Verfahren zur Herstellung von substituierten 13-Methyl-l-keto-perhydrophenanthrenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substi- tuierten trans-anti-trans-13-Methyl-l-keto-per- hydrophenanthrenverbindungen, welches dadurch gekennzeiehnet ist, dass man substi- tuierte trans-13-Methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octa- llydllo-1-phenanthrole einer katalytischen Kernhydrierung unterwirft, die erhaltenen substituierten 13-Methyl-l-oxy-pe-rhydrophenanthrenverbindungen mit einem Oxydationsmittel behandelt und auf die gebildeten Keto xerbindungen Alkali einwirken lässt.
(Es wird hierin die in Elsevier's Encyclopaedia of Or ganie Chemistry [1946], Band 13, angegebene Numerierung der Phenanthrenverbindungen angewendet.)
Reine 13-Methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahy dro-1-phenanthrole mit trans-Verknüpfung der hydroaromatischen Ringe sind bisher noch nie einer katalytisehen Kernhydrierung unterworfen worden.
Die Kernhydrierung der entsprechenden eis-Verbindungen führt bekanntlich (J. Chem.
Soe. [1949], Seite 1855) zu uneinheitlichen Produkten, vorwiegend mit syn-Konfiguration (das heisst Methylgruppe am Kohlenstoff 13 in eis-Stellung zum Wasserstoff am Kohlenstoff 12).
¯berraschenderweise wurde nun gefunden, class die Hydrierung der trans-Verbindungen zu Produkten mit anti-Konfiguration (das heisst Methylgruppe am Kohlenstoff 13 in trans-Stellung zum Wasserstoff am Kohlenstoff 12) f hrt.
Damit wurde ein Verfahren gefunden, welches gestattet, die bisher schwer zugänglichen 3. 3-Methyl-l-keto-perhydrophenanthrenverbin- dungen mit trans-anti-trans-Konfiguration an den Ringverkniipfungsstellen 11, 12, 13 und 14 in einfacher Weise zu gewinnen.
Allenfalls vorhandene weitere freie Oxygruppen können vor der Behandlung mit dem Oxydationsmittel, wenn erwiinscht, interme diär geschiitzt, z. B. verestert, werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist von besonderem Interesse, wenn es auf 13-Methyl 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-oetahydro-l-phenanthrole- mit trans-Verknüpfung der hydroaromati schen Ringe-, die entweder in Stellung 7 oder in Stellung 8 eine freie oder veresterte Oxygruppe oder eine allenfalls ketalisierte Oxogruppe tragen, und in Stellung 2 durch eine Methyl-und/oder in Stellung 4 durch eine freie oder veresterte Oxygruppe substituiert sein können, angewendet wird.
Speziell bevorzugt sind als Ausgangsmaterial das 7-Keto-13 methyl-l-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren bzw. dessen Ketale, das 7-Keto-13-me- thyl-1, 4-dioxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophen- anthren bzw. dessen Ketale und das 8-Keto13-methyl-1, 4-dioxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren bzw. dessen Ketale, jeweils mit trans-Verknüpfung der hydroaromatisehen Ringe.
Die Hydrierung der substituierten 13 Methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, l 4-oetahydro-l-phenan- throle lässt sieh in Gegenwart von metallischen Katalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel durchführen. Man arbeitet dabei zweck- mässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie wasserfreien oder wasserhaltigen Losungsmitteln, z. B. niedermolekularen aliphatischen Säuren (wie Eisessig), Alkoholen (wie Methanol oder Äthanol), Glycolen (wie Äthy lenglycol) oder Dioxan. Die Hydrierung erfolgt besonders vorteilhaft mit Raney-Nickel in alkalischer Lösung bei erhöhter Temperatur und Druck.
Enthält das zur Hydrierung verwendete Ausgangsmaterial in 7-oder 8- Stellung eine ketalisierte Oxogruppe, so ist es zweekmässig, als Verdünnungsmittel die zur Ketalisierung der Oxogruppe verwendeten Alkohole oder Glycole anzuwenden.
