CH370774A

CH370774A - Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-hydrocortison und dessen 21-Ester

Info

Publication number: CH370774A
Application number: CH5316557A
Authority: CH
Inventors: Basil Spero George
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-11-29
Filing date: 1957-11-28
Publication date: 1963-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fuor-hydrocortison und dessen 21-Ester Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6 Aryl)-9a- fluor-hydrocortison und dessen 21-Estem mit organi schen Carbonsäuren, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die vorliegende Erfindung ist eine Weiteraus- büdung des im schweizerischen Patent Nr. 356768 beschriebenen Verfahrens.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann am Bei spiel der 6-Methylverbindung durch folgende Formeln dargestellt werden:
EMI0001.0023

EMI0002.0001
in denen X Chlor, Brom oder Jod, Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen vorzugsweise einer Kohlenwasserstoff- carbonsäure und R Wasserstoff oder Acyl, wobei der Acylrest wie vorstehend definiert ist,

bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- hydrocortison-21-acylat I beispielsweise mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder mit Thionyl- chlorid,

vorzugsweise aber mit einem N-Halogenamid wie N-Bromacetamid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Schwefeldioxyd zum entsprechenden 6-Alkyl(oder 6-Ary1)-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregna- dien-3,20-dion-21-ester II dehydratisiert, diesen oder den durch Hydrolyse des Esters erhältlichen freien Alkohol, das heisst 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-17a,21- dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,

20-dion mit unterchlo- riger, unterbromiger oder unterjodiiger Säure, die vorzugsweise in sitze gebildet wird, behandelt, wobei man 6-Alkyll(oder Aryl)-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11f,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acy- lat bzw. den freien Alkohol I.II erhält.

Die Behandlung von III mit einem basischen Mittel, wie wasser- freiem Kalium@acetat, ergibt die Epoxyverbindung, 6 -Alkyl (oder Aryl) -9l,11ss-oxydo -17a, 21-dioxy-4- pregnen-3,20-dion-21-acylat bzw. das unveresterte Produkt IV.

Behandelt man die Epoxyverbindung IV mit Fluorwasserstoff oder diesen abgebenden Mitteln, so erhält man das physiologisch wirksame Fluorderivat der Formel V, das heisst ein 6 Alkyl(oder Aryl)-9a- fluor-11 ss,17a, 21-trioxy - 4 -pregnen- 3,20- dion - 21- acylat, bzw.

den freien Alkohol, 6-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor-hydirocortison. Durch Oxydation mit Chromsäure ist daraus das 6-Alkyl(oder Aryl)-9a- fluor-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion [6-Al'kyl (oder Aryl)-9a-fluor-cortison] herstellbar. Unterwirft man 6 Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor-hydrocortison oder seine Ester der Dehydrierung,

z. B. durch Mikro organismen wie Septomyxa oder durch Selendioxyd, so erhält man das dl-Analogon 1-Dehydro-6- Alkyl(oder A.ryl)-9a-fluor-hydrocorfison oder dessen Ester.

Die neuen 6 Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-hydro- cortisone und deren 21-Ester und insbesondere deren 6a-Epimere sind sehr wirksame Nebennierenrind'en- hormone. Die glucocorticoide Wirkung z.

B. der neuen Verbindung 6a-Methyl-9a-fluorcorison übersteigt diejenige der natürlichen Hormone, Hydrocortison und Cortison. Zudem besitzen die Verbindungen eine sehr starke entzündungswidrige Wirkung.

Das 6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 6 =Methyl-9a- fluorcortison und deren 21-Ester eignen sich daher zur parenteralen und topischen Verabreichung und können auch mit d en üblichen Bindemitteln zu Tab letten für den peroralen Gebrauch verarbeitet werden. Die topische Anwendung kann in Form von Salben, Lotionen, Cremen, Suppositorien, Zäpfchen usw. er folgen.

6a-Methyl-9a-fluor@hydrocoraison ist z. B. auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung des ausserordentlich wirksamen 1-Dehydro-6a-methyl- 9a-f?luor hydrocortisons. Diese 1-Dehydroverbindung erwies sich als subkutan 108-127mal glucocorticoid- wirksamer als Hydrocortison, während die orale Wirksamkeit191 mal so stark ist wie diejenige des Hydrocord sons.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren kann man die 6a-Alkyl(oder Aryl)-hydro- cortisonester verwenden. Jedoch sind auch die 6i3- Epimere verwendbar, wobei man die entsprechenden 6f-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor--hydrocortisone und 6fl-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluorcortisone erhält.

Die Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens wird nachstehend an einem 6-Me.thylderivat dargestellt: Zunächst wird ein 6-Methyl-1 ll,17a, 21-ttrioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (6-Methyl- hydrocortison-21-acylat) nach an sich bekannten Methoden zum entsprechenden 21-Acylat des 6- Methyl'-17a,21-dioxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dions dehydratisiert.

Als Dehydratnsierungsmittel kann man beispielsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwenden, ferner kann man die Wasserabspaltung durch Pyro lyse bewirken (siehe U. S. P. 2 640 838 und 2 640 839).

