Procede de preparation d'alcanamides halogenes
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de N-aralcoyl-N- (acyloxyalcoyl)halogéno-alcanamides répondant à la formule générale :
EMI1.1
dans laquelle Ar est un radical phényle, X est un radical alcoylène ayant de un à quatre atomes de carbone ; Y est un radical alcoylène ayant deux à six atomes de carbone, ses deux valences libres étant rattachées à des atomes de carbone différents ;
Ac'est un groupe acylcarboxylique ayant de un à huit atomes de carbone, et Ac est un radical halogéno-alcanoyle ayant de un à quatre atomes de carbone.
Le radical Ar peut comporter un à trois substituants tels que des atomes d'halogènes, des groupes alcoxy inférieurs, alcoyl inférieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle inférieurs, nitro et dialcoyl (inférieurs) amino. En outre, les substituants précités peuvent occuper n'importe quelle position libre du noyau Ar et, quand il s'agit de plus d'un substituant, ils peuvent être identiques ou différents et occuper l'un par rapport à l'autre n'importe quelle combinaison de positions différentes.
Les substituants alcoxy inférieurs, alcoyle inférieurs, alcoylmercapto inférieurs et alcoylsulfonyle inférieurs, aussi bien que les radicaux alcoyle inférieurs du substituant que forme le groupe dialcoylamino précité ont, de préférence, un à six atomes de carbone ; ces substituants sont, par exemple, les groupes suivants : methoxy, éthoxy, méthylènedioxy, éthylenedioxy, n-propoxy, isopropoxy, isobutoxy, n-amoxy, n-hexoxy et des groupes alcoxy inférieurs analogues ; méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 2-butyle, n-amyle, n-hexyle, et des groupes alcoyle inférieurs analogues ;
méthylmercapto, éthylmercapto, n-propylmercapto, isobutylmercapto, n-hexylmercapto, et des groupes alcoylmercapto inférieurs analogues ; méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, n-propyl- sulfonyle, isobutylsulfonyle, n-hexylsulfonyle, et des groupes alcoylsulfonyle inférieurs analogues ; di- méthylamino, éthyl-méthylamino, diisobutylamino, di-n-hexylamino, et des groupes dialcoyl (inférieur) amino analogues.
Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule :
EMI1.2
avec un agent d'acylation. Comme halogénure d'acide, on utilise, de préférence, le chlorure d'acide.
Quand on utilise comme agent d'acylation un anhydride d'acide, on peut exécuter la réaction, soit à la température ambiante, soit à température élevée.
Par contre, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, on travaille de préférence en dessous de la tempé- rature ambiante, au besoin en refroidissant énergi- quement.
On prépare les N-aralcoyl-N- (hydroxyalcoyl)- halogéno-alcanamides ayant la formule ci-dessus, en faisant réagir un aralcoylaminoalcanol de la formule, Ar-X-NH-Y-OH, avec un agent d'halogéno- alcanoylation, par exemple avec un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester d'alcool inférieur. Lorsqu'on utilise un ester d'un alcool infé rieur, on préfère se servir des méthyl-ou éthyl-esters parce qu'on peut les préparer aisément et se les procurer facilement. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, on prendra, de préférence, le chlorure d'acide. Lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un ester d'alcool inférieur, la réaction se trouve facilitée quand on chauffe les réactifs sur un bain de vapeur.
Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, on peut conduire la réaction aussi bien à la température ambiante qu'à une température élevée. Enfin, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, on conduit, de préférence, la réaction en dessous de la température ambiante, au besoin en refroidissant.
On prépare, de préférence, les aralcoylamino alcanols ayant la formule Ar-X-NH-Y-OH en utilisant l'un des deux procédés suivants : la réaction d'un halogénure d'aralcoyle, Ar-X-halogène, avec une alcanolamine, H. N-Y-OH ; ou, pour des composés où X représente CH2, la réaction d'une aldéhyde,
Ar-CHO, avec une alcanolamine, HWN-Y-OH, suivie de l'hydrogénation catalytique de l'anile obtenu,
Ar-CH=N-Y-OH. Dans une variante, un troisième procédé pour préparer ces aralcoylaminoalcanols consiste à faire réagir une aralcoylamine, Ar-X-NH.,, avec un haloalcanol, halogène-Y-OH.
