Verfahren zur Herstellung von Reserpin Es ist bereits bekannt, dass man aus seda tiv wirksamen, unter Benutzung von Schwach- oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise mischbaren Lösungsmitteln erhältlichen Ex trakten aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten das Alkaloid Reserpin isolieren kann. Zur Herstellung solcher Extrakte kann man zum Beispiel so verfahren, dass man aus einem sauren, z.
B. essigsauren, sedativ-wirksamen Extrakt aus Rauwolfia-Pflanzen das Reserpin an eine Trägersubstanz, vorzugsweise nach Bildung seiner schwerlöslichen Salze, adsor- biert und hierauf das Reserpin unter Ver wendung der oben genannten Lösungsmittel isoliert.
Hierbei wurde zum Beispiel ein essig saurer Extrakt von Wurzelmaterial von Rau- wolfia serpentina Benth. mit Hyflo Super Cel (Markenprodukt) und anschliessend mit l,Tatriumnitrat, Kochsalz und Caleiumhydroxyd versetzt, der Niederschlag abgenutscht und mit einem Gemisch von Methanol und Chloro form extrahiert. Dieser Extrakt wurde hier auf mit Wasser und gesättigter Natriumbi- carbonatlösung (px 8,5-9)
geschüttelt und die Chloroformlösung nach Waschen mit IS ochsalzlösung auf Reserpin verarbeitet.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Gewinnung von Reserpin oder von Salzen desselben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Reserpin aus Rauwolfia-Pflanzen unter Benutzung von mit Wasser vollständig mischbaren Lösungsmitteln, ohne Verwendung von schwach- oder unpolaren, mit Wasser nur teilweise mischbaren Lösungsmitteln unter Bildung von Reserpinsalzen isoliert.
Dabei kann das Reserpin allenfalls vor seiner vollständigen Isolierung oder nach der Isolierung aus den Salzen wieder freigesetzt werden. So kann man von einem sedativ wirk samen, unter Benutzung von mit Wasser voll ständig mischbaren Lösungsmitteln erhält liehen Extrakt aus einer Pflanze der Rau- wolfia-Arten das Reserpin unter Bildung eines seiner Salze in fester Form abtrennen, den Rückstand unter Benutzung von mit Was ser vollständig mischbaren Lösungsmitteln rei nigen und gleichzeitig ,oder nachträglich das Reserpin, gegebenenfalls in Form seiner Salze, in reiner Form gewinne.
Zur Abtrennung des Reserpins unter Bil dung eines seiner Salze behandelt man den genannten Extrakt vorzugsweise mit für die Bildung in Wasser sehwerlöslicher Salze des Reserpins geeigneten Salzen oder Säuren, ins besondere mit zur Bildung schwerlöslicher Alkaloidsalze geeigneten Schwermetallkom- plexsalzen, wie z.
B. Phosphorwolframaten, Phosphormolybdaten, Queclcsilberjodaten, in erster Linie aber Reineekaten -oder auch Xii- traten, ferner Chloriden, Sulfaten, Pikrat.en, Pikrolonaten, Perehloraten- oder Sulfonaten, ;*#ie Helianthaten oder ihren Säuren.
Diese Umsetzung wird vorteilhaft in alkoholischer, methanoliscber oder äthanolischer oder zum Beispiel acetoniseher Lösung, bei Verwendung von Salzen, wie z.
B. Ammonium-Reineckat, zweckmässig in Gegenwart von Säuren, wie Salzsäure, vorgenommen; - das entstandene Al kaloidsalz fälltman, wenn erwünscht, durch Zusatz von Wasser, gegebenenfalls unter Ent fernung des organischen Lösungsmittels, aus. Man kann aber auch den Extrakt in wässrig saurer, z. B. essigsaurer Lösung, mit den Sau ren oder Salzen behandeln, bei Verwendung von Salzen, wie z.
B. dem A.mmonium- Reineckat, zweckmässig bei einem p$ von etwa 2, wobei sich. das Reserpin-Salz ab scheidet. Die Abtrennung des Reserpinsalzes aus dem Gemisch kann. nach üblichen Methoden geschehen, z. B. durch Behandlung mit Ad sorptionsmitteln, vorzugsweise solchen mässi ger Aktivität und neutraler Reaktion, wie Aluminiumoxyd Aktivität III, Hyflo oder. Florex (Markenprodukte).
Die Adsorption kann als Chromatographie, einfache Ausrüh- rung, oder auch als Verteilungschromatogra- phie, z. B. an Cellulosesäulen, durchgeführt werden. Die genannte Adsorption kann auch so vorgenommen werden, dass die Bildung der Salze in Gegenwart von Adsorptionsmitteln erfolgt.
Das Reineckat des Reserpins zum Bei spiel wird an Aluminiumoxyd sehr stark ad sorbiert und lässt sich dadurch von Begleit- stoffen trennen. So kann man eine Lösung des Reineckates nun Gemisch mit Begleitstoffen, z.
B. in Methanol, gegebenenfalls in Gegen wart von Essigsäure an Aluminiumoxyd ad sorbieren, mit einem Lösungsmittel, wie Me thanol, waschen und schliesslich mit alka lischen Mitteln, wie ammoniakalisehem Me thanol, behandeln und aus dieser Lösung das Reserpin isolieren.