Allenfalls vorhandene Substituenten mit Estereharakter (Acyloxygruppen) können bei der Hydrierung in alkalischem Milieu verseift werden. In solehen Fällen kann von neuem verestert werden. Gegebenenfalls vorhandene freie Ketogruppen in Stellung 7 oder 8 werden gleichzeitig mit der Kernhydrierung zu Carbinolgruppen reduziert. Diese Reaktion kann auch vorgängig der Kernhydrierung als gesonderte Verfahrensstufe vorgenommen werden.
Die Umwandlung der bei der Kernhydrie- rung erhaltenen substituierten 1 3-Methyl-l- oxy-perhydrophenanthrenverbindungen in die entsprechenden 1-Ketoverbindungen erfolgt durch Einwirkung eines Oxydationsmittels.
Es eignen sich hiezu beispielsweise Metallalkoholate bzw.-phenolate (wie Aluminiumisopropylat bzw.-phenolat) mit Carbonylverbindungen (wie z. B. Aceton, Cyclohexenon) oder Verbindungen des sechswertigen Chroms (wie Chromsäure oder tert. Butylchromat).
Man arbeitet dabei zweckmϯig in Gegenwart von wasserfreien oder wasserhaltigen Losungsmitteln, z. B. niedermolekularen aliphatischen Säuren wie Eisessig, Ketonen, Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen oder tertiären organischen Basen.
Eine zweckmässige Ausführungsform der Oxydation besteht darin, dass man das Hy drierungsprodukt in einem inerten Lösungs- mittel wie Benzol, Aletliylenchlorid usw. löst und mit verdünnter essigsaurer Chromsäurelosung 2-3 Tage bei Raumtemperatur schüt- telt. Bei Anwendung überschüssiger ChromsÏure werden alle vorhandenen, freien Carbinolgruppen zu Ketogruppen oxydiert. Man kann auch durch Verwendung der berechne- ten Menge Oxydationsmittel partiell oxydieren, wobei die Carbinolgruppen in der Reihenfolge 7, 8, 1, 4 oxydiert werden.
Carbinolgruppen in Stellung 4, 7 oder 8 können vor der Oxydation durch Veresterung gesehützt werden. Dies erfolgt im Falle einer Carbinolgruppe in Stellung 7 oder 8 durch partielle Veresterung und im Falle einer Car binolgruppe in Stellung 4 durch Veresterung und naehträgliehe partielle Verseifung.
Enthält das Hydrierungsprodukt in Stellung 7 oder 8 eine ketalisierte Oxogruppe, so ist es besonders vorteilhaft, in neutralem oder schwach alkalischem Milieu zu oxydieren. Im Falle von 1, 4-Dioxyverbindungen ist es besonders g nstig, durch Anwendung der für die Oxydation einer Oxygruppe notigen Menge Chromsäure in Pyridin partiell in Stellung I zu oxydieren Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man durch Veresterung und partielle Verseifung die Oxygruppe in Stellung 4 vor der Oxydation schützt.
Um einheitliehe Produkte mit trans-Stellung des Wasserstoffes am Kohlenstoff 11 zum Wasserstoff am Kohlenstoff 12 zu erhalten, werden die bei der Oxydation erhaltenen 1-Ketoverbindungen mit Alkali behandelt, wobei gleichzeitig Substituenten mit Estereharakter verseift werden können. Zu diesem Zweek eignet sieh beispielsweise kurzes Erwärmen mit verdünnter wässerig alkoholischer Lauge oder Chromatographieren an alkalischem Alu- miniumoxyd.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen substituierten 13-Methyl-l-keto-perhydrophen- anthrenverbindungen-mit trans-anti-trans- Konfiguration an den Ringverknüpfungsstel- len-11, 12, 13 und 14-stimmen im räumliehen Aufbau weitgehend mit Abbauprodukten von Steroiden überein.