Nach einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Dehydratisierung durch Reaktion der llf-Oxyverbin- dung mit einem Carbonsäure-N-halogenamid oder -N-halogenimid in einer organischen Base und Be handlung des so erhaltenen Zwischenproduktes, des 11-Hypohal'ogenits, mit trockenem Schwefeldioxyd in einer organischen Base.

Als Reagenzien für die Her- stellung eines 11-Hypohalogen@its verwendet man ein N-Halogensäureamid oder -säureimid, dessen Halogen Chlor, Brom oder Jod ist.

Beispiele hierfür sind N-Chlorace;tamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccin- imid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, 3-B:rom- 5,5-dimethyl-hydantoin und 1,3-D.ibrom-5,5-dimethyl- hydantoin und dergleichen.

Gewöhnlich verwendet man, bezogen auf das Ausgangs- 11ss-oxysteroid, mehr als ein Moläquivalent. Die bei der Herstellung des 11-Hypohalogenits als Lösungsmittel verwendeten organischen Basen sind tertiäre Amine, in denen der Aminstickstoff ein Glied eines aromatischen Ringes ist, wie die Pyridine, das heisst Pyridin, Alkylpyrid'ine, Piccolin, Lutidin, Collidin,

Conyrin, Parvulin und der gleichen, oder niedrige Fettsäureamide wie Form- amid, Methylformamid und Dimethylform:amid. Die Base ist vorzugsweise in grossem, molare.m überschuss von z. B. 10 Moläquivalen'ae pro Mol Steroid vor handen und ist vorzugsweise das einzige in der Reak- tion anwesende Lösungsmittel.

Die Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen durch geführt, vorzugsweise in Gegenwart von weniger als 0,1 Moläquivalent Wasser pro Mal des Steroids. Grössere Wassermengen setzen die Ausbeute herab. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und + 70 C, wobei die untere Grenze durch die Löslich keit und die obere Grenze durch die normalerweise bei höheren Temperaturen auftretenden Nebenreak tionen bestimmt werden.

Gewöhnliche Zimmertem peratur (20 bis 30 C) wird aus praktischen Gründen und wegen der geiten Ausbeuten bevorzugt. Die Reak tionszeit liegt zwischen 5 Minuten und 3 Stunden. Bei höheren Temperaturen, oberhalb 30 C, genügen kurze Reaktionszeiten, um :die Reaktion zu Ende zu führen.

Das so erhaltene 6-Methyl'-11/#;17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-d#ion-11,P-hypohalogen'i#t-21-acyla -t#t-21-acyla-t wird dann mit wasserfreiem Schwefeldioxyd in Gegen wart einer organischen Base, wie vorher beschrieben, behandelt. Das wasserfreie SO, kann gasförmig oder flüssig sein, oder man kann es auch in situ entstehen lassen, z. B. aus Alkalimetallhyposulfiten. Die Reak- tionstemperatur liegt im Bereich von -40 bis + 70 C, vorzugswwise bei Zimmertemperatur (20 bis 30 C).

Das so erhaltene Produkt, ein 6-Methyl-17a,21- dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acyla't wird nach üblichen Methoden aus ,der Reaktionsmischung isoliert, z. B. durch Extraktion der wässrigen Mi schung. Zur Extraktion verwendet man organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Benzol, Hexane und dergleichen.

Die so erhaltenen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, wobei man den rohen. 21-Ester des 6-Methyl-17:x,21-d@ioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20- dions erhält, der wie üblich durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt werden kann.

Das so erhaltene 21-Acylat des 6-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dions wird in das 21-Acylat des 6-Methyl-9a-halogen-11ss',17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dions umgewandelt, indem man unterchlorige, unterbromige oder unterjodi:ge Säure zusetzt.

Der Zusatz erfolgt in der Regel durch Um setzung eines N Halogensäureamids oder N-Halogen- säureimids mit einer Säure in situ. Gemäss der bevor- zugten Ausführungsform wird der 6-Methyl17a, 21-dioxy- 4,9,- (11) -pregnadien- 3,

20 -dion-21-ester in einem organischen Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, tert. Butyl'alkohol, Dioxan, tert. Amylalkohol oder dergleichen gelöst und bei Zimmertemperatur mit dem unterchl'orige,

unterbromige oder unterjodige Säure abgebenden Mittel in Gegenwart von Säure behandelt. Geeignete, die genannten, unterhaloge- nigen Säuren abgebende Mittel sind N-Bromacetamid, N-Chlorace-tamid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccin- imid, N-Chlorsuccinimid und dergleichen,

wobei die Abgabe in Gegenwart von Wasser und einer Säure wie Perchlorsäurc, verdünnter Schwefelsäure oder der gleichen erfolgt. Die Reaktion erfolgt in der Regel zwischen 15 und 30 C, doch kann man auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen arbeiten.

