CH299249A

CH299249A - Verfahren zur Herstellung von Arterenol.

Info

Publication number: CH299249A
Authority: CH
Inventors: Gloeilampenfabrieken N Philips
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1949-04-13
Filing date: 1950-04-11
Publication date: 1954-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Arterenol. Das Arterenol oder Nor-adrenalin
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und zwar vorzugsweise das 1-Nor-adrenalin-b- bitartrat, wird in steigendem Masse in der Therapie verwendet zur Vorbeugung und Be- seitigung plötzlich eintretender Hypotensie, z.

B. bei dürftiger Nebennierenwirkung, weiter während thoracolumbaler Sympathioectomie und bei der Beseitigung von Phaechromocyto- men, bei Patienten mit Hypertensie und ver schiedenartigen Formen von Anaesthesie.

Weiter ist das 1-Nor-adrenalin-d-bitartrat günstig in Fällen von akuter Hypotensie, während gute Erfahrungen veröffentlicht sind hinsichtlich Arterenol, kombiniert mit Prokaine bei Herzoperationen und zur Be seitigung von beunruhigender Hypotensie nach Anwendung von Ganglion sperrenden Mitteln. Die Verbindung kann allein oder in Kombination mit andern Mitteln für lokale Verwendung zur Herabsetzung der Schleim hautquellung und zur Verzögerung der Re sorption benützt werden.

Wie bekannt, lässt sich dass Arterenol in einfacher Weise durch Reduktion des entspre chenden Betons, des Arterenons
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herstellen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrogenierung, zumeist mit Nickel, Palladium oder Platin als Kata lysator. Für die Herstellung des Arterenons werden in der Fachliteratur eine Anzahl weit läufiger Verfahren beschrieben, welche aus nahmslos eine schlechte Ausbeute erzielen (vergleiche z. B. Beilstein, 14, 255 und 253 sowie 13, 830).

Versuche haben ergeben, dass nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bessere Ausbeuten erzielt werden können.

Das Verfahren der vorliegenden Erfin dung zur Herstellung von Arterenol ist da durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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worin R1 und R2 Alkylgruppen bedeuten, mit der Verbindung der Formel N=C - CH2 - NH2 in wasserfreier Lösung in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt wird, in der so erhaltenen Verbindung der Formel
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durch Hydrolyse die Iminogruppe in die getogruppe und letztere durch Reduktion in die sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt wird,

wobei vor der Umwandlung der Keto- gruppe in die sekundäre Alkoholgruppe die Truppen 1110- und R20- durch Hydrolyse in OH-Gruppen umgewandelt werden.

Man kann bei der Ausführung des Ver fahrens auch ein Salz des Aminonitrils mit einer starken anorganischen Säure, vQrztigs- weise Salzsäure, verwenden.

Die erfindungsgemässe Kondensation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit aus gesprochener Polarität ausgeführt, das sieh selbst nicht an der Reaktion beteiligt, wie z. B. Nitrobenzol, Ortho-Nitrotoluen und Ortho- Nitroanisol. Vorzugsweise wird Nitrobenzol als Lösungsmittel verwendet.

Die Reaktionsdauer bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens liegt zwi schen einigen Stunden und einigen Tagen; die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise zwi schen Ö und 70 C gehalten. Bei Verwendung leicht spaltbarer Äther kann es vorkommen, dass während der Kondensation eine oder beide Äthergruppen verseift werden. <I>Ausführungsbeispiel:</I> Einer Lösung von 60 g Aluminiumchlorid in 120 g Nitrobenzol wurde 19 g Aminoaceto- nitril-hydrochlorid und 27,6 g (0,2 Mol) Vera- trol zugesetzt. Die Temperatur blieb hierbei unterhalb 30 C.

