CH278934A

CH278934A - Verfahren zur Herstellung eines 17-Keto-steroids.

Info

Publication number: CH278934A
Authority: CH
Inventors: Inc Merck Co
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1948-03-17
Filing date: 1949-03-09
Publication date: 1951-11-15
Also published as: GB682950A; NL70772C; US2515482A; NL145437B; FR983257A

Description


  Verfahren zur Herstellung eines     17#Keto#steroids.            Gegenstand    der     Erfindun    g ist ein Verfah  ren zur     Herstellung    von     3-IIpdroxv-11,1.7-ätio-          eholan-dion,    einer bereits bekannten und in       der        Literatur    beschriebenen Verbindung,       welefie    als     Zwiselienprodukt    in der     Synthese     von     Hormonen    der     Nehennierenrinde    verwen  det     werden    soll.

    
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    Es <SEP> wurde <SEP> bereits <SEP> vorgeschlagen, <SEP> 17-Keto  steroide <SEP> aus <SEP> ("velopent.anopolvhydrophenan  threnen <SEP> s#-rit.hetiseh <SEP> herzustellen, <SEP> welche <SEP> ini
<tb>  Fünfring <SEP> eine <SEP> Aeety <SEP> lgruppe <SEP> aufweisen. <SEP> Bei
<tb>  dem <SEP> im <SEP> amerikanischen <SEP> Patent. <SEP> -Ni-.'-)21236')
<tb>  beschriebenen <SEP> Verfabren <SEP> wird <SEP> zuerst <SEP> ein
<tb>  Oxiin <SEP> gebildet <SEP> und <SEP> dieses <SEP> in <SEP> eine <SEP> 17-Aniino  verbindung <SEP> übergeführt.. <SEP> Die <SEP> erhaltene <SEP> 1.7  Aminoverbindung <SEP> wird <SEP> sodann <SEP> in <SEP> (legenwart
<tb>  von <SEP> Essigsäure <SEP> mit. <SEP> Natriumnitrit <SEP> in <SEP> Reaktion
<tb>  gebracht.

   <SEP> -Die <SEP> Extraktion <SEP> des <SEP> Reaktions  gemLsehes <SEP> finit <SEP> Ather <SEP> und <SEP> die <SEP> Destillation <SEP> des
<tb>  Rückstandes <SEP> bei <SEP> stark <SEP> vermindertem <SEP> Druck
<tb>  liefert <SEP> eine <SEP> lIvdr#oxvverbindunn@, <SEP> welelie <SEP> zum
<tb>  17-Ketosteroid <SEP> oxv(liert <SEP> wird. <SEP> -Dieses <SEP> tui-d <SEP> ähn  liche <SEP> bereits <SEP> bekannte <SEP> Verfahren. <SEP> sind <SEP> aber
<tb>  für <SEP> industrielle <SEP> Zwecke <SEP> unbefriedigend, <SEP> da. <SEP> sie
<tb>  langwierig <SEP> sind <SEP> und <SEP> die <SEP> 1)rirellführun(" <SEP> der
<tb>  verschiedenen <SEP> Arbeitsstufen <SEP> arosse <SEP> Sorgfalt
<tb>  verlangt.

       
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    Iirzwisellerr <SEP> wurde <SEP> gefunden, <SEP> dal3 <SEP> 17-Keto  steroide <SEP> direkt <SEP> aus <SEP> -0-Ketoverbindungen <SEP> her  restellt <SEP> werden <SEP> können, <SEP> indem <SEP> ?0-Ketopreg  nane, <SEP> welche <SEP> in <SEP> der <SEP> 3- <SEP> oder <SEP> 11-Stellung <SEP> durch
<tb>  Halogen-, <SEP> Keto-, <SEP> Oxy- <SEP> oder <SEP> Acvlos)--(xruppeii
<tb>  substituiert <SEP> sein <SEP> können, <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Alkvl-            nitrit    in Reaktion     gebracht    und das gebildete       Oxim    der     Hydrolyse        unterworfen.     



       Gegenstand    des Patentes ist. ein     Verfali-          ren    zur     1lerstellung    eines     17-Ketosteroids,          ausgehend    von einer     ?0-Ketoverbindung,        wel-          ches        dadurch     ist, dass     3-          I-Ij-droxv-11,

  '?0-pre-nan-dion    mit einem     Alkyl-          nitrit    in Reaktion gebracht     und    das gebildete       Oxim    durch     1lvdrolyse    in das     3-1Ivdroxc-          11,17-ätioeliola.n-dion        vom        '>#;ehinelzpunkt   <B>185,5</B>  bis<B>1870</B> C übergeführt.     wird.     



       Vorzugsweise    wird das Ausgangsmaterial  mit dem     Alkclniti-it    in     alkoholiseller    Lösung       und    in     Gegenwart    eines     Katalysators    behan  delt.

   Es können Basisehe Katalysatoren, zum  Beispiel     :llkalimetall-alkoxyde,        Alkalimetall-          amide    oder -h     vdride,    oder saure Katalysa  toren, wie     Bortrifluorid,    und wasserfreie     3Ii-          rreralsäureir,    zum Beispiel Schwefelsäure oder       Chlorwasserstoff,    verwendet werden.  



