Procédé de préparation de la p-nitroacétophénone La présente invention se rapporte<B>à</B> un procédé de préparation de la p-nitroacétophénone.
La p-nitroacétophénone est devenue dans ces derniers temps une substance chimique industrielle ment importante. Elle constitue la matière de départ du procédé le plus largement employé dans l'indus trie pour la préparation de l'antibiotique chloramphé- nicol par synthèse chimique. Une forte partie du coût de production du chloramphénicol est attribuable directement au prix de la matière première, la p-ni- troacétophénone, qui, jusqu'à présent a été élevé du fait que l'on manque d'un procédé de production peu coûteux.
On a<B>déjà</B> proposé et essayé divers pro cédés pour préparer la p-nitroacétophénone, mais ils ont tous le même désavantage de ne donner que de faibles rendements, et par conséquent d'être coû teux. Le plus pratique de ces procédés et celui que l'on pense être le plus employé, comprend l'oxy dation de p-nitroéthylbenzène avec de l'air. Sans ca talyseur d'oxydation on peut obtenir des rendements d'environ<B>30</B> % du rendement théorique, en faisant passer de l'air en bulles<B>à</B> travers du p-nitroéthyl- benzène, <B>à 135-1450 C</B> pendant vingt-huit heures (voir brevet U.S.A. No <B>2674628,</B> délivré le<B>6</B> avril 1954).
Quand on emploie un catalyseur d'oxydation, le rendement obtenu n'est que de<B>10 à</B> 20 11/o du théorique. Comme on le voit, ce procédé souffre non seulement du désavantage de rendements faibles, mais encore nécessite l'emploi de températures relative ment élevées, et la mise<B>à</B> disposition de vases de réaction coûteux pendant des périodes de temps pro longées. De plus, la réaction est peu sûre et le mé lange de réaction doit être soumis<B>à</B> une distilla tion fractionnée<B>à</B> la fin de la réaction pour sépa rer la n-acétonhénone chercbée de la matière nre- miùre inchangée et de grandes quantités d'impuretés.
Cette dernière opération non seulement exige un temps considérable pour être complète, mais encore entreine l'emploi d'un appareil de distillation coû teux, ce qui accroit encore le coût de la production.
Le procédé selon l'invention, qui permet eéviter les inconvénients des procédés connus, consiste<B>à</B> faire réagir du nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle avec au moins un équivalent d'une substance fortement ba sique. La réaction se produit rapidement, en la plu part des cas exothermiquement, en donnant un rende ment très élevé, en certains cas presque théorique, en la p-nitroacétophénone cherchée. On peut employer, dans ce procédé, une grande variété de substances fortement basiques, et les conditions de l'opération peuvent considérablement varier.
En général, les substances fortement basiques que l'on a trouvées propres<B>à</B> être utilisées dans le procédé selon l'in vention, sont celles ayant une constante de dissocia tion non inférieure<B>à 10-3.</B> Parmi les divers genres de substances fortement basiques qui rentrent dans cette catégorie, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les oxydes de métaux alcalins, les alcoxydes de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les oxydes de métaux alca lino-terreux, les alcoxydes de métaux alcalino-terreux, les amidures de métaux alcalino-terreux, les amines organiques tertiaires fortement basiques,
les amines organiques secondaires fortement basiques, les hy- droxydes d'ammonium quaternaire d'amines tertiaires organiques, les carbonates d'ammonium quaternaire d'amines tertiaires organiques, etc. Des exemples spé cifiques des substances fortement basiques susmen tionnées sont:
l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'oxyde de so dium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le propylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, l'amidure de sodium, l'ami- dure de potassium, l'hydrure de sodium, le tri- phénylméthylsodium, l'hydroxyde de baryum, l'oxyde de calcium, l'amidure de calcium, l'éthylate de cal cium,
la pipéridine, la 2-n-propylpipéridine, la mor- pholine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la di-n-butylanùne, la diéthanolamine, l'éthylamino- éthanol, le diméthylaminoéthanol, l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétraéthyl- ammonium, l'hydroxyde de benzyltrim6thylammo- nium,
les résines polystyrène hydroxyde et carbo nate d'ammonium quatemaire, et semblables.