Beispiele soleher Substanzen sind : I 1, 7-Diketo-13-methyl-perhydrophen- anthren,
II 7-Äthylendioxy-l-keto-13-methyl-per- hydrophenanthren,
III 1-Keto-13-methyl-7-oxy-perhydrophen anthren,
IV 1, 7-Diketo-2, 13-dimethyl-perhydro phenanthren,
V 7-Athylendioxv-1-keto-2, 13-dimethyl perhydrophenanthren,
VI 1-Keto-2, 13-dimethyl-7-oxy-perhydro phenanthren,
VII 13-Methyl-1, 4, 7-triketo-perhydrophen anthren,
VIII 7-.
ithylendioxy-l, 4-diketo-13-methyl- perhydrophenanthren,
IX 1, 4-Diketo-13-methyl-7-oxy-perhydro- phenanthren,
X 2, 13-Dimethyl-1, 4, 7-triketo-perhydro- phenanthren,
XI 7-Äthylendioxy-l, 4-diketo-2, 13- dimethyl-perhydrophenanthren,
XII 1, 4-Diketo-2, 13-dimethyl-7-oxy-per hydrophenanthren,
XIII 7-Äthylendioxy-2, 13-dimethyl-l-keto-4- oxy-perhydrophenanthren,
XIV 13-Methyl-1, 4, 8-triketo-perhydrophen anthren,
XV 8-Athylendioxy-1, 4-diketo-13-methyl- perhydrophenanthren,
XVI 1, 4-Diketo-13-methyl-8-oxy-perhydro phenanthren,
XVII 8-Äthylendioxy-l-keto-13-methyl-4-oxy- perhydrophenanthren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbin dungen sind als Zwischenprodukte für den Aufbau von Steroiden von Interesse. So k¯nnen beispielsweise aus den Verbindungen I bis VI in bekannter Weise (Chem. and Ind.
[1951], Seite 389) Androgenhormone und aus den Verbindungen VII-XIII (J. Am. Chem.
Soc., Band 74 [1952], Seite 4974) Corticoste- roide hergestellt werden,
Die als Ausgangsmaterialien für das er findungsgemässe Verfahren verwendbaren Verbindungen sind substituierte 13-Methyl-5, 6, 7,
8, 9, 10, 13, 14-octahydro-l-phenanthrole bzw. deren Ester mit trans-Verknüpfung der hydroaromatischen Ringe, welche zum Beispiel wie folgt hergestellt werden können :
Das 7-Keto-13-methyl-1-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren, das zur Herstellung der Verbindungen I und III dient, kann aus 7-Keto-l-methoxy-13-methyl-5, 6, 7, 9, 10, 13 hexahydrophenanthren (J.
Chem. Soc. [1949],
Seite 1855) durch Darstellung des ¯ligen Enoläthers, Hydrierung mit Palladium-Cal eiumearbonat-Katalysator und darauffolgende Verseifung zum trans-7-Keto-l-meth- oxy-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren (Smp. 155 ) und Spaltung des Methyläthers mit Aluminiumehlorid gewonnen werden ; Smp. 205-206 .
Das hieraus durch Kochen in Benzollösung mit Athylenglycol und p-Toluolsulfonsäure gebildete 7-Äthylendioxy-13-methyl-1-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren (Smp.
177 ) dient zur Herstellung der Verbindung II.
Das 2, 13-Dimethyl-l, 7-dioxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren, das zur Herstellung der Verbindungen IV und VI dient, kann aus 7-Keto-13-methyl-l-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octa- hydrophenanthren durch Reduktion mit Na triumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden 7-Oxy-Derivat (Smp. 86 ), Umsetzung des letzteren mit Formaldehyd und Diäthylamin zum 2-DiÏthylaminomethyl-1, 7dioxy-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren (Chlorhydrat Smp. 205-207 ) und katalytische Hydrierung gewonnen werden ; Smp. 177-179 . Das hieraus durch Oxydation nach Oppenauer erhältliche 7-Keto Derivat (Smp. 163-165 ) bildet mit.
Athylenglycol das 7-Äthylendioxy-2, 13-dimethyl-1-oxy- 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-oetahydrophenanthren (Smp.