Exemple 1
N-aralcoyl-N- (halogeno-acyloxy) alcoylj-
halogeno-alcanamides
La préparation de ces composés est illustrée par celle de la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- (2-chloro- acétoxyéthyl) dichloroacétamide, qui est la suivante : on ajoute, goutte à goutte, 12 g de pyridine, tout en agitant et en refroidissant à une solution de 17 g de chlorure de chloroacétyle, dans 300 cris3 de benzène. A la suspension résultante, on ajoute 33, 1 g de N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- (2-hydroxy- éthyl) dichloroacétamide et on continue à agiter pendant douze heures. On sépare par filtration et on élimine une petite quantité de produit soluble dans l'eau.
On évapore le filtrat benzénique sous vide, ce qui laisse un produit huileux, lourd, que l'on triture respectivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Après les triturations, il reste 34 g d'un produit solide que l'on recristallise une fois dans l'isopropanol en présence de charbon de bois et deux fois dans un mélange éthanol-eau. Le produit résultant qui est la N-(2, 4-dichlorobenzyl)
N-(2-chloroacétoxyéthyl) dichloroacétamide, présente un point de fusion de 72, 1-75, 50 C (corrigÚ).
Analyse :
Calculé pour Cl,
C, 38, 29 ; H, 2, 97 ; ClKOH, 26, 08.
Trouvé :
C, 38, 39 ; H, 2, 86 ; ClKOH, 25, 35.
Le symbole ClKOH désigne le chlore hydrolysable que l'on peut déterminer par hydrolyse avec de l'hydroxyde de potassium suivie d'une analyse gravimétrique ou ampérométrique.
Sur le tableau I, on a énuméré d'autres N-benzyl
N- [(halogéno-acyloxy)-éthyl] dichloroacétamides pré- parées conformément au procédé ci-dessus.
Tableau I
EMI2.1
Point de fusionne
R Ac' (corr.) 2, 4-di-Cl COCH. CH., Cl 68, 2-69, 7 2, 4-di-Cl COCHCL,"88, 4-90, 0 4-CH(CH3)2 COCHCl2 110,5-111,5 4-O(CH2)3CH3 COCHCl2 76,4-77,9
Exemple 2
N-aralcoyl-N-(acyloxyalcoylJ-halogéno-alcanamdes
La préparation de ces composés est illustrés par la préparation de la N- (4-isopropylbenzyl)-N- (2-n-butanoyloxyéthyl) dichloroacétamide décrite ciaprès : à un mélange de 12 g d'anhydride butanoïque et de 7, 9 g de pyridine on ajoute 15, 2 g de N- (4- isopropylbenzyl)-N- (2-hydroxyéthyl) dichloroacétamide, addition accompagnée d'un léger dégagement de chaleur et donnant une solution.
On maintient cette solution à la température ambiante pendant deux jours, puis on la verse tout en agitant dans un litre d'eau. On recueille le produit solide qui se sépare, on le sèche à l'air et on le recristallise deux fois dans l'isopropanol et une fois dans le benzènen-pentane. Ce produit qui est la N- (4-isopropyl- benzyl)-N- (2-butanoyloxyéthyl) dichloroacétamide. fond à 89, 9-92, 00 C (corrigÚ).
Analyse :
Calculé pour C8H25CL. NO3 :
C, 57, 75"H, 6, 73 ; Cl, 18, 94.
Trouvé :
C, 57, 44 H, 6, 45 ; Cl, 18, 50.
On peut également préparer la N- (4-isopropyl- benzyl)-N- (2-butanoyloxyéthyl)-dichloroacétamide en utilisant le chlorure de butanoyle à la place de l'anhydride butanoïque.
Sur le tableau II, on a énuméré d'autres N-benzyl-N- (acyloxyalcoyl) dichloroacétamides préparées conformément au procédé précité.
