Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridinolen 3-Pyridinol und verschiedene 2-Alkyl-3-pyridi- nole sind früher in der Literatur beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht nun eine Her stellung dieser Verbindungen auf einfachere Weise und mit besseren Ausbeuten, als es bisher möglich gewesen ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridinolen der Formel
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in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeu tet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R Wasserstoff oder Alkyl, z. B. Methyl, und R' Wasserstoff oder eine durch Hydrolyse abspalt- bare Gruppe bedeutet, oxydiert und das Oxydations produkt hydrolysiert, wobei durch Kondensation der Pyridinring gebildet wird.
Vorzugsweise führt man die Oxydation derjeni gen Verbindung der angegebenen Formel, worin R' einen Acylrest bedeutet, z. B. von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleitet oder -CONH" in einer alko holischen Lösung durch Elektrolyse in Gegenwart eines Elektrolyten aus, der in dem angewendeten Alkohol löslich ist, wie Ammoniumbromid, Lithium- bromid, einer Mischung dieser Salze, Schwefelsäure, Bortrifluorid oder eines organischen Bortrifluorid- komplexes, z.
B. eines Bortrifluoridätherates oder eines Bortrifluoridessigsäurekomplexes, eines Nitrats, eines Rhodanids oder Formiats. Der Elektrolyt kann auch ein organisches Halogenwasserstoffsalz sein, z. B. Morpholinhydrobromid.
Bei der Elektrolyse ist es am zweckmässigsten, als Alkohol Methanol anzuwenden, da die erwähn ten Elektrolyten eine sehr gute Löslichkeit besitzen und die Elektrolyse glatt -und mit guter Ausbeute vor sich geht. Es ist indessen auch möglich, mit guten Resultaten beispielsweise Äthanol, 2-Athoxy-äthanol usw. anzuwenden.
Die Elektrolyse kann auf an und für sich be kannte Weise ausgeführt werden, z. B. unter -An wendung der Apparatur, die in Acta Chem. Scand. 6, 1952, Seite 531, oder in Acta Chem. Scand 7, 1953, Seite 234, beschrieben ist.
Die Elektrolyse wird zweckmässig bei einer Tem peratur zwischen 0 und -300 C, vorzugsweise bei ungefähr -150 C, ausgeführt. Im allgemeinen ist eine Klemmenspannung von ungefähr 3-20 Volt ausreichend. Die Stromstärke kann innerhalb weiter Grenzen variieren, je nach der gewünschten Oxyda tionsgeschwindigkeit und unter Berücksichtigung der verhältnismässig grossen Stabilität der erfindungsge mäss angewendeten Ausgangsmaterialien. Die Strom stärke liegt jedoch zweckmässigerweise ungefähr zwi schen 0,1 und 10 Ampere.
Man kann die Oxydation der Verbindung der eingangs angegebenen Formel, mit geschützter Aminogruppe auch mit Chlor oder Brom, in einem wasserfreien Alkohol, zweckmässigerweise Methanol, ausführen, und zwar bei niedriger Temperatur, z. B. -10 bis -300 C, vorzugsweise bei ungefähr -200 C, unter gleichzeitigem und nachfolgendem Zusatz eines Neutralisationsmittels, z. B. Kalium- oder Natriumacetat, während einer Zeit von einigen Minuten bis zu einer halben Stunde oder mehr.
Die Hydrolyse des Oxydationsproduktes unter Bildung der gewünschten 3-Pyridinole kann in einer oder zwei Stufen vorgenommen werden. Im letzteren Fall wird am besten zuerst alkalisch und sodann sauer hydrolysiert. Dieses Vorgehen eignet sich be sonders für den Fall, dass man von einem Furanderi- vat mit acylierten, z. B. acetylierter, Aminogruppe ausgegangen ist.
Es ist jedoch auch möglich, bei zwei stufiger Hydrolyse die letzte Stufe in neutralem Me dium bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Oxy dationsprodukte, in denen die Aminogruppe zum Beispiel durch -CONHz substituiert ist, lassen sich auch in hoher Ausbeute durch Hydrolyse in saurem Medium direkt in die Pyridinole überführen. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durch Kochen mit verdünnter, anorganischer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw., vorzugs weise bei einer Säurekonzentration von 0,5- bis 2-n ausgeführt.