Zur Abtrennung des Reserpin-Salzes kann man das Gemisch auch einer fraktionierten Kristallisation unterwerfen.
Die allfällige Freisetzung der Reserpin- base aus dem Reserpin-Salz im Gemisch mit Begleitstoffen kann in üblicher Weise gesche hen. So kann man ziun Beispiel das Reineckat durch Behandlung mit methanolischem Ammo niak oder durch Umsetzung mit geeigneten Schwermetallverbindungen, wie Silber- oder Quecksilbersalzen, und Abtrennen des gebilde ten Metall-Reineckates in die Base überführen. Die Reinigung der Base kann ebenfalls nach übliehen Methoden vorgenommen werden, z.
B. durch fraktionierte Kristallisation, vor zugsweise in Aceton oder Alkoholen, wie Me thanol oder Äthanol, oder Adsorption, z. B. an Aluminiumoxyd.
Das isolierte, aber noch verunreinigte Reserpin bzw. seine Salze werden vorzugs weise durch Kristallisation gereinigt. Es ist aber auch möglich, aus bei den oben genann ten Operationen erhaltenem.Rohreserpin bzw. seinen Salzen zum Beispiel durch Adsorption, wie Chromatographie, und nachfolgende Kri stallisation das reine Produkt zu gewinnen. Reserpin wird vorzugsweise aus Methanol oder auch aus Aceton oder einer Mischung von Chloroform und Äther kristallisiert.
Die Isolierung kann aber auch so durch geführt werden, dass direkt das reine Produkt anfällt.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und= Volumteil die glei- ehe Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel <I>1</I> 2000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia serpentina Benth. werden durch Äusrühren mit total 20 000 Volumteilen 7.5 o/oiger Essigsäure extrahiert und man er hält 13 300 Volumteile Extxaktlösung.
5000 Volumteile dieser Lösung werden mit 40 Gewichtsteilen Hyflo Super Cel versetzt, worauf man unter gutem Rühren nachein ander 42 Gewichtsteile fein pulverisiertes Na triumnitrat und 410 Gewichtsteile Kochsalz zugibt. Dann werden 100 Gewichtsteile ge brannter Kalk mit 100 Volumteilen Wasser gelöscht und unter Rühren und Kühlen mit Eis in kleinen Portionen eingetragen. Darauf. wird noch eine Stunde gerührt, durch ein Filtertuch abgenutscht und der Rückstand im Vakuum bei 30 getrocknet. Man erhält 60,3 Gewichtsteile Trockenrückstand.
20 Gewichtsteile des obigen Rückstandes extrahiert man durch Zerreiben in der Reib schale zuerst mit 100 Volumteilen, dann zwei mal mit je 50 Volumteilen eines Gemisches aus 90 Volumteilen Methanol und 10 Volum- teilen konz. wässriger Ammoniaklösung. Die durch jeweilige Filtration erhaltenen und ver einigten Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelb braunen Rückstand von 5,2 Gewichtsteilen erhält.
3,75 Gewichtsteile dieses Püekstandes wer den . in einem Gemisch von 5 Volumteilen Methanol und 95 Volumteilen Aceton aufge nommen und an eine Säule von 100 Gewichts teilen neutralem Aluminiumoxyd von der .Aktivität III nach Brockmann adsorbiert. Es wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert und man erhält aus der ersten Frak tion von 180 Volumteilen Eluat das Reserpin durch Kristallisation in reiner Form;
F. 262 bis 263 (unter Zersetzung).
<I>Beispiel 2</I> 3000 Gewichtsteile gemahlene Wurzeln von Rauwolfia vomitoria Afz. werden mit 14 000 Volumteilen Methanol am Rückfluss extrahiert und man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 284 Gewichts- teile Trockenrückstand.
98 Gewichtsteile dieses Rückstandes löst man in 500 Volumteilen 15 /oiger Essigsäure, vorteilhafterweise unter Zugabe von Metha nol. Dann wird vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Die Hälfte dieser Lösung wird durch Zugabe von Salzsäure auf p$ 2 gebracht und dann mittels Eintropfen einer Lösung von 50 Gewichtsteilen Ammoniumi'eineckat in 1000 Volumteilen Eisessig-Wasser-Gemisch unter Rühren und Eiskühlung das Reserpin- reineckat im Gemisch mit
Begleitstoffen ge- fällt. Man nutscht ab, wäscht den Rückstand mit 100 Volumteilen 0,1 o/oiger Salzsäure und trocknet ihn bei 40 im Vakuum. Es, resul tieren 16,7 Gewichtsteile Reserpin-reineckat im Gemisch mit Begleitstoffen. 0,5 Gewichts teile desselben werden in wenig Aceton gelöst und auf eine lange Säule von 40 Gewichts teilen neutralem Aluminiumoxyd der Akti vität II (nach Brockmann) gegeben. Eluiert man nun mit Aceton, so erscheint zuerst die aus dem.
Reineckat durch das Adsorptions- mittel freigesetzte Reserpinbase, welche nach dem Umkristallisieren aus Methanol den F. 262 bis 263 besitzt.