158-160 ), das zur Herstellung der Verbindung V dient.
Das 1, 4-Dioxy-7-keto-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren, das zur Herstellung der Verbindungen VII und IX dient, wird zweckmϯig aus 1, 4-Dimethoxy-7-keto13-methyl-5, 6, 7, 9, 10, 13-hexahydrophenanthren (Helv. Chim. Acta, Band 31 [1948], Seite 1691) über das trans-1, 4-Dimethoxy-7-keto-
13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenan- thren (Smp. 103 ), gleich wie das oben angeführte 7-Keto-13-methyl-1-oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren aus 7-Keto-l-meth- oxy-13-methyl-5, 6, 7, 9, 10, 13-hexahydrophenanthren dargestellt.
Das daraus mit Äthylenglycol gewonnene 7-Äthylendioxy-1, 4-dioxy-13- methvl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14 - octahydrophenantren dient zur Darstellung der Verbindung VIII.
Das zur Herstellung der Verbindung X und XII dienende 2, 13-Dimethyl-1, 4, 7-trioxy5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren kann beispielsweise aus 1, 4-Dioxy-7-keto-13-methyl5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren durch Reduktion mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zum 7-Oxy-Derivat, Umsetzung mit Formaldehyd und Dimetlyl- amin und reduktive Spaltung des gebildeten tertiären Amins zum 2-Methyl-Derivat erhalten werden.
Das hieraus durch Oxydation nach Oppenauer erhältliche 7-Keto-Derivat bildet mit Äthylenglycol das 7-Äthylen-dioxy- 2, 13-dimethyl-1, 4-dioxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren, das zur Herstellung der Verbindungen XI und XIII dient.
Das 1, 4-Dioxy-8-keto-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren, das zur Herstellung der Verbindungen XIV und XVI dient, kann beispielsweise durch Kondensation von - (2, 5-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid mit 3 Methyl-4-carbäthoxy-cyclohexen- (2)-on- (1), Verseifung und Decarboxylierung zum kri stallinen jss- (d 1-2-Methyl-6-keto-cyclohexenyl)- äthylhydroehinondimethyläther (Kp 0, 03 145 bis 150 ), Cyclisierung zum 8-Keto-1, 4-dimethoxy-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-oetÅahydro- phenanthren undÄtherspaltungmitAlumi- niumehlorid dargestellt werden.
Das hieraus mit Äthylenglykol gebildete 8-Äthylendioxy- 1, 4-dioxy-13-methyl-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren dient zur Herstellung der Verbindungen XV und XVII.
In den naehfolgenden Beispielen verhalten sich die Gewichtsteile zu den Raumteilen wie
Gramm zu Kubikzentimeter, und die Tempera tur wird in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3 Gewichtsteile trans-7-Keto-13-methyl-1 oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14- octahydrophenanthren (Smp. 2060) werden mit 40 Raumteilen Alko hol, 3 Raumteilen 10 /oiger Natronlauge und etwa], 5 Gewiehtsteile Raney-Niekel während 20 Stunden bei 150 und 150 Atm Anfangs druek hydriert. Man filtriert vom Katalysa- tor ab, verdünnt mit Wasser,säuert mit ver dünnter Salzsäure an n und extrahiert mit
Ather. Die Ätherlösung wird durch Waschen mit verdünnter Natronlauge von phenolisehen
Anteilen befreit.
Aus der litherlösung erhÏlt man nach dem Eindampfen 2, 8 Gewichtsteile
Rückstand. Dieser wird in 50 Raumteilen Ben zol gelöst, mit einer Lösung von 1, 57 Gewichts- teilen Chromsäureanhydrid in 100 Raumteilen 70. /oiger Essigsäure versetzt und 2 Tage bei
25 geschüttelt. Die Benzollösung wird abge trennt, mit Wasser und verdünnter Lauge ge wasehen und abgedampft. Das Rohprodukt wird mit 100 Raumteilen 50/figer methanoli scher Kalilauge 2 Stunden am Rüekfluss ge kocht. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther und dampft die Ätherlösung ab.