Pour exécuter le procédé, il n'est pas nécessaire que le nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle employé comme matière de départ soit pur. De fait, il est parfois préférable, en pratique, d'employer une matière première contenant un peu de l'isomère ortho, d#effectuer l'opération et de séparer, lors de l'opération de purification, l'ortho-isomère formant impureté.
On peut employer, par exemple, comme matière première, le produit brut obtenu par nitra tion d'a-chloroéthylbenzène ou d'a.-méthylphényl- carbinol. Ce produit brut contient environ 60 <B>à</B> 65 % de nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle, du nitrate d'(x- méthyl-o-nitroben7yle et d'autres produits non iden tifiés.
Quand on emploie ce produit brut dans le procédé, on obtient de bons rendements en p-nitro- acétophénone sous une forme aisément isolable.
Le procédé peut être exécuté en présence ou en absence d'un solvant ou diluant organique inerte. <B>Il</B> est en général préférable d'employer un solvant ou diluant, spécialement lorsque la substance fortement basique employée est solide. La nature du solvant or ganique n'est pas particulièrement critique, niais<B>il</B> est bon qu'il soit inerte dans les conditions de la réaction, et tel que le nitrate d'a-méthyl-p-nitro- benzyle <B>y</B> soit tout<B>à</B> fait soluble. On a trouvé préfé rable d'utiliser dans ce but les alcools aliphatiques in férieures tels que<B>le</B> méthanol, l'isopropanol, le n-pro- panol et le butanol tertiaire.
Parmi les autres sol vants que l'on peut utiliser, on peut citer des cétones, telles que l'acétone, des nitriles, comme l'acétonitrile, des éthers, comme l'éther diméthylique de l'éthylène- glycol, des amides telles que la formamide et la diméthylformamide, et des esters, comme l'acétate d'éthyle.<B>Il</B> n'est pas nécessaire que les solvants or ganiques utilisés soient complètement anhydres, mais il est préférable qu'ils ne contiennent pas plus d'en viron 20<B>à 25</B> % d'eau.
La température de la réaction peut de même varier considérablement. Les températures de réac tion les plus pratiques sont comprises entre<B>10</B> et <B>11<I>00</I> C,</B> la température préférable étant entre<B>25</B> et<B>800 C.</B> On peut aussi employer des températures au-dessous<B>de 100 C</B> mais cela conduit<B>à</B> des temps de réaction très lonas.
<B>0</B> Le temps nécessaire pour la réaction dépend en grande mesure de la température de la réaction et de la substance fortement basique employée. En<B>gé-</B> néral, cependant., la réaction est achevée en une heure ou un peu plus, et dans certains cas, elle peut même être terminée en quinze minutes seule ment. On peut naturellement effectuer la réaction en un temps plus long, mais ce n'est pas nécessaire.
Ainsi qu'on l'a dit ci-dessus, on emploie au moins un équivalent de la substance fortement basique par équivalent de nitrate d',u-méthyl-p-nitrobenzyle. Quoi que l'on puisse utiliser, si désiré, un excès de la subs tance basique, il est préférable de n'en employer qu'une quantité équivalente ou pas plus d'un excès d'environ <B>15</B> %.
Cependant, quand on utilise des amines orga niques telles que la diéthylamine, le diméthylamino- éthanol, l'éthylaminoéthanol, la triméthylamine, la pipéridine, etc., comme substance basique, il est préférable d'employer plusieurs équivalents de l'amine pour chaque équivalent de nitrate.
L'ùivention est illustrée par les exemples sui vants<B>:</B> <I>Exemple<B>1</B></I> 21,2<B>-</B> de nitrate d'a-méthyl-p-iiitrobenzyle dans <B>150</B> ce de méthanol sont ajoutés en agitant<B>à</B> une so lution de<B>65 g</B> d'hydroxyde de potassium dans<B>150</B> cc de méthanol,<B>à</B> 25,, <B>C.</B> Le mélange prend graduelle ment une couleur rouge et la température s'élève<B>à</B> environ 400 #C. Quand la température du mélange de réaction commence<B>à</B> baisser, on chauffe celui-ci<B>à</B> 52-53(l <B>C</B> pendant quelques minutes, puis on<B>le</B> re froidit et le verse dans deux litres d'eau.
