Nadelstiche    aus  gezählt, die keinen Reflex in Form eines     Hautzuk-          kens    oder eines Stimmlautes hervorriefen. Die voll  ständige Anästhesie, welche 30     Minuten    fortdauerte,  entsprechende höchste Zahl war 36.

   Um die     Wirk-          samkeiten    der Verbindungen vergleichen zu können,      wurde der Logarithmus der Verdünnung als Funk  tion der mittleren Anzahl     anästhetischer    Reaktionen  (für einen Zeitraum von 30 Minuten) für jede     Gruppe     von Meerschweinchen aufgetragen. Ein Total von  5     anästhetischen    Reaktionen wurde als     anästhetische     Schwellendosis     (ASD")    angenommen. Dieser Wert  lieferte die Vergleichsbasis. Die     ASD,    wurde aus dem  Diagramm abgelesen und dann als Verhältnis zu  den Vergleichssubstanzen     (Xylocain    und     Procain)     ausgedrückt.

    



  Die erzielten Resultate liessen erkennen, dass das       1-Cyclohexyl    -     3-benzoyloxy-pyrrolidin,-hydrochlorid     eine     lokalanästhetische    Wirksamkeit besitzt. Gemäss  der     ADS,    ist das 1-Cyclohexyl-3-benzoyloxyd-pyrroli-         din-hydrochlorid        1,63mal    wirksamer als     Xylocain     und     1,70mal    wirksamer als     Procain.     



  Die im Literaturhinweis in     Chemical        Abstracts     22, 1774 (1928) genannte Verbindung     1-Methyl-3-          benzovloxy-pyrrolidon-hydrochlorid    wurde in ähn  licher Weise geprüft. Gemäss dem Wert der     ADS5     dieser Verbindung wurde ermittelt, dass sie nur     0,95-          mal    so wirksam wie     Xylocain    und nur     1,l0mal    wirk  samer als     Procain    ist.  



  Die     Wirkungssteigerung,    die durch die in     1-Stel-          lung    vorhandene     Cyclohexylgruppe    gegenüber der  bekannten, in     1-Stellung    mit einem     Methylrest    sub  stituierten Verbindung     verursacht    wird, beträgt etwa  500/0.    
EMI0005.0001     

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Benzolkern durch Alkyl- oder Alkoxyreste substitu ierten 1-Cycloalkyl-3-benzoyloxy-pyrrolidinen, da durch gekennzeichnet, dass man ein 1-Cycloalkyl- pyrrolidinol-(3) und ein unsubstituiertes oder mit min destens einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiertes Benzoylhalogenid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein mit mindestens einem nie deren Alkylrest substituiertes Benzoylhalogenid ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein mit mindestens einem niederen Alkoxyrest substituiertes Benzoylhalogenid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3) mit 2,4,6-Trimethyl-ben- zoylchlorid umsetzt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3) mit p-(n-Butoxy)-benzoyl- chlorid umsetzt. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3) mit o-Methyl-benzoylchlorid umsetzt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3) mit p-Methoxy-benzoylchlorid umsetzt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Cyclopentyl-pyrrolidinol-(3) mit Benzoylehlorid umsetzt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-Cyclohexyl-pyrrolidinol-(3) mit Benzoylchlorid umsetzt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die Reaktion, z. B. eines Kohlenwasserstoffes, ausführt. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen 1-Cycloalkyl- 3-benzoyloxy-pyrrolidine in ihre löslichen Säuread- ditionssalze, z. B. in halogenwasserstoffsaure Salze, überführt.