Tableau 11
EMI2.2
R Y Ac'Point de fusion oC (corr.) 2,4-di-Cl CH2CH2 COCH3 74,0-76,0 2,4-di-Cl CH2CH2 COCH2CH2CH3 64,1-65,6 2,4-di-Cl CH2CH(CH)3 COCH3 huileux (a)
H CH2CHa COCH3 79, 9-81, 6 3, 4-di-OC2H5 CH2CH2 COCH3 72, 5-74, 4 (a) Analyse :
Calculé pour C14H15Cl4NO3 :
C, 43, 44 ; H, 3, 91 ; Cl, 36, 64.
Trouvé :
C, 43, 69 ; H, 3, 86 ; Cl, 35, 80.
Exemple 3
N-aralcoyl-N-(carboxyalcanoyloxyalcoyl) halogéno-alcanamid es
La préparation de ces composés est illustrée par la préparation de la N-(2, 4-dichlorobenzyl)-N- [2- (3-carboxypropanoyloxy) éthyl] dichloroacétamide : à un mélange de 15 g d'anhydride succinique et de 12 g de pyridine, on ajoute 33, 1 g de N- (2, 4 dichlorobenzyl)-N-(2-hydroxyéthyl) dichloroacétamide et on chauffe le mélange résultant pendant une heure au bain-marie. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant deux jours, puis on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau.
On extrait la solution lavée avec du dichlorure d'éthylène, on sèche l'extrait sur du sulfate de calcium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide, ce qui laisse un produit huileux, lourd, qui se solidifie après repos d'une semaine dans un réfrigérateur. Trois recristallisations de ce produit solide dans un mélange éthanol- eau donnent comme produit la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N-[2-(3-carboxypropanoyloxy)Úthyl] dichloroacétamide, point de fusion 95, 9-96, 60 C (corrigé).
Analyse :
Calculé pour C15H15Cl4NO5:
ClKoH, 16, 45 ;
E. N. (ou équivalent de neutralisation), 431.
Trouvé :
CiKoH. 16. 15 ; E. N., 431.
D'autres N-benzyl-N- (acyloxyéthyl) dichloroacétamides que l'on peut préparer à l'aide du procédé précité sont énumérées dans le tableau III.
Tableau 111
EMI3.1
Point de fusion oC
R n (corr.) 2, 4-di-Cl 3 103, 9-106, 7 4-CH (CH3) 3 2 96, 7-100, 2 4-OCIH !)-n 2 138, 1-139, 4
Exemple 4
N-aralcoyl-N- (benzoxyalcoyl)-halogeno-alcanamides
La préparation de ces composés est illustrée par la préparation ci-après de la N- (2, 4-dichlorobenzyl)
N- [2- (2, 4-dichlorobenzoxy) éthyl] dichloroacétamide : on ajoute 31, 5 g de chlorure de 2, 4-dichlorobenzoyle tout en agitant et en refroidissant (température inférieure à 20 C) à une solution de 24 g de pyridine dans 100 cm3 de dioxane.
On continue à agiter la suspension épaisse résultante tout en ajoutant lentement une solution de 33, 1 g de N- (2, 4-di chlorobenzyl)-N-(2-hydroxyéthyl) dichloroacétamide dans 100 cm3 de dioxane. On soumet ensuite au reflux de mélange résultant pendant six heures.
Après refroidissement, on broie le produit solide qui se sépare, puis an le recueille par une filtration et on le jette. On verse le filtrat rouge, tout en agitant, dans deux litres d'eau et on continue à agiter jusqu'à ce que l'huile qui se sépare soit soli difiée. On obtient ainsi un produit solide rose que l'on recueille sur un filtre et que l'on sèche à l'étuve à 900 C, poids 49 g (98 /o). Après recristallisation une fois dans le benzène en présence de charbon de bois et une fois-dans l'isopropanol, le produit, qui est la N-(2,4-dichlorobenzyl)-N-[2-(2, 4 dichlorobenzoxy) éthyl] dichloroacétamide, fond à 113, 8-116 C (corrigé).
Analyse :
Calculé pour C18H13Cl6NO3 :
C, 42, 89 ; H, 2, 60 ; ClKOH, 14, 07.
Trouvé :
C, 42, 57 ; H, 2, 71 ; Cln. 13, 82.