       1)ie        Reaktion    verläuft, wie sieb zeigte, glatt.       hei        beliebigen        Temperaturen        zwischen    0 und  1000 C, wobei das     Fortschreiten    der Reaktion       durch    die allmähliche     Änderung    der Farbe  des     Reaktionsgeinisehes    von gelb bis     orange-          braun    beobachtet werden kann. Sobald die  Farbe sieh nicht. mehr ändert, ist. in der Regel   < die Reaktion beendet.  



  Die     H@-drolse    des     ()xinis    wird vorzugs  weise in alkoholischer     Lösung    in     Ge-enwart     einer     Mineralsäure,        zum    Beispiel Chlorwasser  stoff oder     Schwefelsäure,        durchgeführt..    Das  erhaltene rohe     17-Ketosteroid    wird     zweek-          mä.ssig    durch     Umkristallisieren    gereinigt.

        <I>Beispiel:</I>  Einer eiskalten Lösung von 0,30 g     3-          Hvdroxy-11,20-pregnan-dion    in 30     cm3    was  serfreiem     Äthanol        wurde    eine eiskalte Lösung  von 0,70 g reinem metallischem Natrium in  30     em3    wasserfreiem     Äthanol        zugefügt.    Das  Gemisch wurde mit 1,0     cm3    reinem, trockenem       :@thylnitrit    versetzt und die     sehwaehgelbe    Lö  sung im Kühlraum     -18    Stunden aufbewahrt..

    Die gelb gewordene     Lösung    wurde dann bei       Ziminertempera.tur    5 Tage     stehen-gelassen.    Die  nunmehr     orangebraune    Lösung wurde mit 5     g          Troekeneis    (CO.) und darauf mit 100     ern3     Wasser versetzt.  



  Der Alkohol wurde im Vakuum abgetrie  ben und der wässerige Rückstand in einem       Seheidetrichter    mit 10     em3    konzentrierter       Salzsäure    vermischt. Die orange gefärbte Lö  sung wurde dann viermal     finit    je 100 ein     r,          _Xther    ausgezogen, wobei der letzte Ätheraus-         zug    farblos blieb.

   Zu den vereinigten Extrak  ten wurde 60     cm3        Äthanol    gegeben und der       3ther    auf dem     Wasserbad        abdestilliert.    Dem  alkoholischen     Rückstand    wurde     -1        ein3    kon  zentrierte Salzsäure     zugesetzt.    und die     lli-          schung    vier     Stunden    am     Rückflusskühler    er  hitzt und     dann    im Vakuum     zii    einem braunen  Öl     eingeengt..    Dieses Öl  <RTI  

   ID="0002.0043">   wurde    in Äther auf  genommen     und    im     Seheidetricliter    mit einer  5prozentigen     Kaliunmarbonatlösung        ausge-          waschen.,    getrocknet und durch eine Schicht  von     Adsorptionsmaterial        (Supereel    und     Nu-          char)    filtriert. Das klare, farblose Filtrat  wurde auf 10     em3    eingeengt.

   Durch Zusatz  von 10     ein-        Petroläther        wurden    kleine farb  lose Nadeln von     3-Hv        droxy-11,17-ät.ioeliolan-          dion    ausgefällt. Das     Rohprodukt    hatte den       Sehmp.    180 bis<B>1830</B> C. Durch     L"nikrislalli-          sieren    wurde ein reines Produkt vom     Sehmp.          1±15,5    bis<B>187,00</B> C erhalten.     Ausbeute    192 mg,  entsprechend 59     %    d.     Th.     
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Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 17-Keto- steroids, ausgehend von einer 20-Ketov er v erbindung, dadurch gekennzeichnet., dass 3- IIydrox@r-1.1, 20-pregnan-dion mit einem Alky l- nitrit in Reaktion gebracht und das gebildete Oxim durch Hydrolyse in das 3-I-Iydroxy- 11,17-ätioeholan=dion vom qehmp. <B>185,

5</B> bis <B>1870</B> C übergeführt wird. UNTERAN SPR("CHE 1.. Verfahren nach Patentanspruch, da ciurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmate rial mit dem Alkylnitrit in alkoholischer Lö sung behandelt wird. ?. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass das Ausgangs- material mit denn Alkylnitrit in Gegenwart eines Katalysators behandelt wird. 3.

Verfahren nach Unteranspruch ?, da durch gekennzeichnet, dass ein basiseher Ka talysator verwendet wird. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass ein saurer Kataly sator verwendet wird. 5. Verfahren nach L nter ansprueh 3, da durch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetall- alkoxyd als Katalysator dient. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, da durch gekennzeichnet, dass Natriumäthylat als Katalysator verwendet wird. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des UYims in Gegenwart einer Mineralsäure er folgt. B. Verfahren nach Unteranspruch 7, da durch gekennzeichnet, dass zur Hydrolyse des OYims Salzsäure verwendet. wird. 9. Verfahren nach Unteranspruch 7, da durch gekennzeichnet, dass zur Hydrolyse des nxims Schwefelsäure verwendet wird. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des ()Yims durch Kochen mit einer Mineralsäure in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt wird. 11. Verfahren nach Unteranspruch 10, da durch gekennzeichnet, dass ein niedriger ali- phatischer Alkohol verwendet wird. 1?. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Äthylnitrit als Alkvlnitrit verwendet wird.