Nach der Hydrolyse kann man die Reaktions mischung zur Trockne eindampfen. Unter Umstän den erhält man so direkt reines 3-Pyridinol-hydro- chlorid; aus dem Hydrochlorid kann man das 3-Pyri- dinol durch Zusatz von beispielsweise Kalium- oder Natriumcarbonat freisetzen und dann durch Extrak tion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, isolieren.
Die Oxydation kann man ferner durch schnelle Zugabe von Chlor oder Brom in einem wässerigen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, der beispiels- weise von 20 bis 90 %, vorzugsweise 40 bis 80 %-, Wasser enthält, bei niedriger Temperatur, zweck mässigerweise zwischen -10 bis -80 C und vor zugsweise zwischen -20 und -80 C,
in kurzer Zeit (ungefähr 5 bis 30 Minuten) durchführen. Nach eventuellem Zusatz von weiteren ungefähr 30 bis 60 % Wasser, gerechnet auf das. Volumen der Re- aktionsmischung, kocht man die Mischung eine kurze Zeit (10 bis 30 Minuten), wonach man 3-Pyri- dinol isoliert.
Die Isolierung kann durch Ausfällung, beispielsweise durch Kalium- oder Natriumcarbonat, erfolgen, wonach man das ausgefällte 3-Pyridinol entweder abfiltriert oder durch Extraktion, z. B. durch Äther, gewinnt.
Die Erfindung wird näher in den folgenden Beispielen veranschaulicht: <I>Beispiel 1</I> 6,96g 2-Acetamidomethyl-2,5-dimethoxy-2,5-di- hydrofuran (hergestellt aus 2-Acetamidomethyl-furan durch Oxydation in methylalkoholhaltiger Lösung auf die in Acta Chem. Scand. 6,<B>1952,</B> Seite 667, be schriebene Weise) werden 16 Stunden unter Rück fluss von 100 ml 3-n Natriumhydroxydlösung er wärmt.
Danach wird die Reaktionsmischung konti nuierlich mit Äther extrahiert. Aus dem Ätherextrakt werden 4,72 g 2-Aminomethyl-2,5-dimethoxy-2,5-di- hydrofuran gewonnen, das danach 15 Minuten mit 54 ml 1-n Salzsäure unter Rückfluss erwärmt wird. Die resultierende Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Eindampfungsrück- stand wird in Äthanol gelöst.
Bei der Auskristallisie- rung werden 3,63 g 3-Pyridinolhydrochlorid (Schmelz punkt 105-107 C), entsprechend einer Ausbeute von 93 % bei der sauren Hydrolyse, erhalten.
<I>Beispiel 2</I> 4,04 g 2-Acetamidomethyl-2,5-dimethoxy-2,5-di- hydrofuran (hergestellt aus 2-Acetamidomethylfuran durch Oxydation in methylalkoholhaltiger Lösung auf die in Acta Chem. Scand. 6, 1952, S. 667, beschrie bene Weise) werden 15 Min, unter Rückfluss mit 22 ml 1-n Salzsäure gekocht, wobei die resultierende Lö sung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.
Der Eindampfungsrückstand gibt nach Reinigung und Freisetzung der Base 0,98 g 3-Pyridinol (entspre- chend 52 % Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 125-126 C.
<I>Beispiel 3</I> 19,4 g Furfurylamin und 6,6 g Harnstoff werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das kristalline Produkt wird in einer Lösung von 5,0 g Ammonium bromid in 260 ml Methanol gelöst, worauf die Lösung elektrolysiert wird, beispielsweise, wie dies in der britischen Patentschrift Nr.682736 beschrieben ist, wobei 11,9 Amp. Stunden aufgewandt werden.
Das Elektrolysat wird in eine Natriummethylatlösung (1,2 g Natrium in 20 ml Methanol) eingegossen und im Vakuum eingedunstet. Der Eindunstungsrückstand wird 15 Minuten unter Rückfluss mit 240 ml 1-n Salzsäure gekocht und danach zur Trockne einge dampft. Zum Eindampfungsrückstand werden 22 g Kaliumcarbonat und danach Wasser zugesetzt.