La p-nitro- acétophénone solide est recueillie, lavée avec de l'eau et séchée<B>;</B> rendement: 14,5<B>g,</B> soit<B>88</B> ()/o <B>;</B> P.F. 76-801, <B>C.</B> Si désiré, le produit peut encore être pu- rifié par recristallisation dans de l'éthanol <B>à</B> 95 % -, rendement<B>11 g.</B> de P.F. <B>79-800 C,
</B> plus<B>2,5 g</B> de P.F. 78-80o<B>C.</B>
<I>Exemple 2<B>:</B></I> On ajoute<B>15 g</B> de carbonate de potassium frdi- chement pulvérisé en même temps que<B>75</B> cc de mé thanol<B>à</B> une solution fortement agitée de 21,2<B>g</B> de nitrate d'a.-méthyl-p-nitrobenzyle dans<B>175</B> cc de méthanol<B>à</B> la température ordinaire. En<B>10</B> mi nutes environ, la température montre<B>à 360 C.</B> Dès que la température de la réaction commence<B>à</B> des cendre, on chauffe le mélange<B>à</B> 55-651, <B>C</B> pendant une heure, puis on refroidit et verse dans de l'eau.
La p-nitroacétophénone solide ainsi produite est recueil lie, lavée avec de l'eau, puis séchée<B>;</B> rendement<B><I>15 g,</I></B> soit<B>91 0 '</B> /o<B>;</B> P.F. 75-78,1 <B>C.</B>
Si désiré, le produit peut être purifié par recris- tallisation dans 20 ce d'éthanol, ce qui donne<B>15</B><U>2</U> de p-nitroacétophénone fondant<B>à 78-800 C.</B>
<I>Exemple<B>3 :</B></I> Une solution de<B>0,6 g</B> de méthoxyde de sodium dans 20 ce d'éthanol <B>(95</B> %) est ajoutée en petites portions et en agitant<B>à</B> une solution de 2J<B>g</B> de nitrate d'a-méthyl-p-nitrobenzyle dans 20 cc d'étha- nol <B>(95</B> %). Le mélange de réaction passe au bleu foncé ou pourpre-. et il se sépare un peu<B>de</B> substance solide. Quand il ne se dégage plus de chaleur, le mé lange de réaction est chauffé<B>à 550 C</B> pendant quel ques minutes, puis il est refroidi et versé dans 200<B>ce</B> d'eau.
La p-nitroacétophénone solide est recueillie, lavée avec de l'eau contenant un peu d'acide chlor hydrique, et recristallisée dans<B>10</B> cc d'éthanol <B>(95</B> %) contenant quelques gouttes d'acide acétique<B>;</B> on ob tient une première récolte de<B>0,87 g ;</B> P.F. 79-80,, <B>C,</B> et une seconde récolte de<B>0,25 g ,</B> rendement total <B>1, 1</B>2<B>g.,</B> soit<B>70</B> Vo.
<I>Exemple 4<B>:</B></I> 2J<B>g</B> de nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle sont ajoutés en petites portions<B>à</B> 20 cc de pipéridine en agitant et en maintenant la température entre 43 et 45,, <B>C</B> par réglage de la vitesse d'adjonction. Après que l'adjonction est terminée et que la tem pérature est descendue<B>à</B> 351, <B>C,</B> le mélange est versé dans 200 cc d'eau contenant un excès d'acide chlor hydrique. La p-nitroacétophénone solide est recueil lie, lavée avec de l'eau, et séchée rendement<B>1,35 g</B> soit<B>82</B> %<B>;</B> P.F. 78,5-80o<B>C.</B>
<I>Exemple<B>5 :</B></I> <B>6</B> g. d'une solution <B>à</B> 35 % d'hydroxyde de benzyl- triméthylammonium dans du méthanol, sont ajoutés en portions, tout en agitant,<B>à</B> 30-400<B>C, à</B> une solu tion de 2J<B>g</B> de nitrate d'a-méthyl-p-nitrobenzyle dans<B>15</B> cc d'éthanol. La solution, de couleur sombre, est versée dans<B>150</B> cc d'eau contenant un excès d'acide chlorhydrique, la p-nitroacétophénone est recueillie,
lavée avec de l'eau, puis séchée<B>;</B> rende- ment 1,5 g, soit 91 % du théorique <B>;</B> P.F. 76-78ô C. <I>Exemple<B>6 :</B></I> Une solution consistant en 2J<B>g.</B> de nitrate d'a-méthyl-p-nitrobenzyle, <B>5</B> cc de diéthylamine et <B>15</B> cc de méthanol, est chauffée avec reflux pendant une heure.