Das unterhalogenige Säure ab'gebend'e Mittel wird gewöhnlich in molare.r oder etwas grösserer Menge, z. B. 2511/o L7-berschuss, verwendet. Ein grosser über- schuss ist, obschon anwendbar, unerwünscht, da. die überschüssige unterhalogenige Säure dazu neigt, an anderen Stellen des Steroidmoleküls zu reagieren.

Die Reaktionszeit ist ziemlich kurz und kann zwi schen 4 bis 5 Minuten und einer Stunde liegen. Nach der Reaktion wird die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zugabe von Natriumsulfit oder anderen Sulfiten oder Hydrosulfiten zerstört.

Das so gebildete 21-Acylat des 6-Methyl-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11l,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions wird aus der Mischung isoliert,

indem man viel Wasser zusetzt und die Verbindung mit organischen Lösungs- m 'tteln extrahiert oder indem man die ausgefällte Verbindung auf dem Filter sammelt. Das so erhaltene Rohprodukt kann aus organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Skellysolve B (Markenprodukt) oder dergleichen umkristallisiert werden, um das reine 21- Acylat zu liefern.

Die so erhaltenen Ester können in saurem oder neutralem Medium zum 6-Methyl-9a-chl'or-, -brom- oder -jod-11p',17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion hydrolysiert werden, das nach bekannten Methoden zur Veresterung von 21-Oxysteroiden der Pregnan- reihe wieder verestert werden kann.

Durch Oxydation des 21-Esters eines 6-Methyl- 9a-halogen-11ss,17a, 21-trioxy 4-pregnen-3,20-dions mit Chromsäure kann man das entsprechende phar makologisch aktive 6-Methyl'-9a-halogen-17a,21- dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acylat erhalten, das durch Hydrolyse in saurem und neutralem Medium das 6-Methyl-9a-halogen-17a,21-d!ioxy-4-pregnen- 3,11,20-trion liefert.

Die Herstellung der 9a-Fluorverbindun'gen erfolgt über die 6-Methyl-9f-11ss-oxyd'o-17a,21-dioxy-4- pregnen-3,20-dion-21=ester. Dazu wird! ein 21-Ester eines 6-Methyl-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11,B,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions mit einem basischen Mittel behandelt, wobei man vorzugsweise in Ab wesenheit von Wasser arbeitet, um die Estergruppen nicht zu verseifen.

Zur Cyklisierung geeignete basische Mittel sind wasserfreies Kaliumacetat, Natriumbikarbonat, Natriumacetat, vorzugsweise aber Kaliumacetat. Als Lösungsmittel kann man Methanol, Äthanol, Aceton, tert. Butylalkohol oder dergleichen verwenden. Die Reaktionszeit liegt zwischen 30 Minuten und 24 Stun- den;

gewöhnlich genügt eine Periode von 3 bis 12 Stunden. Das so erhaltene 6-Methyl-9ss, l lss- oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen 3,20-dion-21-acylat wirrt isoliert, indem man die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt, wenn. es kristallin ist,

auf dem Filter sammelt oder indem man mit Methylen- chlorid oder andern wasserunlöslichen Lösungsmitteln wie Äther, Skellysolve B ,Pentanen, Benzol, Äthyl- acetat, Methylenehlorid, Chloroform,

Tetrachlor- kohlenstoff und dergleichen extrahiert. Durch Ver dampfen des Extraktionsmittels erhält man das 21-Acylat des 6-Methyl-9ss, l lss-oxydo-17a, 21-dioxy- 4-pregnen-3,20-dions.

Die Umsetzung mit Fluorwasserstoff kann dieses letztgenannte Produkt bei tiefen Temperaturen mit flüssigem oder gasförmigem Fluorwasserstoff oder mit 48 o/oiger Fluorwasserstoffsäure in Lösung be handelt werden.

Als Lösungsmittel für die Reaktion kann man Methylenchlorid, Athylendichlorid, Tetra hydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen verwenden. Man kann bei Zimmertem peratur arbeiten oder gemäss einer bevorzugten Aus führungsform in Tetrahydrofuran bei niedrigen Tem peraturen von beispielsweise 0 bis 80 C, unter Rühren. Die Reaktion dauert 1 bis 24 Stunden, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen.

Nach Be endigung der Reaktion wird die Mischung in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base wie Natron- oder Kalilauge oder einem Karbonat oder Bikarbonat oder dergleichen neutralisiert. Dann extrahiert man mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungs mittel, wie Methylenchlorid, trennt die organische von der wüssrigen Phase, wäscht mit Wasser,

trocknet und verdampft. Man erhält das rohe 21-Acylat des 6 -Methyl-9a-fluor-11 ss, 17a,21 -trioxy-4 -pregnen- 3,20-dions. Dieses Rohprodukt kann durch Um- kristallisieren oder chromatographisch gereinigt wer den.

Die erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-llf',17a,21- trioxy-4-pregnen,3,20-dion-21-este.r kann man in üblicher Weise mit einer Säure oder Base hydroly- sieren, um das 6-Methyl-9a-fluor-11f, 17a, 21 trioxy- 4-pregnen-3,20-dion zu erhalten, das gewünschten- falls mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden in Pyridin,

bei Zimmertemperatur wieder zu den 21- Estern verestert werden kann.