Das 1, 7-Diketo-13-methyl-perhydrophenan- thren kristallisiert aus Äther-Petroläther in farblosen Nadeln vom Smp. 76 . Das daraus erhältliehe Bis-äthylenketal bildet Nadeln vom
Smp. 147 .
Beispiel 2
5 Gewiehtsteile trans-7-Keto-13-methyl-l oxy- 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14 - octahydrophenanthren werden mit 5 Gewiehtsteilen Äthylenglyeol,
100 Raumteilen Benzol und 0, 5 Gewichtsteilen p-Toluolsultonsäure während 20 Stunden un ter Abscheidung des gebildeten Wassers unter
R ckflu¯ gekocht. Nach iiblicher Aufarbei- tung werden 5, 9 Gewichtsteile Rohprodukt erhalten, das aus Alkohol-Wasser umkristalli siert trans- 7 - ¯thylendioxy - 13 - methyl-1-oxy
5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14 - octahydrophenanthren vom
Smp. 177 liefert.
Das Produkt wird wie in Beispiel 1 hydriert. Das erhaltene Rohprodukt, welches, wie die Zerewitinoffbestimmung ergibt, ein aktives Wasserstoffatom pro Molekül aufweist, wird mit 100 Raumteilen Alkohol und 50 Raumtei- len 10 /oiger Salzsäure 1 Stunde unter Rüek- fluss gekocht. Man verdünnt mit Wasser, nimmt mit Äther auf, entfernt den Äther im Vakuum, löst den Rüekstand in 100 Raumtei Sen Benzol und schüttelt 2 Tage mit einer Lösung von 1, 5 Gewichtsteilen Chromsäureanhydrid in 60 /oiger Essigsäure Man arbeitet sodann wie in Beispiel 1 auf.
Man erhält nach der Behandlung mit 5 /oiger methanoli- seher Kalilauge 1, 7-Diketo-13-methylperhydro- phenanthren, Smp. 76 .
Beispiel 3
2 Gewichtsteile trans-2, 13-Dimethyl-1, 7-di- oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren werden in 60 Raumteilen Eisessig gelöst und mit 1 Gewichtsteil vorhydriertem Platinoxyd hei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 12 Stunden sind 3 Mol Wasserstoff pro Mol Substanz aufgenommen, und die Hydrierung wird unterbro chen. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt den Eisessig durch Destillation im Vakuum und koeht den Rückstand 1 Stunde mit 50 Raumteilen 5 /oiger methanoliseher Kalilauge, um etwa vorhandene Acetylierungsprodukte zu verseifen.
Man verdünnt mit Wasser, nimmt in Äther auf, entfernt den Äther, löst den Rüekstand in 30 Raumteilen Benzol und schüttelt mit einer Lösung von 1 Gewiehtsteil Chromsäureanhydrid in 30 Raumteilen 70 /oiger Essigsäure 48 Stunden bei Zimmertemperatur. Man wäscht die Benzollösung mit Tasser, dampft das Lösungsmittel ab und koeht das Rohprodukt 1 Stunde mit 50 Raumteilen 5'Voiger methanolischer Kalilauge. Die nach der im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhaltene Substanz wird an 80 Geiwchtsteilen Aluminiumoxyd chro- matographisch gereinigt.
Die Petroläther- eluate werden aus Äther-Petroläther umkristallisiert und liefern 1, 7-Diketo-2, 13-dimethylperhydrophenanthren vom Smp. 85 .
Beispiet 4
3 Gewichtsteile trans-2, 13-Dimethyl-1, 7-di oxy-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14-octahydrophenanthren werden wie in Beispiel 1 mit Raney-Niekel hydriert, anschliessend mit Chromsäure oxydiert und mit Alkali erwärmt. Das gebildete 1, 7-Diketo-2, 13-dimethylperhydrophenanthren kristallisiert aus Äther-Petroläther ; Smp. 85 .