Darauf wurde während 6 Stunden trockenes Salzsäuregas unter tüchti gem Umrühren und Kühlung mit Eiswasser eingeführt. Die Reaktionstemperatur wurde zwischen 20 und 30 C gehalten. Am nächsten Tage-vv-urde das Reaktionsgemisch in 500 eins Wasser ausgegossen, die Wasserschicht abge trennt und mit Kohle entfärbt. Die Lösung wurde im Vakuum durch Eindampfen ge- trocknet und der Rückstand durch Destilla tion mit einem Gemisch von Alkohol und Ben zol vom Wasser befreit. Der feste Stoff wurde in 2 Litersiedendem absolutem Alkohol zur Lösung gebracht.

Beim Abkühlen kristal lisierte das Hydrochlorid von 3,4-Dimethoxy- a)-amino-acetophenon aus. Ausbeute 30 g oder 65%, Schmelzpunkt 219 (unter Zersetzung). Das Hydrochlorid wird durch Kristallisation aus Alkohol gereinigt; Schmelzpunkt. der rei nen Verbindung 220 C (unter Zersetzung). Mannich und Hahn (Ber. 44, 1549) erwähnen einen Schmelzpunkt von 22l_ C.

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<I>Analyse:</I>
<tb> C1cH14N03C1 <SEP> (231,483) <SEP> : <SEP> gefunden <SEP> C <SEP> 51,00; <SEP> gefunden <SEP> H <SEP> 6,15;
<tb> berechnet <SEP> C <SEP> 51,86; <SEP> berechnet <SEP> H <SEP> 6,06;
<tb> gefunden <SEP> Cl <SEP> 15,30;
<tb> berechnet <SEP> Cl <SEP> 1.5,33.

Eine Lösung von 195 g 1-(3'4'-Dimethoxy- phenyl) - 2 - amino - äthanon - hydrochlorid in 600 em3 48 % iger Bromwasserstofflösung wird während 8 Stunden gekocht. Die gebildete feste Substanz wird sodann abgesaugt und mit Aceton gewaschen.

Das Broinwasserstoffsalz wir in Wasser gelöst, die Lösung mittels Koh len entfärbt und ein gleich grosses Volumen konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Hy- drochlorid des 1-(3'4'-Dioxy-phenyl)-2-amino- äthanons kristallisiert demzufolge aus.

DieAus- beüte ist 134 g, d. h. 93 % der theoretischen Ausbeute. Eine Lösung von 250 g des Hydrochlorids des 1-(3'4'-Dioxy-phenyl)-2-amino-äthanons in 1500 cm3 Wasser wird ammoniakalisch ge macht und das dadurch gefällte Aminoketon abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen.

Man löst es sodann in einer äquivalenten Menge Salzsäure bis pH = 5 und verdünnt die Lösung auf ein Volumen von 1500 cm3. Danach gibt man den Katalysator zu, der aus 3,7 g Palladiumchlorid und 22,5 g Ent- färbungskohle hergestellt worden ist. Nachfol gend wird unter normalem Druck mit Was serstoff geschüttelt bis zur Aufnahme der be- rechneten Menge Wasserstoff. Danach wird abgesaugt und das Filtrat ammoniakalisch gemacht. Dadurch wird das Arterenol gefällt; es wird mit Alkohol gewaschen. Ausbeute 167 g, d. h. 83 /o der theoretischen Ausbeute.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-(3'4'- Dioxy-phenyl)-2-amino-äthanol, dadurch ge kennzeichnet, dass eine Verbindung der For mel EMI0003.0007 worin R1 und R2 Alliylgruppen bedeuten, mit der Verbindung der Formel N=C. CH2 - NH2 in wasserfreier Lösung in Gegenwart von Alu miniumchlorid umgesetzt wird,

in der so er haltenen Verbindung der Formel EMI0003.0013 durch Hydrolyse die Iminogruppe in die Keto- gruppe und letztere durch Reduktion in die sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt wird, wobei vor der Umwandlung der Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe die Gruppen R10- und R2Ö- durch Hydrolyse in OH- Gruppen inngewandelt werden.

UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Nitrobenzol als Lösungs mittel verwendet wird.