Oxydiert man die 21 Acylate des 6-Methyl-9a- fluor-11ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dons mit Chromsäure, so entsteht das entsprechende 21-Acylat des 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11, 20-trions, das z.

B. mit einer Base wie Natrium- karbonat in Äthanol unter Stickstoffatmosphäre hydrolys.iert werden kann, um 6-Methyl-9a-fluar-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion zu erhalten.

Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangs stoffe beschrieben: 5a, 6a - Oxydo -11 ss,17a, 21- trioxy- allopregnan- 3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal). Zu einer Lösung von 0,901 g 11f',17a,21- Trioxy-5-pregnen-3,20-dion-bis-(äthylenketal) in 18 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 331 mg Perbenzoesäure in 5,19 ml Chloroform.

Man lässt 24 Stunden im Kühlschrank (etwa 4 C) und dann weitere 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird dann mit 5 % iger Natriumbi- karbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,031 g festes Rohprodukt.

Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 431 mg eines bei 230 bis 247 C schmelzenden Produktes. Die Mutterlauge wird nach dem Eindampfen zur Trockne in Methylenchlorid gelöst und über 25 g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert. Die Säule wird mit je drei Fraktionen Methylenchlorid plus 5, 10, 15, 20, 25 und 50% Aceton,

Aceton und Aceton plus 5 % Methanol eluiert. Das Eluat mit Aceton plus 5 % Methanol liefert weitere 279 mg des hochschmelzenden Produktes.

Das hochschmelzende Material, 5a, 6a - Oxydo - 11ss, 17a, 21 - trioxy - allo- pre@gnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenkeroal) wird drei mal aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man das reine Produkt vom Smp. 263 bis 268 C erhält. Andere Eluatfraktionen mit niedrigerem Schmelzpunkt enthalten das 5ss,6ss-Isomere.

5a,1 l ss,17a,21-Tetraoxy- 6ss-methyl'-allopregnan- 3,20-d'ion-3,20-bis-(äthylenketal). Eine Lösung von 1,115 g 5a,6a-Oxydo-1 1ss,17a, 21-trioxyallopregnan - 3,20- dion - 3,20 -bis- (äthylen- ketal) in 165 ml Tetrahydrofuran, das durch Destilla tion über Lithium-Aluminiumhydrid getrocknet wurde,

wird tropfenweise zu 95 ml einer Lösung von Merohylmagnesiumbromid in Äther gegeben. (Das Magnesiumbromid hat eine vierfach molare Konzen tration).

Zu dieser Mischung gibt man 575 ml Benzol und rührt 26 Stunden am Rückfluss. Nach dem Ab kühlen wird in 700 ml eiskalte, gesättigte Ammonium chloridlösung gegossen, 30 Minuten gerührt und die Benzolschicht von der wässrigen Schicht getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Äthyl acetat extrahiert und die Extrakte zurRTI ID="0004.0224" WI="21" HE="3" LX="1771" LY="2235"> Benzolschicht gegeben.

Die kombinierte organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,314 g festes Rohmaterial. Nach Verreiben desselben mit Äther verbleiben 1,064 g kristallines Produkt vom Smp. 221 bis 230 C.

Nach -dem Um kristallisieren erhält man 5a, l 1ss, 17a, 21-Tetraoxy- 6ss-methylallopregnan- 3,20-dion- 3,20-bis-(äthylen- ketal) vom Smp. 228 bis 233 C; [aID - 11 in Chloroform. Analyse: Ber. für C26H4208 : C = 64,70;H = 8,77 Gef. : C = 64,29;H = 8,69.

5 ,11/3,17a,21-Tetraoxy-6/3-methy'la#llopregnan- 3,20-dion.

Man stellt eine Lösung von 468 mg 5a,11 ss,17a, 21-Tetraoxy-6;8-methylallopre.gnan-3,20-dion 3,20- bis-(äthylenketal), 38 ml Methanol und 7,7 ml 2n Schwefelsäure her, kocht 30 Minuten am Rückfluss, neutralisiert mit 5o/oiger Natriumbikarbonatlösung (etwa 100 ml) und konzentriert unter vermindertem Druck bei 55 C auf etwa 35 ml. Nach dem Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das auf dem Filter ge sammelt wird.

Man kristallisiert aus Aceton- Skelly- solve B um und erhält eine analysenreine Probe des 5a, 11 1,17a, 21 - Tetraoxy - hfl - methylallopregnan- 3,20-dions vom Smp. 240 bis 244 C (Zersetzung); [a]D -f- 40 in Dioxan.