En utilisant le procédé précité, mais avec du chlorure de 2-carboxybenzoyle à la place du chlorure de 2, 4-dichlorobenzoyle, le produit obtenu est la
N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- [2- (2-carboxybenzoxy) éthyl]-dichloroacétamide, point de fusion 119, 3122, 9 C (corrigé).
Analyse :
Calculé pour C19H15Cl4NO3:
ClKOH, 14, 80 ; E. N., 479.
Trouvé :
C10H, 14, 54 ; E. N., 473, 1.
Exemple 5
N-benzyl-N- (2-f ormyloxyethyl)-dichloroacetamide
La préparation des composés formyloxy, c'est à-dire de ceux dans lesquels Ac'représente
EMI3.2
est spéciale du fait qu'il est difficile de préparer les halogénures de formyle et l'anhydride formique, si tant est que l'on puisse jamais les obtenir. On peut cependant utiliser à leur place l'acide formique comme il est décrit ci-après.
On chauffe sur un bain-marie un mélange de 13, 1 g de N-benzyl-N-(2-hydroxyéthyl) dichloroacétamide et de 46 g d'acide formique pendant deux heures, puis on verse ce mélange dans un litre d'eau tout en agitant. La couche huileuse qui se sépare se solidifie par refroidissement pendant une nuit dans un réfrigérateur. On recueille le produit solide et on le recristallise une fois dans le benzène-n-pentane et une fois dans l'isopropanol. Ce produit, qui est la N-benzyl-N- (2-formyloxyéthyl) dichloroacétamide, fond à 57, 2-58, 8 C (corrigé).
Analyse :
Calculé pour C, 2H,, N
N, 4, 83 ; Cl, 24, 44.
Trouvé :
N, 4, 84 ; Cl, 24, 00.
D'autres N-benzyl-N- (acyloxyalcoyl)-halogéno- acétamides préparées conformément au procédé cidessus sont mentionnées sur le tableau IV.
Tableau IV
EMI4.1
Point de fusion oC
R Ac (corr.) 2, 4-di-Cl COCHC1., 88, 1-90, 6 3, 4-di-Cl COCH, C1 huileux 4-CH (CH3) 2 COCHCl2 72, 3-74, 9 4-OC4Hg-n COCHCl2 69, 0-70, 9
D'autres N-aralcoyl-N-(acyloxyalcoyl)-halogéno- alcanamides préparés selon l'invention sont, par exemple, les suivants :
N-(2, 4-dichlorobenzyl)-N-(2-diéthylaminoacétoxy-
éthyl)-dichloroacétamide, p. f. 61, 1-61, 5 C (corr.)
N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- (2-dichloroacétoxy éthyl)-chloracétamide
N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- (2-dichloroacétoxy
éthyl)-trichloracétamide, p. f. 72, 9-76, 80 C
(corr.)
On mentionne ici à titre documentaire seulement que l'administration per os des N-aralcoyl-N- (acyl oxyalcoyl)-halogéno-alcanamides mentionnées dans les exemples précédents à des hamsters infectés par l'Endamoeba criceti débarrasse complètement les animaux témoins de l'infection avec des doses inférieures à 200 mg, par kg de poids vif.
Certains de ces composés, par exemple la N-(2, 4-dichloro benzyl)-N- (2-acétoxyéthyl) dichloroacétamide, la N (2, 4-dichlorobenzyl)-N- [2- (n-butanoyloxy) éthyl] dichloroacétamide, la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- (2- formyl-oxyéthyl) dichloroacétamide, la N- (2, 4-di chlorobenzyl)-N- [2-(chloroacétoxy) éthyl] dichloroacétamide, la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- [2- (2-chloro- propanoyloxy) éthyl] dichloroacétamide, la N- (2, 4 dichlorobenzyl)-N [2-(dichloroacétoxy) éthyl] dichloro- acétamide et la N- (2, 4-dichlorobenzyl)-N- [2- (2, 4-dichlorobenzoxy)
éthyl] dichloroacétamide présentent des valeurs DE, en dessous de 25 mg par kg de poids vif, l'abréviation DE50 désignant la dose efficace nécessaire pour débarrasser 50 ouzo des hamsters d'expérience de l'infection amibienne.