Hier bei wird das 3-Pyridinol in einer Ausbeute von 16,1 g freigesetzt, was einer Ausbeute von 85 % der theo- retischen Menge entspricht.
<I>Beispiel 4</I> 15,6 g 2-Acetyl-furanoxim werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, das vorher mit 26,5 ml Acetylchlorid versetzt ist. Die Lösung wird 4 Stun- den mit 6,5 g Palladium-Holzkohle (10 %-) unter Wasserstoff bei 15 Atmosphären Druck geschüttelt. Nach Abfiltrierung destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, erteilt dem Destillatrückstand alkali sche Reaktion und extrahiert mit Äther.
Aus dem Ätherextrakt erhält man 6,5 g 2-(a-Amino-äthyl)- furan, das eine farblose Flüssigkeit mit Siedepunkt 148-149 C und n D = 1,4748 darstellt.
6,12 g 2-(a-Amino-äthyl)-furan werden unter Kühlung in 9,5 ml 5-n Salzsäure gelöst, die mit einer Lösung von 3,45g Harnstoff in 16 ml Wasser ver setzt wird, worauf die Mischung 16 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Man kühlt ab, filtriert und wäscht zweimal mit Wasser und trocknet, wobei man 4,24 g (50 0/0) 2-(a-Ureido-äthyl)-furan erhält. Nach Umkristallisierung aus Äthylacetat-Äther wird das Produkt in einer Ausbeute von 2,96g weissen Kri stallen mit Schmelzpunkt 114-116 C erhalten.
340 mg 2-(a-Ureido-äthyl)-furan werden in einer Lösung von 150 mg Ammoniumbromid in 10 ml Methanol gelöst, worauf die Mischung in dem in Acta Chem. Scand. 7, 1953, Seite 234, beschriebenen Apparat unter Verbrauch von 0,13 Amp. Stunden elektrolysiert wird. Nach der Elektrolyse wird die Mischung in eine Lösung von Natriummethylat (her gestellt aus 37 mg Natrium und 3 ml Methanol) ein gegossen.
Danach dunstet man im Vakuum ein, kocht den Eindunstungsrückstand unter Rückfluss 15 Minu ten mit 22 ml 1-n Salzsäure und arbeitet das Pro dukt wie im Beispiel 1 auf. Nach Reinigung erhält man 200 mg (62 0/a) 2-Methyl-3-pyridinol-hydrochlo- rid, das einen Schmelzpunkt von 225-227 C besitzt.
<I>Beispiel 5</I> 2-Carbomethoxyamidomethyl-furan wird aus Fur- furylamin gemäss der in Org. Syntheses, Collective Volume 2, 1943, Seite 278, beschriebenen Methode hergestellt. Diese Verbindung bildet eine farblose Flüssigkeit, die bei 122-123 C bei 10 mm Hg sie det und n25 = 1,4851 hat.
31,0 g 2-Carbomethoxyamidomethyl-furan wer den auf die in Acta Chern. Scand. 6, 1952, Seite 667, beschriebenen Weise unter Aufwendung von 11,8 Amp. Stunden (110 % des theoretischen Verbrau- ches) elektrolysiert, worauf man 38,7 g (89 0/u) 2,5 Dimethoxy-2-carbomethoxyamidomethyl-2,5-dihydro- furan in Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, die bei 0,
2 mm Hg bei 104-107 C kocht und n D = 1,4652 hat. 4,34 g dieser Verbindung wird unter Rückfluss mit 22 ml 1-n Salzsäure gekocht, wonach man durch Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 1,45 g (76 0/0) 3-Pyridinol erhält.
<I>Beispiel 6</I> 12,5 g 2-Acetyl-furanoxim werden, so wie dies im Beispiel 4 beschrieben ist, hydriert. Die Reaktions mischung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit Äther extrahiert und mit 9,5 g Chlorameisensäuremethylester umgesetzt, so wie dies in Org. Syntheses, Collective Volume, 1943, Seite 278, beschrieben wird.
Dabei werden 9,2 g (54 %) 2 - (a - Carbomethoxyamido - äthyl) - furan in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten, die den Kochpunkt 72-75 C bei 0,1 mm Hg und nD = 1,4805 hat.