Analyse: Ber, für : C = 66,98;H = 8,69 Gef. : C = 66,84;H = 8,86. 6a-Methyl-hyd'rocortison Durch eine Lösung von 429 mg 5a, l lss,17a, 21-Tetraoxy-6f-merohyl-allopre-gnan-3,20-dion in 100 ml denaturiertem absolutem Alkohol leitet man 10 Minuten Stickstoff. Dann setzt man 4,3 ml 0,1 n Natronlauge, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt wurde, zu und lässt 18 Stunden in Stickstoffatmosphäre stehen, säuert mit Essigsäure an und konzentriert unter vermindertem Druck bei 55 C zur Trockne.

Der 417 mg wiegende Rückstand wird aus Aceton Skellysolve B umkristallisiert, wobei man in zwei Fraktionen 249 mg 6a-Mathyl'hydrocortison vom Smp. 184 bis 194 C erhält. Eine weiter gereinigte Analysenprobe schmilzt bei 203 bis 208 C.

Analyse: Ber. fürC 22H2,05 : C = 70,18;H = 8,57 Gef. : C = 70,32;H = 8,50. Die Mutterlauge enthält neben 6a-Methylhydro- cortison wesentliche Mengen 6ss Methylhydrocortison, das in an sich bekannter Weise durch Umkristalli- sieren, Papierchromatograpbie oder Gegenstrom extraktion isoliert werden kann.

6/3-Methylhydrocortison. Man löst 27,5 g 5a, 11ss, 17a,21-Tetraoxy-6ss- methylallopregnan-3,20-dion in 6500 ml Äthanol, das mit Methanol denaturiert ist und befreit von Sauerstoff,. indem man 15 Minuten Stickstoff hindurchleitet. Zu dieser Lösung gibt man eine in gleicher Weise von Sauerstoff befreite 0,1n Natriumhydroxydlösung (235m1) und lässt bei Zimmertemperatur (22 bis 24 C) in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden stehen und säuert mit 40 ml Essigsäure an.

Die saure Lösung wird im Vakuum bei 50 bis 60 C eingedampft und der Rückstand in 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird von der orga nischen getrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit 350m1 5o/oiger wässriger Natrium- bikarbonatlösung dann dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 180 ml eingeengt. Nach Kühlen der Lösung im Kühl schrank (etwa 5 C) wird filtriert, und man erhält 11,9 g Material.

Dieses Material wird wieder in 500 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung auf 150 ml konzentriert und wie vorher gekühlt. Man erhält 6,15 g rohes 6f-Methylhydrocortison vom Smp. 220 bis 223 C.

Kristallisiert man dieses weitere dreimal aus Äthylacetat um, so erhält man eine Analysenprobe des 6ss-Methylhydrocortisons vom Smp.223 bis 227 C, [a]D + 105 in Aceton, U. V. Absorption
EMI0005.0082
Äthanol 243 mit, am = 14500.

Analyse: Ber. für C22H3205 : C = 70,17;H = 8,57 Gef. : C = 70,54;H = 8,91. 6a-Methylhydrocortisonacetat.

Eine Mischung von 1 g 6a-Methylhydrocortison in 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur (22 bis 24 C) ste hen gelassen, dann in 100.m1 Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung dreimal mit je 25 ml Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid- extrakte werden gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet,

eingedampft und der Rückstand dreimal aus Aceton- Skellysolve B umkristallisiert. Man erhält reines 6a-Methylhydrocortison-21@acetatvomSmp.213 bis 214 C.

In gleicher Weise erhält man aus a) 6a-Me4hylhydrocortzson und Propionsäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-propionat, b) 6a-Merohylhydrocortison mit Buttersäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-butyrat, c) 6a-Methylhydrocortison und Valeriansäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-valerat, d)

6a-Methylhydrocortison mit Hexanoylbromid das 6a-Methylhydrocortison-21-hexanoat, e) 6a-Methylhyd#rocortison mit Octanoylchlorid das 6a-Methylhydrocortison-21-octanoat, f) 6a-Methylhydrocortison mit Benzoylchlorid das 6a-Methylhydrocortison-21=benzoat, g)

6a-Methylhydrocortison und Phenylacetyl- chloriddas 6a-Methylhydrocortison-21-phenylacetat. In analoger Weise kann man andere Ausgangs materialien herstellen, indem man 6-Alkylhydro- cortisone, deren, Alkylrest mindestens 2 C-Atome ent hält oder 6-Arylhydrocortisone in Pyridinlösung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden verestert.

Auf diese Weise erhält man die Ester der 6-Alkyl- und 6-Arylhydrocortisone, in denen die Alkylgruppe z. B. Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und die Arylgruppe Phenyl oder dergleichen sein kann.

Beispiel Zu einer Lösung von 8,5 g 6a-Methyl-1 1ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen3,20-dion-21-acet-at in 42,5 ml Pyridin gibt man 5,64 g N-Bromacetamid. Nach 15 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur wird auf 5 bis 10 C gekühlt und unter Schütteln, so lange S02 Gas auf Oberfläche der Lösung geblasen, bis mit angesäuertem Jodidstärkepapier keine Färbung mehr eintritt.