Le mélange est concentré au bain de va peur, puis versé dans de l'eau contenant un peu d'acide chlorhydrique. La p-nitroacétophénone solide est recueillie et recristallisée dans de l'éthanol <B>à</B> 95 % <B>;</B> P.F. 78-80oC <B>;</B> rendement 1,45 g. soit 88 %. <I>Exemple<B>7</B></I><B> :
</B> <B>100</B> cc d'une résine polystyrène chlorure d'am monium quaternaire, vendue sous le nom<B>de</B> fa brique de<B> </B> Dowex 2<B> ,</B> sont mis dans une colonne, lavés avec de l'eau puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium<B>à 10</B> %, puis de nouveau avec de l'eau, et ensuite avec une solution aqueuse de carbonate de potassium<B>à 10</B> %, de nouveau avec de l'eau, et finalement avec du méthanol.
Cette opé ration donne le carbonate d'ammonium quaternaire du<B> </B> Dowex 2<B> .</B> <I>a)</I> Un mélange formé de<B>5 g de</B> la résine polystyrène carbonate d'ammonium quaternaire pré parée comme décrit ci-dessus, 2,1<B>g</B> de nitrate d'a- méthyl-p-nitrobenzyle et<B>25</B> cc de méthanol, est chauffé avec agitation<B>à</B> 50-60o<B>C</B> pendant une heure. La résine est enlevée par filtration, lavée avec du méthanol, et le filtrat est combiné avec le filtrat du mélange de réaction.
Les filtrats méthanolés combi nés sont évaporés<B>à</B> siccité et la p-nitroacétophénone résiduaire est recristallisée dans de l'éthanol <B>;</B> P.F. 78-800 C <B>;</B> rendement 1,3 g, soit 79%.
Si désiré, la résine peut être traitée avec de l'acide chlorhydrique dilué pour régénérer le<B> </B> Dowex 2<B> </B> original, qui peut être converti en le carbonate, comme décrit ci-dessus, et utilisé<B>à</B> nouveau dans le procédé.
<B><I>b)</I></B> Une solution chaude<B><I>(500</I></B> C) de 2,1<B>g</B> de nitrate d'(x-méthyl-p-nitrobenzyle dans<B>150</B> cc de mé thanol est versée<B>à</B> travers une colonne de<B>50</B> cc contenant de la résine polystyrène carbonate d7am- monium. quaternaire, préparée comme décrit ci-des sus. L'effluent est chauffé, et on le fait passer une ou deux fois<B>à</B> travers la colonne.
Celle-ci est lavée avec <B>500</B> ce de méthanol chaud, et les effluents sont com binés et évaporés pour obtenir la p-nitroacétophénone désirée <B>;</B> rendement <B>1</B> g, soit 61 % <B>;</B> P.F. 78-80o C. <I>Exemple<B>8 :</B></I> On ajoute<B>10,6 g</B> de nitrate d'a-méthyl-p-nitro- benzyle en petites portions<B>à</B> une solution de<B>3 g</B> d'hydroxyde de sodium dans<B>150</B> cc de méthanol.
<B>Il</B> se forme une solution rouge, et la température monte lentement<B>à</B> 450<B>C.</B> Quand la température du mélange tombe<B>à 350 C,</B> le mélange de réaction est versé dans de l'eau contenant un excès d'acide chlorhydrique. La p-nitroacétophénone solide, jaune, est recueillie, lavée avec de l'eau et séchée<B>;</B> rende ment<B>7,3 g,</B> soit<B>88</B> % de la théorie<B>;</B> P.F. 78-80o<B>C.</B> <B>c</B>