11,6 g dieser Verbindung wird auf die in Acta Chem. Scand. 6, 1952, Seite 657 beschrie benen Weise unter Verbrauch von 4,1 Amp. Stunden (110% des theoretischen Verbrauches) elektrolysiert. Hierbei werden 13,8 g (88 %) 2,5-Dimethoxy-2-(a- carbomethoxyamido-äthyl)-2,5-dihydrofuran in Form einer farblosen Flüssigkeit,
die bei 0,2 mm Hg den Siedepunkt 98-102 C und n25 D = 1,4649 hat, erhal- ten, 2,31 g dieser Verbindung werden 1,5 Stunden unter Rückfluss mit 100 ml 1-n Salzsäure gekocht, wonach man eindunstet und auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufarbeitet und reinigt.
Die Aus- beute beträgt 1,05 g (72 %) 2-Methyl-3-pyridino- hydrochlorid.
<I>Beispiel 7</I> 12,5 g 2-Acetyl-furanoxim und 30 ml Essigsäure anhydrid werden mit 1,6g Raney-Nickel unter Was serstoff bei 100 Atmosphären Druck und einer Tem peratur von 70-80 C geschüttelt.
Bei der Destillation der Reaktionsmischung werden 9,8 g (64 %) 2-(a- Acetamido-äthyl)-furan in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit Siedepunkt von 86-89 C bei 0,1 mm Hg und n21 D =1,
4922 erhalten. Diese Ver- bindung kann auch durch Acetylierung von 2-(a- Amino-äthyl)-furan erhalten werden, dessen Herstel lung in Beispiel 4 beschrieben wird.
2,00 g 2-(a-Acetamido-äthyl)-furan, 0,30 g Am moniumbromid und 20 ml Methanol werden auf die in Acta Chem. Scand. 7, 1953, Seite 234, beschrie bene Weise unter Verbrauch von 0,77 Amp. Stunden (110 0/a des theoretischen Verbrauches) elektrolysiert, wobei man 2,47 g (88 0/0) 2,5-Dimethoxy-2-(a-acet- amido-äthyl)-2,5-dihydrofuran als eine farblose Flüs sigkeit mit Siedepunkt 110-115 C bei 0,1 mm Hg und mit n25 = 1,4739 erhält.
2,15 g dieser Verbin dung wird in alkalischem Medium, so wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, verseift, wobei man 1,39 g (80%) 2,5-Dimethoxy-2-(a-amino-äthyl)-2,5-dihydro- furan in Form einer farblosen Flüssigkeit mit Siede punkt 90-92 C bei 12 mm Hg und n2-1 = 1,4565 erhalten. 1,10 g dieser Verbindung werden in saurem Medium hydrolysiert und kondensiert, wonach man das Produkt wie in Beispiel 1 aufarbeitet.
Man erhält 0,88 g (95 %) 2-Methyl-3-pyridinol-hydrochlorid. <I>Beispiel 8</I> 2,78 g (0,020 Mol.) 2-Acetamidomethyl-furan (hergestellt durch Acetylierung von Furfurylamin) und 4,00 g (0,041 Mol.) Kaliumacetat werden in 24 ml wasserfreiem Methanol gelöst.
Die Mischung wird auf -20 C gekühlt, und eine Lösung von 1,00 ml (0,020 Mol.) Brom in 20 ml wasserfreiem Methanol werden bei -20 C innerhalb von 5 Minu ten unter effektivem Umrühren zugesetzt. Das Um rühren wird 10 Minuten fortgesetzt, wonach die Mischung im Vakuum eingedunstet wird. Der Rück stand wird mit 200 ml wasserfreiem Äther versetzt, das Kaliumbromid durch Filtrierung abgetrennt und das Filtrat im Vakuum destilliert.