Während der Zuführung des S02 erwärmt sich die Mischung und ihre Temperatur wird durch Kühlen von aussen und Änderung der Zuführ- geschwindigkeit unter 30 C gehalten. Dann setzt man 400 ml Eiswasser zu und sammelt den entstandenen Niederschlag auf dem Filter. Nach Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B erhält man 5,78 g 6a-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20- dion-21-acetat vom Smp. 165 bis 169 C. Die Mutter laugen ergeben beim Eindampfen einen teilweise kristallinen Rückstand (1,82g).

Dieses Material wird in Methylenchlorid gelöst und an 75 g Florisil chro- matographiert. Die Säule wird mit 2000 ml 8 1% Ace- ton plus 921% Skellysol've B und 1000 <RTI

ID="0006.0031"> ml 15 % Ace- ton plus 85% Skellysolve B entwickelt. Die Eluate werden in 200 ml Fraktionen aufgefangen. Die Frak tionen 3 bis 7 werden vereinigt, verdampft und der Rückstand aus Aceton- Skellysolve B umkristalli siert.

Man erhält 0,88 g 6a-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Smp.169 bis 172 C. Die Gesamtausbeute ist deshalb 6,66 g oder 82,4%. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 175 bis 176 C; [101D + 91 in Chloro form.

Analyse: Ber. für C2A205 : C = 71,94;H = 8,05 Gef. : C = 71,75;H = 7,71 Zu einer Lösung von 5,68 g 6a-Methyl-17a, 21- dioxy-4,9(11)-prebanadien-3,

20-dion-21-acetat in 100m1 Methylenchlorid und 250m1 tert. Butyl- alkohol gibt man eine Lösung von 14m1 72%iger Perchlorsäure in 100m1 Wasser, gefolgt von einer Lösung von 2,

34g N-Bromacetamid in 60m1 tert. Butylalkohol. Nach 15 Minuten Rühren setzt man eine Lösung von 2,8g Natriumsulfit in 140 ml Wasser zu und konzentriert unter vermindertem Druck bei etwa 50 C auf ein Volumen von 500 ml. Hier setzt die Kristallisation ein. Das Konzentrat wird im Eis bad gekühlt und unter Rühren mit 500 ml Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle auf dem Filter gesammelt, mit Wasser ge waschen und an der Luft getrocknet.

Man erhält 6,88 g (98,8 % Ausbeute) an 6a-Methyl-9a-brom-1 1ss, 17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Smp. 159 bis 151 C (Zers.). Aus verdünntem Aceton erhält man eine analysenreine Probe vom Sinp. 153 bis 155 C; [alD + 148 in Chloroform.

Analyse: Ber. für C24H"0(, Br : Br = 16,07 Gef. : Br = 16,01. Zu einer Lösung von 6,78 g 6a-Methyl-9a-brom- llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 175 ml Aceton gibt man 6,

78 g Kaliumacetat und erhitzt die Suspension 17 Stunden am Rückfluss. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad auf etwa 60 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridexrrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und eingedampft.

Der Rückstand wird wiederum in Methylenchlorid gelöst und an 200 g Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wird eluiert mit 1050 ml einer Mischung von 5% Aceton und 95 II/o Skellysolve B ,

1750 ml 81% Aceton und 92% Skellysolve , 3500m1 10% Aceton und 90a/10 Skellysolve B sowie mit 350m1 Aceton. Das Eluat wird in Fraktionen von 350m1 aufgefangen.

Die Fraktionen 6 bis 16 ent halten 4,981 g (Ausbeute 88,1 /a) eines vollständig kristallinen Produktes. Dieses wird ohne weitere Rei nigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet. Eine durch Umkristallisieren, eines Teils des Produktes an Aceton- Skellysolve erhaltene Analysenprobe des 6a-Methyl-9ss,11fl-oxydo-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-acetats schmilzt bei 180 bis 182 C; [10l;, -@- 65 in Chloroform. Analyse: Ber. für C."H3.206 : C = 69,20;H = 7,75 Gef. : C = 69,41;H = 7,93.

Die folgende Verfahrensstufe wurde in 2 Varian ten ausgeführt: a) Zu etwa 1,3 g Fluorwasserstoff in einer Poly- äthylenflasche gibt man bei -60 C 2,3 niI Tetra- hydrofuran und, dann eine Lösung von 500 mg (0,0012 Mol) 6a-Methyl-9ss, llss-oxydö-17a,21- d-ioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (kombinierte ch:

romatographische Fraktionen in 2 ml Methylen- chlorid). Die Steroidlösung wird mit einem weiteren ml Methylenchlorid nachgespült. Die hellrote Lösung wird! eine Stunde bei etwa -30 , C gehalten, dann 2 Stun den bei -10 C. Dann wird! vorsichtig mit einem über- schuss an kalter Natriumbikarbonarlösung versetzt und die organische Substanz mit weiterem Methylen- chlorid versetzt.

Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 35 ml eingedampft. Diese Lösung wird über 40 ml Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit 400 ml einer Mischung von 71% Aceton und 9311/a Skellysolve B , 500m1 10% Aceton und 900/0 Skellysolve B ,

1000m1 12'% Aceton und 88% Skellysolve B und 100 ml Aceton eluiert. Die Eluate werden in Fraktionen von 100 ml aufgefangen. Die Fraktionen. 11 bis 17 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 439 und (84,210/0) kristallines Produkt.

Nach dem Umkristalli sieren aus Aceton- Skellysolve B erhält man in zwei Fraktionen 0,23 g vom Sinp. 218 bis 220 C und 0,16 g vom Sinp. 201 bis 208 C. Gesamtausbeute 74,7%. Eine analysenreine Probe erhält man aus Äthylacetat- Skellysolve B als Nadeln von reinem 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat vom Smp. 219 bis 220 C; [alD + 113 in Aceton.

Analyse: Ber.fürC24H33010F : C = 66,03;H = 7,62, F - 4,35 Gef. : C = 65,69;H - 7,49, F = 4,29 b) Man löst 250 mg 6a-Methyl-9ss,1lss-oxydo- 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylenchlorid und versetzt mit 1 ml 4811/aiger wässriger Fluorwasserstoffsäurelösung. Die Mischung der beiden Phasen wird 20 Stunden gerührt, dann mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig in 40 ml Wasser, das 3,5 g Natriumbikarbonat enthält, gegossen.

Nach Schütteln zwecks Neutralisierung der überschüssigen Fluorwasserstoffsäure wird das Methy- lenehlorid abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten Methylenchloridlösungen (etwa 75 ml) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 ml Äther verdünnt und über 20 g Florisil ehromatogra- phiert. Die Säule wurde wie folgt eluiert:
EMI0007.0021

Tabelle <SEP> I
<tb> Fraktion <SEP> Nr. <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1 <SEP> Methylen-chlorid-Äther <SEP> (3:

1)
<tb> (100 <SEP> Milliliter)
<tb> 2 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (120/0)
<tb> 7 <SEP> bis <SEP> 16 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (1511/0)
<tb> 17 <SEP> bis <SEP> 21 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (200/0)
<tb> 22 <SEP> bis <SEP> 26 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (2511/0
<tb> 27 <SEP> bis <SEP> 30 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (50 <SEP> 0/0) Die Fraktionen 3 bis 13 werden vereinigt, ein gedampft und der erhaltene Rückstand :

aus Äthyl- acetat- Skellysolve B und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 95 mg 6a-Methyl-9a- fl'uor-l lss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,201-d#ion-21- acetat.

In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 6ss-Isomeren als Ausgangsmaterial erhält man 6ss-Methyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. Verwendet man an stelle des Acetats andere Ester als Ausgangsstoffe, wie das Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, Benzoat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, Phenylacetat, Phe- nylpropionat,

Laurat oder dergleichen des 6a- oder 6f-Methyl-Hydrocortisons, so erhält man die entspre chenden Ester des 6a- oder 6AMethyl-9a-fluorhydro- cortisons.

Das Produkt des Verfahrens lässt sich wie folgt zum 6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion hydrolysieren.

Man löst 3,25 g 6a-Methyl-9a-fluor-11ss, 17a, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 325m1 Methanol, das vorher durch Hindurchleiten von Stickstoff vom Luftsauerstoff befreit wurde, und ver setzt mit einer Lösung von 1.,63g Kaliumbikarbon@at in 30 ml ebenfalls von Luftsauerstoff befreitem Wasser.

Die Mischung wird in. Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2,14 ml Essigsäure in 40 ml Wasser neutralisiert. Dann wird in einem auf 60 C erwärmten Wasserbad unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. Dann setzt man 250 ml Wasser zu und kühlt.

Das kristalline Produkt wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrock- net. Ausbeute 2,43 g (83 %) rohes 6a-Methyl-9a- Euor-hydrocortison. Nachdem Umkristallisieren des Rohmaterials aus Methanol und Skellysolve B schmilzt das Produkt bei 228 bis 230 C; [a]n + 112 in Aceton.

Analyse: Ber. für C@2H3105F : C = 66,98; H = 7,92,F = 4,82 Gef. : C = 67,20; H = 8,01,F = 5,47 Eine weitere Menge (0,24 g, 8,2 11/a) 6-Methyl-9a- fluor-hydrocortison erhält man durch Sättigung des Filtrats mit Natriumchlorid, Extraktion mit Methylen- chlorid, Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat,

Verdampfen und Umkristallisieren aus Benzol- Methanol.

Durch Veresterung kann daraus auf folgendem Wege das 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy-4- pregnen-3,20-dion-21-propionat erhalten werden: Man löst 50 mg 6a-Methyl 9a-fluor-11ss, 17a, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 1 ml Pyridin und 1 ml Propionsäureanhydrid. Man lässt 21 Stunden bei Zim- mertemperatur stehen und giesst dann in 10 ml Wasser.

Die Mischung wird dann dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat erhält man reines 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-propionat.

Weitere Ve,resterungsbeispiele: 6a-Methyl-9 a-fluor-11 ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-benzoat.