Die Ausbeute be- trägt 3,21 g (80 %) 2,5 - Dimethoxy - 2 - acetamido- methyl-2,5-dihydrofuran mit Siedepunkt 120-140 C bei 0,1 mm Hg. Das Produkt kristallisiert teilweise bei der Aufbewahrung. C5H6ON(COCH3)z Berechnet: C 53,7 H 7,5 N 7,0 OCHS 30,9 COCH3 21,4 Gefunden:
C 53,9 H 7,7 N 7,3 OCHS 30,7 COCH3 21,3 Die erhaltene Verbindung wird danach so wie in Beispielen 1 und 2 beschrieben in 3-Pyridinol überge führt. <I>Beispiel 9</I> 0,97 g (0,010 Mol.) Furfurylamin und 0,33 g (0,0055 Mol.) Harnstoff werden gemischt und eine Stunde unter Rückfluss in einem Ölbad erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in einer Lösung von 2,00 g (0,0204 Mol.) Kaliumacetat in 13 ml wasserfreiem Methanol gelöst und eine Mischung auf -20 C gekühlt.
Eine Lösung von 0,50 ml (0,010 Mol.) Brom in 10 ml wasserfreiem Methanol werden innerhalb von 5 Minuten bei -20" C unter effektivem Umrüh ren zugesetzt. Das Umrühren wird während 10 Minu ten fortgesetzt, wonach die Mischung im Vakuum ein gedunstet wird. Der Rückstand wird mit 12 ml 1-n Salzsäure versetzt und eine Mischung 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das hierbei gebildete 5-Pyri- dinol wird wie im Beispiel 3 beschrieben isoliert.
Die Ausbeute beträgt 0,65 g (68 0/a), und das Produkt hat den Schmelzpunkt 122-124 C (Hershberg-Apparat korr.).
<I>Beispiel 10</I> 9,7 g (0,1 Mol.) Furfurylamin werden in 50 ml Wasser und 40 ml Methanol gelöst. 4,28 ml Chlor, gemessen bei -80 C (0,1 Mol.) lässt man durch die Lösung bei -60 bis -80 C während 5 Minuten passieren. Die hellgelbe, halbfeste Reaktionsmischung wird durch Kochen erhitzt, wonach 30 ml Wasser zugesetzt und die dunkelrote Lösung auf ungefähr 50 ml eingedunstet wird.
Nach dem Abkühlen werden 13,8 g (0,1 Mol.) wasserfreies Kaliumcarbonat zuge setzt, wobei eine braune Fällung, die aus 3-Pyridinol besteht, abgeschieden wird. Diese wird abfiltriert, ein mal mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Aus- beute beträgt 4,94 g, aus denen 4,25 g (45 %) 3-Pyri- dinol (farblose Kristalle) durch Sublimierung erhalten werden.
<I>Beispiel 11</I> 9,7 g (0,1 Mol.) Furfurylamin werden in 70 ml Wasser und 30 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 5,0 ml (0,1 Mol.) Brom in 50 ml auf -80 C ab gekühltem Methanol werden bei -50 bis -80 C innerhalb einer Minute zugesetzt. Die hellgelbe Reak tionsmischung wird auf 0 erwärmt, wobei 50 ml Wasser zugesetzt und das Methanol im Vakuum ab getrieben wird. Die zurückbleibende wässerige Lö sung wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei die Lösung dunkelrot wird. Die Lösung wird im Va kuum zur Trockne eingedampft.
Der dunkle Rück stand wird in 50 ml Methanol gelöst, wonach 500 ml Äther zugesetzt und die gebildete, aus 3-Pyridinol- hydrobromid bestehende Fällung durch Filtrieren und Trocknen abgetrennt wird (13,2 g). Das trockene Produkt wird mit 70 ml Wasser und 13g Kalium- carbonat versetzt, worauf die Mischung kontinuierlich mit Äther extrahiert wird. Hierdurch erhält man 6,6 g (70 '/o) 3-Pyridinol in Form nahezu weisser Kristalle.
5,0 ml (0,1 Mol.) Brom in 20 ml Äthanol bei -20 C innerhalb von 10 Sekunden unter Umrühren zugesetzt werden. Die nahezu farblose Reaktionsmischung wird zum Kochen erwärmt, und man lässt sie dann kochen, bis sie ein Volumen von ungefähr 50 ml hat. Nach dem Abkühlen wird die dunkelrote Lösung mit 13,8 g (0,1 Mol.) Kaliumacetat versetzt, wobei eine braune Fällung von unreinem 3-Pyridinol gebildet wird. Die Lösung wird abfiltriert, einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 8,0 g, aus denen 6,3 g (66 O/o) 3-Pyridinol durch Sublimieren als farblose Kristalle gewonnen werden.