Man löst 200 mg 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 1 ,ml Benzoylchlo- rid. Man lässt über Nacht 18 Stunden .stehen und verdünnt dann mit 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge dampft.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristal lisiert, und man erhält das 6a-Methyl-9a-fluor-ll.ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion 21-benzoat.

6a-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a-21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-hemisuccinat.

Man löst 0,5 gBernsteinsäureanhydrid und 0,l9 6a-Methyl - 9a-ffuor-11 ss,17a,21-trioxy-4 -pregnen- 3,20-d'ion in 5 ml Pyridin. Man lässt über Nacht 20 Stunden stehen, verdünnt mit Wasser, kühlt im Kühlschrank und filtriert. Der so gewonnene Nieder schlag wird auf dem Filter gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6a-Methyl-9a- fluor-1 I ',17a,21-trioxy-4-pregnen-3,

20-dion-21-hemi- succinat.

Natriumsalz des 6a-Methyl-9a-fluor-11,3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion hemisuccinats.

Zu einer Lösung von 100 mg 6a-Methyl-9a-fluor- 11i3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-d'ion-21-hemi- succinat in 2 ml Aceton gibt man langsam Natron lauge (0,1 normal), bis das pH auf etwa 7,4 gestiegen ist. Während der Zugabe der Natronlauge gibt man gleichzeitig 5 ml Wasser zu.

Die Lösung wird dann zur Entfernung des Acetons bei 25 C im Vakuum konzentriert. Die zurückbleibende wässrige Lösung des Natriumsalzes des Hemisuccinats wird filtriert, im gefrorenen 'Zustand getrocknet und umkristallisiert, um das reine Natriumsalz des 6a-Methyl-9a fluor- I lss,17a,

21-trioxy-4-pregnen-3,20-dio.n-hemisucci- nats zu erhalten.

In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, kann man in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur (20 bis 30 C) folgende Verbindungen herstellen: a) 6a-Methyl-9o,-fluorhydrocortison mit Butter- säureanhydrid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 21-butyrat.

b) 6a-:Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Valerian- säureanhydrid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 21-valeriat.

c) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Lauryl- chlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison-21-lau- rat.

d) 6c#.-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Phenyl- acetylchlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 2I-phenylacetat.

e) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Phenyl- propionylbromid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocor- tison-21-phenylpropionat.

f) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit ss-Cyclo- pentylpropionylchlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydro- cortison-21-(ss-cyclopentylpropionat).

In analoger Weise kann man andere Ester des 6a-Methyl-9a-fluorhyd'rocortisons herstellen, indem man diese Steroide mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, deren Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere mit Kohlenwasserstoffcar- bonsäuren umsetzt.

Beispiele für solche 21-Ester sind die Isobutyrate, Isovaleriate, Hexanoate, Heptanoate, Octanoate, tert. Butylacetate, Toluate, 2-Fuorate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und dergleichen. In der gleichen Weise kann man die 21-Ester der 6fl- Methylepimeren dieser Verbindungen herstellen.

Behandelt man 6-Methyl-9a-halogen-hydrocorti- sone, in denen das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem acylierenden Mittel aus der Gruppe der Halogenide oder Anhydride der organischen Carbon- säuren, insbesondere der Kohlenwasserstoffcarbon- säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur,

so erhält man die entsprechenden 21-Ester des 6-Methyl-9a- halogen-hydrocortisons.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl (oder 6-Aryl)-9a-fluor-hydrocortisonen und deren 21 -Estern mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechen den 21-Ester des 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-hydrocorti- sons zum 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-17a,21-dioxy-4,9- (11)-preb adien-3,20-dion-21-acylat dehydratisiert,

dieses oder das uriveresterte Steroid mit unterchloriger, unterbromiger und unterjodiger Säure in das 6-Alkyl- (od'er 6-Aryl)-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11f3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion bzw.

dessen 21-Ester umwandelt, letztere durch Behandlung mit einem basischen Mittel in das 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9fl, l lss- oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion bzw. des sen 21-Ester überführt und diese mit Fluorwasserstoff zum 6-All,yl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-hydrocortison bzw. dessen 21-Ester umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6a-Methyl-9"ss,11f'-oxydo- 17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat mit Fluorwasserstoff in das 6a-Methyl-9a-fluor-hydro- cortison-21-acetat überführt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Tetrahydrofuranlösung bei Temperaturen von 0 bis -80' C arbeitet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man. 6-Methyl-9fl , 11j3-oxydo-17a, 21-d.ioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat, dessen Acyl- gruppe einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 C- Atomen entstammt,

mit Fluorwasserstoff in das 6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acylat überführt und dieses mit einer Base zum 6-Methyl-9a-fluor- hydrocortison hydrolysiert. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 6a-Methyl-9fl,11,ss- oxydo-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat ausgeht, die Behandlung mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrafuranlösung bei 0 bis -80 C durchführt und das erhaltene 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison- 21-acetat mit einer wässrigen Alkalimetallbase zum 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison verseift.